Diagnostics and treatment challenges of Ph-like acute lymphoblastic leukemia: a description of 3 clinical cases
- 作者: ZARUBINA KI1, PAROVICHNIKOVA EN1, BASKHAEVA GA1, KRASILNIKOVA AE1, GAVRILINA OA1, BIDERMAN BV1, SUDARIKOV AB1, BONDARENKO SN2, DAVYDOVA YO1, GALTSEVA IV1, SOKOLOV AN1, TROITSKAYA VV1, SAVCHENKO VG1
-
隶属关系:
- National Research Center for Hematology
- Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
- 期: 卷 90, 编号 7 (2018)
- 页面: 110-117
- 栏目: Editorial
- ##submission.dateSubmitted##: 11.04.2020
- ##submission.datePublished##: 15.07.2018
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32813
- DOI: https://doi.org/10.26442/terarkh2018907110-117
- ID: 32813
如何引用文章
全文:
详细
全文:
Алло-ТКМ - трансплантация аллогенного костного мозга АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза Ауто-ТСКК - трансплантация аутологичных стволовых клеток крови АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БРВ - безрецидивная выживаемость БСВ - бессобытийная выживаемость ИТК - ингибиторы тирозинкиназы ИФТ - иммунофенотипирование МОБ - минимальная остаточная болезнь МРБ - минимальная резидуальная болезнь МРТ - магнитно-резонансная томография ОВ - общая выживаемость ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз ПР - полная ремиссия ПТИ - протромбиновый индекс ПЦР - полимеразная цепная реакция СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование ЦНС - центральная нервная система В-ОЛЛ - В-клеточные острые лимфобластные лейкозы ITD - внутренние тандемные повторы FAK - киназа фокальной адгезии FISH - флуоресцентная гибридизация in situ MPO - миелопероксидаза MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза Ph-негативные В-острые лимфобластные лейкозы (В-ОЛЛ) представляют собой неоднородную группу опухолевых заболеваний системы крови из ранних предшественников В-клеток, разнообразную по чувствительности к химиотерапии и прогнозу. Химиотерапия позволяет достигнуть у большинства больных полных ремиссий (ПР), однако при высокой частоте их достижения (80-90%) пятилетняя общая выживаемость (ОВ) взрослых пациентов не превышает 40-45% [1]. Не вполне удовлетворительные результаты терапии взрослых больных связаны, в частности, с биологическими особенностями опухолевого клона. Такие хромосомные аберрации, как перестройки гена KMT2A (MLL), t(9;22)/BCR-ABL1, t(17;19)/TCF3-HLF, окологаплоидный кариотип (24-31-й хромосомы) и массивная гипоплоидия (32-39-й хромосомы), признаны маркерами высокого риска В-ОЛЛ и значительно чаще детектируются у взрослых больных [2]. В 2009 г. у детей описана новая группа В-ОЛЛ. Она характеризовалась профилем экспресии генов, аналогичным Ph-позитивному ОЛЛ (t(9;22)/BCR-ABL1), плохим прогнозом и высоким риском развития рецидива и названа Ph-подобным ОЛЛ [3, 4]. В исследовании, включившем 1725 больных В-ОЛЛ, показано, что частота диагностики Ph-подобных ОЛЛ зависит от возраста: 10% среди детей, до 21% у подростков, достигая 27% у молодых взрослых [5]. Несмотря на наличие противоречивых данных о частоте Ph-подобных ОЛЛ среди взрослого населения (возраст ≥ 40 лет), согласно недавним исследованиям частота заболевания достигает 13-33% [6-10]. Примечательно, что Ph-подобным ОЛЛ чаще страдают мужчины, соотношение мужчин и женщин ~2:1, и это соотношение наблюдается во всех возрастных группах [5, 9]. На момент диагностики заболевания количество лейкоцитов у больных Ph-подобным ОЛЛ значимо выше, (>50·109/л), чем у больных Ph-негативными В-ОЛЛ [9]. Среди всех возрастных групп при Ph-подобном ОЛЛ значительно чаще после индукционной терапии персистирует минимальная резидуальная популяция опухолевых клеток [т.е. минимальная резидуальная болезнь (МРБ)], выше риск развития рецидива заболевания и плохие показатели ОВ по сравнению с Ph-негативными В-ОЛЛ (табл. 1) [3-5, 7-15]. Ph-подобный В-ОЛЛ - это заболевание со сложной структурой молекулярно-генетических изменений, которые включают в себя образование химерных генов, изменение числа копий генов, генные мутации, нарушение экспрессии генов, что приводит к бесконтрольной активации киназной сети клетки. Среди многочисленных генетических нарушений можно выделить наиболее часто встречающиеся изменения, приводящие к активации киназной активности. Они определяются у 91% пациентов с Ph-подобным ОЛЛ. Наиболее распространены перестройки генов ABL1, ABL2, CRLF2, CSF1R, EPOR, JAK2, NTRK3, PDGFRB, PTK2B, TSLP или мутации в генах FLT3, IL7R, SH2B3, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, IL2RB, а также мутации, активирующие RAS-путь, в генах NRAS, KRAS, PTPN11, NF1 и BRAF [5]. Также более чем в 80% Ph-подобных ОЛЛ определяется одно или несколько нарушений в генах, вовлеченных в развитие B-клетки, включая IKAROS (IKZF1), E2A (TCF3), EBF1, PAX5 и VPREB1 [3]. Приблизительно у половины больных Ph-подобным ОЛЛ наблюдается перестройка гена подобного цитокиновому рецептору фактора 2 (CRLF2-cytokine receptor-like factor 2) [5]. Нарушение регуляции гена CRLF2 осуществляется за счет 3 механизмов: 1) транслокации гена CRLF2 в энхансер гена тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGH/CRLF2) [16]; 2) фокальной делеции в псевдоаутосомном регионе 1 хромосом X и Y, которая приводит к соединению с первым некодирующим экзоном гена пуринергического рецептора P2RY8 и формированию химерного гена P2RY8/CRLF2; 3) реже - точечных мутаций гена CRFL2 [16, 17]. Кроме того, перестройки гена CRLF2 выявляются у больных с синдромом Дауна. Также прослеживается и возрастная зависимость: перестройка P2RY8/CRLF2 ассоциирована с молодым возрастом, в то время как IGH/CRLF2 обнаруживается чаще у пожилых пациентов [14]. У половины больных с перестройками гена CRLF2 (IGH/CRLF2 или P2RY8/CRLF2) определяются мутации в генах JAK1 и JAK2, которые носят активирующий характер и ведут к активации JAK-STAT сигнального пути [5]. С мутациями в генах JAK с высокой частотой сочетаются делеции в генах IKZF1 (IKAROS) и CDKN2A/B [18]. В настоящее время большое число исследований посвящены изучению молекулярно-генетической характеристике Ph-подобных ОЛЛ с целью идентификации пациентов с молекулярными нарушениями, которые могут служить мишенями для таргетной терапии. Имеется ряд сообщений об эффективности ингибиторов Bcr/Abl тирозинкиназы, в частности иматиниба, у пациентов с рефрактерным к стандартной химиотерапии течением Ph-подобных ОЛЛ с реаранжировками генов типа ABL [19, 20]. Клеточные линии и человеческие лейкемические клетки, экспрессирующие перестроенные гены ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRB, чувствительны in vitro к дазатинибу, а клетки с химерным геном ETV6/NTRK3 - к кризотинибу [5]. Перестройки гена JAK2 приводят к постоянной активации JAK-STAT сигнального пути, тогда как перестройки гена EPOR ведут к стабилизации экспрессии эритропоэтинового рецептора на поверхности В-клетки, вследствие чего нарушается передача сигнала от рецептора по JAK-STAT сигнальному пути в ответ на стимуляцию рецептора лигандом (эритропоэтином). В обоих случаях патологическая передача сигналов JAK-STAT может быть нейтрализована при помощи JAK ингибиторов, таких как руксолитиниб [21, 22]. Активность многочисленных внутриклеточных киназ (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназ, расположенных на поверхности клетки (KIT, FLT3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β), подавляет препарат сорафениб. Он активен как в отношении киназы FLT3 дикого типа, так и в случае ITD мутации - внутренних тандемных повторов [23]. Таким образом, Ph-подобный ОЛЛ характеризуется многочисленными геномными изменениями (несколько классов рецепторов цитокинов и тирозинкиназ), которые активируют сигнальные пути и на которые может осуществляться целенаправленное терапевтическое воздействие ингибиторами тирозинкиназ (табл. 2). Интересные данные получены в отношении препаратов полностью транс-ретиноевой кислоты. Показано, что ретиноиды, а также ингибиторы киназы фокальной адгезии (FAK) могут потенцировать активность дазатиниба в мышиных и человеческих клеточных моделях Ph-позитивного ОЛЛ с мутациями IKZF1 [26, 27]. Новые терапевтические перспективы открыли иммуноопосредованные стратегии лечения. Блинатумомаб - первый препарат из нового класса антител, который является биспецифическим Т-клеточным рекрутером, состоящим из двух фрагментов вариабельной цепи иммуноглобулина, связанных гибким линкером, одна сторона которого связывает CD3, другая CD19. Показана эффективность блинатумомаба у взрослых пациентов с рефрактерным или рецидивирующим течением ОЛЛ [28]. Существуют данные, что блинатумомаб в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) может улучшить результаты терапии больных ОЛЛ из группы высокого риска, позволяя достигать эрадикации минимальной остаточной болезни (МОБ) и минимизировать токсичность химиотерапии [21]. Далее мы приводим описание 3 клинических случаев, демонстрирующих эффективность выбранной терапии у больных Ph-подобным ОЛЛ. Клиническое наблюдение 1 Пациент Б., 25 лет, госпитализирован в ФБГУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в июле 2016 г. В клиническом анализе крови определялась анемия (Hb 95 г/л), бластемия - 41%, количество лейкоцитов и тромбоцитов - в норме. Инфильтрация бластными клетками костного мозга составляла 48,8%. Данные цитохимического исследования бластных клеток: миелопероксидаза (MPO) отрицательная, α-нафтилэстераза - слабо выражена, PAS-позитивный материал в 27% бластных клеток в гранулярном виде. Опухолевые клетки экспрессировали на своей поверхности: CD45, CD34, CD38, CD58, CD19 и CD79a, что соответствовало В-I ОЛЛ. По данным стандартного цитогенетического исследования (СЦИ) определен нормальный кариотип: 46, XY [20]. Методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) подтверждено отсутствие t(9;22) и t(4;11). При использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР) в бластных клетках выявлена мутация FLT3/ITD. Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) исключено. При выполнении скринингового исследования на тромбофилию обнаружена гомозиготная мутация MTHFR C677T. На основании полученных данных установлен диагноз: «Острый лимфобластный лейкоз, В-I вариант с мутацией FLT3/ITD. Генетическая тромбофилия». Из анамнеза известно, что пациент страдал псориазом в течение двух лет и на момент поступления находился в ремиссии этого заболевания. Обращали на себя внимание «сторожевые» бляшки на локтевых сгибах. Кожные покровы нормальной окраски, проявлений геморрагического синдрома не было. На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного мозга, выполненной при поступлении, признаков очаговых и объемных образований в головном мозге не выявлено. При ультразвуковом исследовании брюшной полости определялась умеренная гепатоспленомегалия. Больному Б. начата терапия согласно протоколу ОЛЛ-2009 (ClinicalTrials.gov NCT01193933). Протокол состоит из двух индукционных и пяти консолидирующих курсов и построен на принципе непрерывности лечения после достижения ПР с модификацией доз цитостатических препаратов в зависимости от глубины цитопении. После предфазы преднизолоном ремиссии не достигли. Индукционные курсы проводили с применением дексаметазона (10 мг/м2). На 8-, 15-й дни, согласно протоколу, вводили даунорубицин в дозе 45 мг/м2 и винкристин в дозе 2 мг. На 18-й день терапии (до первого введения L-аспарагиназы) появилась общемозговая симптоматика. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением выявлен тромбоз правого поперечного и верхнего сагиттального синусов и корковых вен. Показатели общего анализа крови: л. - 0,26·109/л, Hb - 77 г/л, тр. - 123·109/л. В коагулограмме: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - 23 с, ПТИ - 84%, фибриноген - 1,5 г/л, антитромбин III - 124%. Курс химиотерапии прервали, начата антикоагулянтная терапия гепарином, что привело к регрессии неврологической симптоматики и тромботических осложнений. Химиотерапию возобновили. Перерыв в лечении составил 9 дней. Ввиду наличия тромботических осложнений на терапии, присутствия у больного гомозиготной мутации MTHFR введение дексаметазона не возобновляли и L-аспарагиназу исключили из курса лечения. После двух курсов индукционной терапии гематологическую ремиссию не достигли. На 70-й день протокола (после II фазы индукции) в миелограмме бластные клетки составляли 24%. В связи с рефрактерностью к проводимой терапии лечение по протоколу прекратили. Начат протокол лечения рефрактерных форм ОЛЛ. В схему терапии включили блинатумомаб в виде 28-дневной непрерывной инфузии (9 мкг/сут с 1-го по 7-й день; 28 мкг/сут с 8-го по 21-й день), с 2-недельным перерывом между курсами (всего до 5 курсов) и сорафениб в связи с обнаружением мутации FLT3/ITD (по 400 мг перорально 2 раза в день постоянно). Гематологическую токсичность, неврологические нарушения, синдром высвобождения цитокинов, инфекционные осложнения при применении данного подхода не отмечали. После 13 дней терапии сорафенибом у пациента появились жалобы на боли и покалывания в областях давления на подошвах и ладонях при ходьбе и поднятии тяжелых предметов. Таким образом, у больного установлена ладонно-подошвенная эритродизестезия, связанная с приемом сорафениба II степени (рис. 1, cм. на цветной вклейке). Сорафениб временно отменили, терапия блинатумомабом продолжалась. Через 7 дней после отмены сорафениба отмечено существенное клиническое улучшение в виде регресса кожных поражений до I степени (рис. 2, cм. на цветной вклейке). Через 10 дней перерыва прием сорафениба возобновлен в сниженной дозе (400 мг в день). Еще через 7 дней кожные повреждения полностью регрессировали. Прием сорафениба возобновили в полной дозе. После одного курса блинатумомаба на фоне непрерывного приема сорафениба достигнута клинико-гематологическая и молекулярная ремиссия заболевания (методом ПЦР FLT3/ITD мутация не определялась), а также минимальная остаточная болезнь (МОБ) негативна (методом иммунофенотипирования - ИФТ). Всего пациенту проведено четыре курса блинатумомаба на фоне постоянного приема сорафениба. В ПР заболевания 16.03.2017 выполнена трансплантация аллогенного костного мозга (алло-ТКМ) от неродственного частично совместимого донора. На сроке +6 мес констатировано отторжение трансплантата. Учитывая отторжение трансплантата, неблагоприятный прогноз по основному заболеванию, молодой возраст больного, решено выполнить повторную трансплантацию аллогенных стволовых клеток от того же донора. 29.11.2017 выполнена вторая трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного частично совместимого донора. На +2 мес после алло-ТКМ (29.01.2018) - при морфологическом исследовании костного мозга - пунктат со скудным клеточным составом (бластные клетки 4,2%, эритроидный ряд 34%, мегакариоциты не обнаружены). При молекулярном исследовании выявлено 100% донорское кроветворение. Учитывая гипофункцию трансплантата, в настоящее время полностью отменена иммуносупрессивная терапия. Клиническое наблюдение 2 Пациентка С., 26 лет, госпитализирована в ФБГУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в августе 2016 г. При обследовании в стационаре в гемограмме лейкоциты составляли 4,3.109/л, бластные клетки - 33%, тромбоциты - 149.109/л, Hb - 102 г/л. В миелограмме определялось 41,2% бластных клеток. При цитохимическом исследовании бластных клеток MPO - отрицательная, α-нафтилацетатэстераза - следовая, PAS-позитивный материал в виде гранул. Иммунофенотип бластной популяции соответствовал BII-ОЛЛ с коэкспрессией CD13+CD33+. При СЦИ в 14 метафазах выявлен клон с транслокацией t(12;17)(p11-13;q11). При FISH-исследовании в 46% ядер определялся один сигнал от локуса гена ETV6/12p13, что трактовалось как делеция или транслокация с делецией, t(9;22)(q34;q11) не выявлена. Мутации в генах FLT3, NPM1 и CEBPA не выявлены. Вовлечение ЦНС исключено. По результатам ультразвукового исследования выявлены гепатомегалия и внутрибрюшная лимфаденопатия. На основании полученных данных установлен диагноз: «B-II острого лимфобластного лейкоза с коэкспрессией CD13+CD33+, t(12;17)(p11-13;q11), протекавшего с лимфаденопатией, гепатомегалией». Пациентке начата терапия по протоколу лечения острых лимфобластных лейкозов ОЛЛ-2009. После предфазы в костном мозге бластные клетки составляли 14,4%. После I индукционного курса терапии констатирована костномозговая и цитогенетическая ремиссия. Однако методом ИФТ количество клеток с аберрантным фенотипом сохранялось высоким -14,49%. После II фазы индукции (70-й день терапии) количество клеток с аберрантным фенотипом снизилось до 3,459%, а после II фазы консолидации - до 0,965%. Таким образом, сохранялась персистенция МОБ. После III фазы консолидации отмечалось нарастание клона клеток с аберрантным иммунофенотипом до 1,36%, а при повторной пункции костного мозга через 7 дней - до 2,1%. В рамках научно-исследовательской работы методом ПЦР в клетках костного мозга выявлены нефункциональные изоформы транскрипционного фактора IKAROS (несколько типов внутригенных делеций гена IKZF1: del4-7, del4-8, del2-7, del2-8). Учитывая персистенцию и нарастание МРБ, решено прервать терапию по протоколу ОЛЛ-2009 и начать терапию блинатумомабом. Также, принимая во внимание данные литературы об эффективности применения полностью транс-ретиноевой кислоты в сочетании с ИТК (дазатиниб) у больных с нефункциональными изоформами транскрипционного фактора IKAROS [27], на консилиуме было решено к терапии блинатумомабом добавить дазатиниб (140 мг/сут per os) и полностью транс-ретиноевую кислоту (третиноин; 45 мг/м2/сут per os). Лечение пациентка переносила удовлетворительно, однако на фоне терапии третиноином отмечались сухость кожных покровов, гиперемия кожи лица, развитие печеночной токсичности в виде повышения аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до двух и трех норм соответственно, в связи с чем терапию третиноином решено проводить в альтернирующем режиме (3 нед приема третиноина чередовать с 3 нед перерыва). После первого курса блинатумомаба в сочетании с дазатинибом и третиноином достигнута полная ремиссия заболевания - МРБ негативна. Всего выполнено 3 курса терапии по данной схеме. Как этап высокодозной консолидации больной выполнена трансплантация аутологичных стволовых клеток крови (ауто-ТСКК). На момент последнего контакта с больной срок наблюдения составлял 7 мес после ауто-ТСКК. При контрольном обследовании в феврале 2018 г. сохраняется ПР заболевания. Клиническое наблюдение 3 Пациентка С., 49 лет, госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в феврале 2017 г. Данные проведенных исследований: клинический анализ крови - Hb 83 г/л, лейкопения 1,8.109/ л, тромбоцитопения 52.109/л; морфологическое исследование костного мозга - бластные клетки 66%; морфологическое исследование ликвора - цитоз 3/3, белок 0,44 г/л; цитохимическое исследование бластных клеток - цитохимически бласты недифференцированные; СЦИ - нормальный кариотип (46, ХХ [20]). Вовлечение ЦНС исключено. По результатам исследований и данным ИФТ бластных клеток установлен диагноз: «Острый В-лимфобластный лейкоз, В-I вариант с коэкспрессией CD13+CD33+». По данным FISH-исследования транслокации t(9;22) и t(4;11) исключены. При выполнении молекулярного исследования выявлена мутация в гене IKZF1 [del2-7]. Мутации FLT3, CEBPA, NPM1 не обнаружены. Пациентке начали терапию по протоколу лечения острых лимфобластных лейкозов ОЛЛ-2016. После предфазы в костном мозге определялось 43% бластных клеток. После 2 фаз индукционной терапии констатировано первично-резистентное течение заболевания, инфильтрация костного мозга бластными клетками составляла 28%. Как и в предыдущем клиническом случае, учитывая тот факт, что у пациентки определена мутация IKZF1[del2-4], что позволило предположить Ph-подобный ОЛЛ, начата терапия блинатумомабом, дазатинибом (140 мг/сут per os) и полностью транс-ретиноевой кислотой (45 мг/м2/сут per os). С 21.04.2017 по 23.05.2017 проведен первый курс блинатумомабом в сочетании с третиноином и дазатинибом. Во время первого введения блинатумомаба отмечалась фебрильная лихорадка, гипертензия, тахикардия, головные боли, которые купировали симптоматической терапией. Инфузию блинатумомаба прерывали на 2 ч, после чего вновь возобновили, реакций не отмечалось. После первого курса терапии достигнута клинико-гематологическая ремиссия, и по данным ИФТ МОБ не определялась. С 08.06.2017 по 18.07.2017 проведен второй курс блинатумомабом в сочетании с дазатинибом и третиноином. Введение блинатумомаба вновь осложнилось фебрильной лихорадкой с ознобом, нарушением сознания, тремором, моторной афазией, тошнотой, рвотой, загрудинными и головными болями (нельзя было исключить развитие цитокиновой реакции на введение блинатумомаба). С целью исключения острой патологии в экстренном порядке выполняли КТ и МРТ головного мозга. Данных за кровоизлияние, отек головного мозга не получено. Для купирования реакций проводилась терапия глюкокортикостероидами (дексаметазон от 8 до 20 мг), коррекция скорости введения препарата, временно отменяли терапию дазатинибом и третиноином. Всего выполнено 4 курса терапии (блинатумомабом в сочетании с третиноином и дазатинибом). Во время проведения 3-го и 4-го курсов реакций на введение блинатумомаба не отмечалось. Срок наблюдения за больной 12 мес. Сохраняется полная МОБ, негативная ремиссия заболевания. Учитывая неблагоприятный прогноз заболевания, больной 07.02.2018 выполнена алло-ТКМ от неродственного частично совместимого донора из российского регистра. Обсуждение Описанные нами клинические наблюдения демонстрируют сложность диагностики и лечения Ph-подобного ОЛЛ. В представленных нами клинических случаях у двух больных на момент диагностики заболевания количество лейкоцитов было нормальным, у третьей больной наблюдалась лейкопения. Из-за иммунофенотипических особенностей бластных клеток у двух больных отмечалась коэкспрессия миелоидных маркеров CD13 и CD33. У двух больных кариотип был нормальный, у третей пациентки определялась t(12;17)(p11-13;q11). При FISH-исследовании в 46% ядер от локуса гена ETV6/12p13 определялся один сигнал. Вовлечения ЦНС не зарегистрировано ни в одном из случаев. Всем трем больным при верификации диагноза начата терапия по стандартным протоколам ОЛЛ-2009 или ОЛЛ-2016. В двух случаях клинико-гематологическая ремиссия не достигнута на 70-й день индукционного лечения, что позволило констатировать первичную рефрактерность. В третьем случае гематологическая ремиссия была достигнута к 36-му дню терапии, однако персистировала, а впоследствии начала нарастать МОБ. Таким образом, клиническое течение заболевания у всех трех пациентов диктовало необходимость смены и модификации терапии, а также поиск молекулярно-генетических маркеров, которые могли бы служить мишенями для таргетной терапии. У первого описанного больного Б. еще на момент диагностики заболевания было известно о мутации FLT3/ITD, в связи с чем в курс реиндукционной терапии включили таргетный препарат сорафениб. Так как у двух других пациентов при выполнении молекулярного исследования выявлены нефункциональные изоформы транскрипционного фактора IKAROS (у больной С., 26 лет, несколько типов внутригенных делеций гена IKZF1: del4-7, del4-8, del2-7, del2-8, а у больной С., 49 лет, - del2-7), в схему терапии у этих пациентов помимо блинатумомаба включены полностью транс-ретиноевая кислота и дазатиниб [27]. Таким образом, Ph-подобный ОЛЛ в описанных клинических случаях устанавливался на основании обнаружения мутаций в генах, затрагивающих цитокиновые рецепторы, внутриклеточные и внеклеточные киназы, транскрипционные факторы. Что обусловливало возможность применения таргетного терапевтического воздействия, которое показало высокую эффективность [29, 30]. Всем трем больным в качестве реиндукционной терапии назначен курс терапии блинатумомабом в сочетании с ИТК и в двух случаях с полностью транс-ретиноевой кислотой. У всех трех пациентов после первого курса выбранной терапии достигли молекулярной ремиссии заболевания. Токсичность проводимой терапии оказалась удовлетворительной. У больного Б. отмечалась ладонно-подошвенная эритродизестезия, связанная с приемом сорафениба вследствие нецелевого ингибирования многочисленных внутри- и внеклеточных киназ. У больной С., 49 лет, наблюдались реакции, связанные, вероятнее всего, с введением блинатумомаба, которые требовали коррекции скорости введения препарата и дополнительной сопроводительной терапии (глюкокортикостероиды). Заключение Описанные нами клинические случаи показывают необходимость выполнения дальнейших молекулярных исследований с целью ранней диагностики Ph-подобных ОЛЛ, при которых в схемах терапии могут с высокой эффективностью быть применены ИТК или ИТК в сочетании с иммунными препаратами (моноклональными антителами) или другими противоопухолевыми препаратами (полностью транс-ретиноевая кислота - третиноин). Необходимо продолжать исследования эффективности описанной терапии у таких пациентов, оценивая скорость редукции опухолевого клона, следует разрабатывать и внедрять в клиническую практику алгоритмы диагностики Ph-подобных ОЛЛ, основываясь на молекулярно-генетических особенностях заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.作者简介
K ZARUBINA
National Research Center for Hematology
Email: ksenijazarubina@mail.com
Moscow, Russia
E PAROVICHNIKOVA
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
G BASKHAEVA
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
A KRASILNIKOVA
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
O GAVRILINA
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
B BIDERMAN
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
A SUDARIKOV
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
S BONDARENKO
Pavlov First Saint Petersburg State Medical UniversitySaint Petersburg, Russia
Y DAVYDOVA
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
I GALTSEVA
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
A SOKOLOV
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
V TROITSKAYA
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
V SAVCHENKO
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
参考
- Thomas D, O'Brien S, Faderl S, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, Wierda W, Ravandi F, Verstovsek S, Jorgensen J, Bueso-Ramos C, Andreeff M, Pierce S, Garris R, Keating M, Cortes J and Kantarjian H. Chemoimmunotherapy With a Modified Hyper-CVAD and Rituximab Regimen Improves Outcome in De Novo Philadelphia Chromosome-Negative Precursor B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28(24):3880-3889. https://doi.org/10.1200/ JCO.2009.26.9456
- Moorman A.V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Blood Reviews. 2012;26(3):123-135. https://doi.org/10.1016/j.blre.2012. 01.001
- Den Boer M.L, van Slegtenhorst M, De Menezes R.X, Cheok M.H, Buijs-Gladdines J.G, Peters S.T, Van Zutven L.J, Beverloo H.B, Van der Spek P.J, Escherich G, Horstmann M.A, Janka-Schaub G.E, Kamps W.A, Evans W.E, Pieters R. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome - wide classification study. The Lancet Oncology. 2009;10(2):125-134. https://doi.org/10. 1016/S1470-2045(08)70339-5
- Mullighan C.G, Su X, Zhang J, Radtke I, Phillips L.A, Miller C.B, Ma J, Liu W, Cheng C, Schulman B.A, Harvey R.C, Chen I.M, Clifford R.J, Carroll W.L, Reaman G, Bowman W.P, Devidas M, Gerhard D.S, Yang W, Relling M.V, Shurtleff S.A, Campana D, Borowitz M.J, Pui C.H, Smith M, Hunger S.P, Willman C.L, Downing J.R; Children's Oncology Group. Deletion of IKZF1and Prognosis in Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2009;360(5):470-480. https://doi.org/10.1056/nejmoa0808253
- Roberts K.G, Li Y, Payne-Turner D, Harvey R.C, Yang Y.L, Pei D, Mc Castlain K, Ding L, Lu C, Song G, Ma J, Becksfort J, Rusch M, Chen S.C, Easton J, Cheng J, Boggs K, Santiago-Morales N, Iacobucci I, Fulton R.S, Wen J, Valentine M, Cheng C, Paugh S.W, Devidas M, Chen I.M, Reshmi S, Smith A, Hedlund E, Gupta P, Nagahawatte P, Wu G, Chen X, Yergeau D, Vadodaria B, Mulder H, Winick N.J, Larsen E.C, Carroll W.L, Heerema N.A, Carroll A.J, Grayson G, Tasian S.K, Moore A.S, Keller F, Frei-Jones M, Whitlock J.A, Raetz E.A, White D.L, Hughes T.P, Guidry Auvil J.M, Smith M.A, Marcucci G, Bloomfield C.D, Mrózek K, Kohlschmidt J, Stock W, Kornblau S.M, Konopleva M, Paietta E, Pui C.H, Jeha S, Relling M.V, Evans W.E, Gerhard D.S, Gastier-Foster J.M, Mardis E, Wilson R.K, Loh M.L, Downing J.R, Hunger S.P, Willman C.L, Zhang J, Mullighan C.G. Targetable Kinase-Activating Lesions in Ph - like Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2014;371(11):1005-1015. https://doi.org/10.1056/nejmoa1403088
- Herold T, Baldus C, Gökbuget N. Ph - like Acute Lymphoblastic Leukemia in Older Adults. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2235-2235. https://doi.org/10.1056/nejmc1412123
- Herold T, Schneider S, Metzeler K.H, Neumann M, Hartmann L, Roberts K.G, Konstandin N.P, Greif P.A, Bräundl K, Ksienzyk B, Huk N., Schneider I, Zellmeier E, Jurinovic V, Mansmann U, Hiddemann W, Mullighan C.G, Bohlander S.K, Spiekermann K, Hoelzer D, Brüggemann M, Baldus C.D, Dreyling M, Gökbuget N. Adults with Philadelphia chromosome - like acute lymphoblastic leukemia frequently have IGH-CRLF2 and JAK2 mutations, persistence of minimal residual disease and poor prognosis. Haematologica. 2016;102(1):130-138. https://doi.org/10.3324/haematol.2015.136366
- Jain N, Roberts K.G, Jabbour E, Patel K, Eterovic A.K, Chen K, Zweidler-Mc Kay P, Lu X, Fawcett G, Wang S.A, Konoplev S, Harvey R.C, Chen I.M, Payne-Turner D, Valentine M, Thomas D, Garcia-Manero G, Ravandi F, Cortes J, Kornblau S, O'Brien S, Pierce S, Jorgensen J, Shaw K.R, Willman C.L, Mullighan C.G, Kantarjian H, Konopleva M. Ph - like acute lymphoblastic leukemia: a high - risk subtype in adults. Blood. 2016;129(5):572-581. https://doi.org/10.1182/blood-2016-07-726588
- Roberts K.G, Gu Z, Payne-Turner D, Mc Castlain K, Harvey R.C, Chen I.M, Pei D, Iacobucci I, Valentine M, Pounds S.B, Shi L, Li Y, Zhang J, Cheng C, Rambaldi A, Tosi M, Spinelli O, Radich J.P, Minden M.D, Rowe J.M, Luger S, Litzow M.R, Tallman M.S, Wiernik P.H, Bhatia R, Aldoss I, Kohlschmidt J, Mrózek K, Marcucci G, Bloomfield C.D, Stock W, Kornblau S, Kantarjian H.M, Konopleva M, Paietta E, Willman C.L, Mullighan C.G. Roberts K, Gu Z, Payne-Turner D et al. High Frequency and Poor Outcome of Philadelphia Chromosome-Like Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(4):394-401. https://doi.org/10.1200/jco.2016.69.0073
- Boer J.M, Koenders J.E, van der Holt B, Exalto C, Sanders M.A, Cornelissen J.J, Valk P.J, den Boer M.L, Rijneveld A.W. Expression profiling of adult acute lymphoblastic leukemia identifies a BCR-ABL1-like subgroup characterized by high non - response and relapse rates. Haematologica. 2015;100(7):e261-e264. https://doi.org/10.3324/ haematol.2014.117424
- Imamura T, Kiyokawa N, Kato M, Imai C, Okamoto Y, Yano M, Ohki K, Yamashita Y, Kodama Y, Saito A, Mori M, Ishimaru S, Deguchi T, Hashii Y, Shimomura Y, Hori T, Kato K, Goto H, Ogawa C, Koh K, Taki T, Manabe A, Sato A, Kikuta A, Adachi S, Horibe K, Ohara A, Watanabe A, Kawano Y, Ishii E, Shimada H. Characterization of pediatric Philadelphia - negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with kinase fusions in Japan. Blood Cancer J. 2016;6(5): e419-e419. https://doi.org/10.1038/bcj.2016.28
- van der Veer A, Waanders E, Pieters R, Willemse M.E, Van Reijmersdal S.V, Russell L.J, Harrison C.J, Evans W.E, van der Velden V.H, Hoogerbrugge P.M, Van Leeuwen F, Escherich G, Horstmann M.A, Mohammadi Khankahdani L, Rizopoulos D, De Groot-Kruseman H.A, Sonneveld E, Kuiper R.P, Den Boer M.L. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood. 2013;122(15):2622-2629. https://doi.org/10.1182/blood-2012-10-462 358
- Loh M.L, Zhang J, Harvey R.C, Roberts K, Payne-Turner D, Kang H, Wu G, Chen X, Becksfort J, Edmonson M, Buetow K.H, Carroll W.L, Chen I.M, Wood B, Borowitz M.J, Devidas M, Gerhard D.S, Bowman P, Larsen E, Winick N, Raetz E, Smith M, Downing J.R, Willman C.L, Mullighan C.G, Hunger S.P. Tyrosine kinome sequencing of pediatric acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group TARGET Project. Blood. 2012;121(3):485-488. https://doi.org/ 10.1182/blood-2012-04-422691
- Harvey R.C, Mullighan C.G, Chen I.M, Wharton W, Mikhail F.M, Carroll A.J, Kang H, Liu W, Dobbin K.K, Smith M.A, Carroll W.L, Devidas M, Bowman W.P, Camitta B.M, Reaman G.H, Hunger S.P, Downing J.R, Willman C.L. Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;115(26):5312-5321. https://doi.org/10.1182/blood-2009-09-245944
- Boer J.M, Marchante J.R, Evans W.E, Horstmann M.A, Escherich G, Pieters R, Den Boer M.L. CR-ABL1-like cases in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a comparison between DCOG/Erasmus MC and COG/St. Jude signatures. Haematologica. 2015;100(9):e354-e357. https://doi.org/10.3324/haematol.2015.124941
- Russell L.J, Capasso M, Vater I, Akasaka T, Bernard O.A, Calasanz M.J, Chandrasekaran T, Chapiro E, Gesk S, Griffiths M, Guttery D.S, Haferlach C, Harder L, Heidenreich O, Irving J, Kearney L, Nguyen-Khac F, Machado L, Minto L, Majid A, Moorman A.V, Morrison H, Rand V, Strefford J.C, Schwab C, Tönnies H, Dyer M.J, Siebert R, Harrison C.J. Deregulated expression of cytokine receptor gene, CRLF2, is involved in lymphoid transformation in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2009;114(13):2688-2698. https://doi.org/10.1182/ blood-2009-03-208397
- Mullighan C.G, Collins-Underwood J.R, Phillips L.A, Loudin M.G, Liu W, Zhang J, Ma J, Coustan-Smith E, Harvey R.C, Willman C.L, Mikhail F.M, Meyer J, Carroll A.J, Williams R.T, Cheng J, Heerema N.A, Basso G, Pession A, Pui C.H, Raimondi S.C, Hunger S.P, Downing J.R, Carroll W.L, Rabin K.R. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor - and Down syndrome - associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41(11):1243-1246. https://doi.org/10.1038/ng.469
- Mullighan C.G, Zhang J, Harvey R.C, Collins-Underwood J.R, Schulman B.A, Phillips L.A, Tasian S.K, Loh M.L, Su X, Liu W, Devidas M, Atlas S.R, Chen I.M, Clifford R.J, Gerhard D.S, Carroll W.L, Reaman G.H, Smith M, Downing J.R, Hunger S.P, Willman C.L. JAK mutations in high - risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009;106(23):9414-9418. https://doi.org 10.1073/pnas.0811761106
- Weston B.W, Hayden M.A, Roberts K.G, Bowyer S, Hsu J, Fedoriw G, Rao K.W, Mullighan C.G. Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Induces Remission in a Patient With Refractory EBF1-PDGFRB-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(25):e413-e416. https://doi.org 10.1200/jco.2012.47.6770
- Lengline E, Beldjord K, Dombret H, Soulier J, Boissel N, Clappier E. Successful tyrosine kinase inhibitor therapy in a refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with EBF1-PDGFRB fusion. Haematologica. 2013;98(11):e146-e148. https://doi.org 10.3324/ haematol.2013.095372
- Roberts K.G, Morin R.D, Zhang J, Hirst M, Zhao Y, Su X, Chen S.C, Payne-Turner D, Churchman M.L, Harvey R.C, Chen X, Kasap C, Yan C, Becksfort J, Finney R.P, Teachey D.T, Maude S.L, Tse K, Moore R, Jones S, Mungall K, Birol I, Edmonson M.N, Hu Y, Buetow K.E, Chen I.M, Carroll W.L, Wei L, Ma J, Kleppe M, Levine R.L, Garcia-Manero G, Larsen E, Shah N.P, Devidas M, Reaman G, Smith M, Paugh S.W, Evans W.E, Grupp S.A, Jeha S, Pui C.H, Gerhard D.S, Downing J.R, Willman C.L, Loh M, Hunger S.P, Marra M.A, Mullighan C.G. Genetic Alterations Activating Kinase and Cytokine Receptor Signaling in High-Risk Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell. 2012;22(2):153-166. https://doi.org 10.1016/j.ccr.2012.06.005
- Maude S.L, Dolai S, Delgado-Martin C, Vincent T, Robbins A, Selvanathan A, Ryan T, Hall J, Wood A.C, Tasian S.K, Hunger S.P, Loh M.L, Mullighan C.G, Wood B.L, Hermiston M.L, Grupp S.A, Lock R.B, Teachey D.T. Efficacy of JAK/STAT pathway inhibition in murine xenograft models of early T-cell precursor (ETP) acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015;125(11):1759-1767. https://doi.org 10.1182/ blood-2014-06-580480
- Wilhelm S.M, Carter C, Tang L, Wilkie D, Mc Nabola A, Rong H, Chen C, Zhang X, Vincent P, Mc Hugh M, Cao Y, Shujath J, Gawlak S, Eveleigh D, Rowley B, Liu L, Adnane L, Lynch M, Auclair D, Taylor I, Gedrich R, Voznesensky A, Riedl B, Post L.E, Bollag G, Trail P.A. BAY 43-9006 Exhibits Broad Spectrum Oral Antitumor Activity and Targets the RAF/MEK/ERK Pathway and Receptor Tyrosine Kinases Involved in Tumor Progression and Angiogenesis. Cancer Res. 2004; 64(19):7099-7109. https://doi.org 10.1158/0008-5472.can-04-1443
- Roberts K, Mullighan C. Genomics in acute lymphoblastic leukaemia: insights and treatment implications. Nature Reviews Clinical Oncology. 2015;12(6):344-357. https://doi.org 10.1038/nrclinonc.2015.38
- Pui C, Roberts K, Yang J, Mullighan C. Philadelphia Chromosome - like Acute Lymphoblastic Leukemia. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2017;17(8):464-470. https://doi.org 10.1016/j.clml. 2017.03.299
- Churchman M.L, Evans K, Richmond J, Robbins A, Jones L, Shapiro I.M, Pachter J.A, Weaver D.T, Houghton P.J, Smith M.A, Lock R.B, Mullighan C.G. Synergism of FAK and tyrosine kinase inhibition in Ph+ B-ALL. JCI Insight. 2016;1(4). https://doi.org 10.1172/jci.insight.86082
- Churchman M.L, Low J, Qu C, Paietta E.M, Kasper L.H, Chang Y, Payne-Turner D, Althoff M.J, Song G, Chen S.C, Ma J, Rusch M, Mc Goldrick D, Edmonson M, Gupta P, Wang Y.D, Caufield W, Freeman B, Li L, Panetta J.C, Baker S, Yang Y.L, Roberts K.G, Mc Castlain K, Iacobucci I, Peters J.L, Centonze V.E, Notta F, Dobson S.M, Zandi S, Dick J.E, Janke L, Peng J, Kodali K, Pagala V, Min J, Mayasundari A, Williams R.T, Willman C.L, Rowe J, Luger S, Dickins R.A, Guy R.K, Chen T, Mullighan C.G. Efficacy of Retinoids in IKZF1-Mutated BCR-ABL1 Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell. 2015;28(3):343-356. https://doi.org 10.1016/j.ccell.2015.07.016
- Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, Fielding A.K, Schuh A.C, Ribera J.M, Wei A, Dombret H, Foà R, Bassan R, Arslan Ö, Sanz M.A, Bergeron J, Demirkan F, Lech-Maranda E, Rambaldi A, Thomas X, Horst H.A, Brüggemann M, Klapper W, Wood B.L, Fleishman A, Nagorsen D, Holland C, Zimmerman Z, Topp M.S. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2017;376(9):836-847. https://doi.org 10.1056/nejmoa1609783
- Sokolov A.N, Parovichnikova E.N, Troitskaya V.V, Kuzmina L.A, Galtseva I.V, Kulikov S.M, Bondarenko S.N, Davidova J.O, Kapranov N.M, Lukyanova I.A, Lobanova T.I, Usikova E.I, Zarubina K.I, Savchenko V.G. Blinatumomab + Tyrosine Kinase Inhibitors with No Chemotherapy in BCR-ABL-Positive or IKZF1-Deleted or FLT3-ITD-Positive Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia Patients: High Molecular Remission Rate and Toxicity Profile. Blood. 2017;130:3884.
- Sokolov A, Parovichnikova E, Troitskaya V, Galtseva I, Kuzmina L, Davidova J, Kapranov N, Lukyanova I, Lobanova T, Zarubina K, Usikova E, Savchenko V. Targetable blinatumomab + tyrosine kinase inhibitors treatment in relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia patients: clinical effectiveness and peripheral lymphocytes subpopulations kinetics. Haematologica. 2017; 102(s2):354-355.
补充文件
![](/img/style/loading.gif)