Thrombopoietin Receptor Agonists in the Treatment of Chronic Resistant Primary Immune Thrombocytopenia: Efficacy and Safety Data in Real Clinical Practice

Full Text

АТР - агонисты тромбопоэтиновых рецепторов ИТП - иммунная тромбоцитопения Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или иммунная тромбоцитопения (ИТП), является аутоиммунным заболеванием, которое встречается примерно у 1 из 10 000 человек и проявляется относительно глубокой изолированной тромбоцитопенией с той или иной выраженностью геморрагического синдрома, как правило, пропорционально степени тромбоцитопении. Первичная ИТП представляет собой гетерогенное заболевание, в патофизиологической основе которого лежит формирование аутоантител к гликопротеинам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (обнаруживаются только в 60% случаев [1]), активация Т-клеток, утрата толерантности в T- и B-клетках и формирование цитотоксических Т-клеток [2]. Картина костного мозга при ИТП, свидетельствующая о морфологических изменениях мегакариоцитов, поддерживает гипотезу о том, что это заболевание может возникать в результате нарушений мегакариоцитопоэза и тромбоцитопоэза [3]. ИТП является диагнозом исключения, и дифференциальная диагностика включает в себя широкий круг заболеваний (псевдотромбоцитопению, тромбоцитопению, индуцированную лекарственными препаратами, тромбоцитопению при микроангиопатии и инфекции, снижение продукции тромбоцитов костным мозгом, врожденную тромбоцитопению и др.), являющихся причинами тромбоцитопении. Первичную (идиопатическую) ИТП следует отличать от вторичной, связанной с другими заболеваниями, такими как системная красная волчанка, хронический лимфолейкоз, лимфомы, вирус иммунодефицита человека и гепатит C. Лечение ИТП можно условно разделить на экстренное и плановое поддерживающее. Целью экстренной терапии является быстрое восстановление безопасного уровня тромбоцитов у пациента с активным кровотечением, высоким риском кровотечения или необходимостью оперативного вмешательства. При этом приоритет отдается скорости действия с меньшим вниманием к стойкости ответа, удобству для пациента или долговременной безопасности. Длительная поддерживающая терапия, напротив, ставит приоритетом достижение стабильного тромбоцитарного ответа при минимизировании долгосрочной токсичности, связанной с лечением. В последние годы основой длительной поддерживающей терапии при лечении хронической резистентной иммунной тромбоцитопении становятся агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (АТР) - ромиплостим и элтромбопаг. Оба препарата стимулируют рецепторы к тромбопоэтину на мембране мегакариоцитов и тромбоцитов, оказывая антиапоптотическое и стимулирующее действие, что способствует увеличению продукции тромбоцитов. Препараты показали свою высокую эффективность в ряде клинических исследований у пациентов с резистентной первичной ИТП как со спленэктомией, так и без нее [4, 5]. В то же время продолжительность клинических исследований, как правило, ограничена несколькими месяцами, поэтому вопрос долговременной эффективности и токсичности препаратов этой группы во многом остается открытым. Цель исследования состояла в анализе долговременной эффективности применения АТР у взрослых пациентов с резистентной первичной ИТП в условиях реальной клинической практики. Материалы и методы В исследование включено 138 пациентов с первичной ИТП (40 мужчин - 29% и 98 женщин - 71%), медиана возраста которых на момент начала терапии агонистами тромбопоэтина составила 59 (18-86) лет (табл. 1), а на момент постановки диагноза 52 (1-86) года. Медиана времени с момента диагностики заболевания до начала терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов составила 29 (1-383) мес. Как минимум 1 линию лечения (чаще всего кортикостероиды) получили практически все пациенты, а 2 и более линий - 24 (17%) больных. Спленэктомию перенесли 22 (16%) пациента. Остальные пациенты имели противопоказания для удаления селезенки или отказывались от данной лечебной опции. Часть больных в качестве терапии 2-й линии получали ритуксимаб, даназол, интерферон и др. - подробные данные представлены в табл. 1. Основным показанием для начала лечения АТР являлось сохранение глубокой тромбоцитопении и геморрагических проявлений, несмотря на множественные курсы терапии кортикостероидами, спленэктомию и применение иммуносупрессантов. В нашей клинической практике применялись два АТР - ромиплостим и элтромбопаг. Начальная доза ромиплостима составила 1 мкг/кг, препарат назначался еженедельно подкожно с постепенным повышением дозы до 10 мкг/кг в случае неудачи терапии. Элтромбопаг применялся перорально 1 раз в день в дозе 50 мг с последующим ее повышением в случае отсутствия эффекта до 75 мг. Пациенты переходили на терапию ромиплостимом или элтромбопагом случайным образом. Статистическая оценка данных для показателей, характеризующих эффективность терапии в исследовании, проводилась при помощи точного метода расчета критерия χ2 Пирсона с использованием таблиц сопряженности признаков, также использовали графические методы оценки (построение диаграмм). Длительность терапии охарактеризована при помощи методов описательной статистики. Для межгруппового сравнения данного показателя использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Графические методы оценки включали в себя построение диаграмм размаха и рассеивания, а также гистограмму распределения пациентов по длительности терапии в неделях. Результаты В общей сложности ромиплостим назначен 100 пациентам: 30 мужчин (30%) и 70 женщин (70%). Элтромбопаг получали 38 больных: 10 мужчин (26%) и 28 женщин (74%). Подробная характеристика групп пациентов представлена в табл. 2. Медиана возраста на дату начала лечения ромиплостимом составила 59 (18-79) лет, а элтромбопагом - 60 (19-86) лет. Медиана возраста на момент постановки диагноза в данных группах составила 53 (1-79) и 51 (8-86) год соответственно. Медиана времени от момента диагностики заболевания до начала терапии ромиплостимом составила 31 (1-383) мес, так же как и в группе приема элтромбопага 31 (1-299) мес. Все пациенты до назначения ромиплостима в качестве терапии 1-й линии получали кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). В группе элтромбопага 1-ю линию лечения кортикостероидами получили 37 (97%) из 38 пациентов. В связи с наличием противопоказаний к терапии глюкокортикоидами 1 пациент получал в качестве начального лечения даназол. У 19 (19%) больных ИТП до назначения ромиплостима проведено более 2 линий терапии: ритуксимаб, иммуноглобулины, циклофосфамид, интерферон-α и винкристин (см. табл. 2). Среди пациентов, получавших ромиплостим, спленэктомия в анамнезе выполнена у 16 (16%) больных, а в группе элтромбопага - у 6 (16%) пациентов. Как показано в табл. 2, обе группы пациентов оказались сопоставимы по указанным характеристикам. Начальный уровень тромбоцитов при назначении агонистов тромбопоэтина для всех пациентов с первичной ИТП составил 16·109/л (1-48·109/л). Значимых различий между группами ромиплостима - 17·109/л (1-48·109/л) и элтромбопага - 16·109/л (2-48·109/л) не отмечалось (см. табл. 2). Медиана длительности применения терапии АТР составила 105 (2-408) нед для ромиплостима и 74 (4-280) нед для элтромбопага. Данные, характеризующие длительность терапии, представлены в табл. 3. Большая длительность применения ромиплостима определялась опережающим выходом препарата на фармацевтический рынок РФ и большей стабильностью эффекта. В течение первого месяца терапии медиана содержания тромбоцитов в группе ромиплостима увеличилась с 17·109/л до 60·109/л (9-600·109/л), а элтромбопага с 16·109/л до 56·109/л (9-400·109/л). Минимальный ответ (достижение содержания тромбоцитов более 30·109/л) достигнут в 92% случаев в обеих группах (у 92 пациентов в группе ромиплостима и 35 в группе элтромбопага) с тенденцией достижения более быстрого ответа в первой группе. Частота достижения минимального ответа не зависела от уровня исходной тромбоцитопении, и пациенты с глубоким снижением содержания тромбоцитов (менее 10·109/л) и с пограничным снижением 10-20·109/л или 20-30·109/л одинаково успешно отвечали на лечение препаратами АТР (см. табл. 3). Частичный ответ (достижение содержания тромбоцитов более 50·109/л) получен у 91% (n=91) и 84% (n=32) больных в группах ромиплостима и элтромбопага при медиане периода времени достижения безопасного уровня тромбоцитов 4 (1-40) и 5 (1-26) нед соответственно. Динамика достижения ответа на фоне проводимой терапии АТР представлена на рис. 1. Частота достижения полного ответа - повышение содержания тромбоцитов более 100·109/л также чаще наблюдалось в группе ромиплостима - 69% (n=69) против 47% (n=18) в группе элтромбопага (табл. 4). Анализ с использованием критерия χ² Пирсона в абсолютных числах показал, что различия по частоте достижения полного ответа статистически значимы (p=0,0187). Динамика достижения полного ответа и его общая частота у пациентов, получавших ромиплостим и элтромбопаг, представлена на рис. 2. Частота достижения максимального ответа на терапию при применении обоих препаратов представлена на рис. 3. Выполненная спленэктомия в анамнезе, т.е. большая резистентность тромбоцитопении, не помешала высокому лечебному действию агонистов тромбопоэтина. Эффективность ромиплостима (достижение как минимум частичного ответа) составила 81%, а для элтромбопага этот показатель составил 83% (табл. 5). В группе больных без спленэктомии эффективность ромиплостима была несколько выше и составила 93%, а в группе элтромбопага - 84%. Наличие 2 и более линий терапии в анамнезе, т.е. также более резистентное течение заболевания, принципиально не повлияло на эффективность лечения ромиплостимом - 91% у получивших 1 линию терапии, и 89% - у получивших 2 линии и более. Достижение частичного ответа у пациентов, получающих элтромбопаг после проведения множественных линий терапии в анамнезе, наблюдалось несколько реже (82% vs 100% соответственно), однако эти различия статистически не значимы. Пол пациентов, возраст (более 65/менее 65 лет), длительность анамнеза заболевания не оказывали принципиального влияния на результативность лечения (см. табл. 5). Большая часть больных демонстрировали длительный стабильный эффект в виде увеличения содержания тромбоцитов в крови до безопасного уровня на протяжении нескольких месяцев и лет лечения АТР. Достижение и удержание частичной ремиссии и более выраженного ответа на протяжении как минимум 3 мес составило 70 и 71% в группах ромиплостима и элтромбопага соответственно. При этом пациенты испытывали значительные колебания количества тромбоцитов на фоне терапии, что требовало модификации дозы. Начальная доза ромиплостима составляла 1 мкг/кг в неделю с последующими изменениями дозы, определяющимися тромбоцитарным ответом. Изменения дозы были достаточно частыми, и последующие дозы могли варьировать в широких пределах у одного и того же пациента. Медиана средней недельной дозы составила 4 (1-10) мкг/кг, а медиана максимальной недельной дозы составила 6 (1-12) мкг/кг. Медиана ежедневной дозы элтромбопага составила 50 мг (25-75 мг), как и максимальной: 50 мг (25 - 100 мг; см. табл. 3). Часть пациентов, достигнув хороших показателей содержания тромбоцитов в крови, через некоторое время утрачивала терапевтический эффект даже при применении максимальных доз АТР. Из всех пациентов, которым инициировано назначение АТР, около половины продолжают терапию первоначальным препаратом. Эта величина несколько выше у пациентов, получавших ромиплостим, - 51% против 39% у получавших элтромбопаг. Основной причиной прекращения исходно эффективной терапии являлись утрата тромбоцитарного ответа, токсичность, снятие с лечения (отмена с сохранением ремиссии) и смерть пациентов. Часть пациентов, утративших тромбоцитарный ответ, продолжила терапию АТР с добавлением небольшой дозы глюкокортикоидов. В итоге терапия ромиплостимом отменена у 49 (49%), а терапия элтромбопагом - у 23 (61%) больных. Отмена препарата в связи с отсутствием ответа или утратой эффективности потребовалась 31 (31%) пациенту, получавшему ромиплостим, и 12 (31%) получавшим элтромбопаг. Основными вариантами терапии «спасения» послужили: перевод на альтернативный АТР, назначение ритуксимаба или иммунодепрессантов, выполнение спленэктомии. Часть больных прекратили лечение на фоне достижения ремиссии для дальнейшего наблюдения без терапии: 15 (15%) в группе ромиплостима и 7 (18%) пациентов из группы элтромбопага. Двум (2%) пациентам отменили ромиплостим из-за развития нежелательных явлений, по той же причине состоялась отмена элтромбопага у 1 (3%) больного. В одном случае снятие с терапии ромиплостимом произошло из-за отказа пациента от получения дальнейшего лечения. В 3 случаях элтромбопаг отменили из-за гибели пациентов, причиной смерти 2 из которых явились тромботические и тромбоэмболические осложнения и в третьем случае гибель пациента произошла вследствие развития кардиальных проблем. Подробно данные представлены в табл. 6. Назначение альтернативного АТР в большинстве случаев оказалось эффективным. Переключение 7 пациентов с элтромбопага на монотерапию ромиплостимом привело к 100% эффекту терапии. Переход с ромиплостима на элтромбопаг у 15 больных позволил добиться ответа в 53% случаев, однако у пятерых из них препарат работал лишь в комбинации с кортикостероидами. Переносимость препаратов при длительном приеме была удовлетворительной. Подавляющее большинство осложнений носило не выраженный характер и не требовало отмены ромиплостима или элтромбопага. Чаще всего встречались головная боль, боли в костях, тромбозы, повышение артериального давления, петехиальные геморрагические высыпания. Суммарная частота осложнений практически не различалась между группами, получавшими ромиплостим и элтромбопаг, - 15,6 и 15,8% соответственно. Обсуждение В настоящее время в мире продолжается глобальная программа фармаконаблюдения для полного понимания эффективности, а также реальных и потенциальных неблагоприятных событий, связанных с долгосрочным использованием АТР. В нашем центре эта группа препаратов применяется с 2009 г. [8]. За это время накоплен значительный опыт, позволяющий провести аналогичный анализ их использования в условиях реальной клинической практики. Полученные в настоящем исследовании результаты еще раз подтверждают высокую эффективность АТР у пациентов с первичной резистентной ИТП. Подавляющее большинство наших больных (92%) достигли минимального, а в дальнейшем - частичного ответа (91% в группе ромиплостима и 82% в группе элтромбопага). Это означает, что пациенты получают возможность работать, осуществлять ежедневные практические дела без риска кровотечения. Ограничения при частичной ремиссии могут касаться лишь травмоопасной работы и контактных видов спорта. Но и полные ремиссии, обеспечивающие безопасность любого вида деятельности и оперативных вмешательств - содержание тромбоцитов в крови более 100·109/л - достигнуты у большинства пациентов - 63% для всей группы (69 и 47% в подгруппах ромиплостима и элтромбопага соответственно). Эти результаты соответствуют полученным ранее в рамках контролируемых клинических исследований. В двух плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях III фазы АТР (ромиплостим) использовался у 63 пациентов с резистентной ИТП, перенесших спленэктомию, и у 62 пациентов без спленэктомии [4]. Терапия ромиплостимом была эффективна (достижение как минимум частичной ремиссии) у 79 и 88% пациентов с/без спленэктомии соответственно. Сходные данные опубликованы по результатам исследования EXTEND по применению элтромбопага [6]. Стабильный длительный ответ (содержание тромбоцитов выше 50·109/л на протяжении более половины времени наблюдения) отмечался у 62% пациентов. В нашем исследовании длительный стабильный эффект (успешное продолжение терапии первоначальным АТР или его отмена с сохранением ремиссии) наблюдали у 70% (51+19%) пациентов, принимавших ромиплостим, и у 61% (37+24%) пациентов, принимавших элтромбопаг. Заключение Значимые неблагоприятные события встретились в равной пропорции в группе получавших элтромбопаг и ромиплостим (15,6 и 15,8%), а осложнения терапии, приведшие к отмене препарата, включая тромботические осложнения, приведшие к гибели больных, лишь в 5%. В исследованиях, анализирующих результативность длительной терапии АТР в качестве постнаблюдения после окончания активной стадии исследований с ромиплостимом и элтромбопагом, эта цифра выше. Она составляет 14% при долговременном применении элтромбопага и 9% при долговременном применении ромиплостима [7].

About the authors

V V PTUSHKIN

The City Clinical Hospital named after S.P. Botkin Moscow Department of Health, Moscow, Russia; National Medical Research Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev of the Russian Federation Ministry of Health, Moscow, Russia; Russian National Medical Research University named after N.I. Pirogov, Russian Federation Ministry of Health

Moscow, Russia

O Yu VINOGRADOVA

The City Clinical Hospital named after S.P. Botkin Moscow Department of Health, Moscow, Russia; National Medical Research Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev of the Russian Federation Ministry of Health, Moscow, Russia; Russian National Medical Research University named after N.I. Pirogov, Russian Federation Ministry of Health

Moscow, Russia

M M PANKRASHKINA

The City Clinical Hospital named after S.P. Botkin Moscow Department of Health; National Medical Research Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev of the Russian Federation Ministry of Health; Healthcare and Medical Management Research Institute of the Moscow City Health Department

Moscow, Russia

M V CHERNIKOV

The City Clinical Hospital named after S.P. Botkin Moscow Department of Health; Healthcare and Medical Management Research Institute of the Moscow City Health Department

Moscow, Russia

E G ARSHANSKAYA

The City Clinical Hospital named after S.P. Botkin Moscow Department of Health; National Medical Research Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev of the Russian Federation Ministry of Health

Moscow, Russia

N E TKACHENKO

National Medical Research Center of Children's Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev of the Russian Federation Ministry of Health

Moscow, Russia

References

Supplementary files