CURRENT ANTI-INFLAMMATORY TREATMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — самое распространенное недостаточно контролируемое хроническое заболевание респираторной системы. Число пациентов с ХОБЛ постоянно увеличивается. Современная формулировка понятия ХОБЛ представлена в последней версии GOLD (2011): "Хроническая обструктивная болезнь легких — предотвратимая и поддающаяся лечению болезнь со значительными внелегочными проявлениями, которые могут — 73 — Е. И. Шмелев и соавт. экспрессия фДэ-4 в ключевых воспалительных клетках, участвующих в патогенезе ХОБЛ Лейкоциты Изоформа ФДЭ Структурные клетки Изоформа ФДЭ Тучные клетки 4, 7 Эозинофилы 4, 7 Нейтрофилы 4, 7 Моноциты Макрофаги Т-клетки (CD4+ и CD8+) 1, 3, 4, 7 1, 3, 4, 5, 7 3, 4, 7 Гладкие мышцы дыхательных путей Эпителиальные клетки Эндотелиальные клетки Сенсорные нервы Холинергические нервы 1, 2, 3, 4, 5, 7 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 2, 3, 4, 5 1, 3, 4 1, 3, 4 определять тяжесть болезни у пациентов. Легочный компонент характеризуется неполностью обратимым ограничением воздушного потока. Это ограничение обычно прогрессирует и связано с ненормальным воспалительным ответом легких на вредные частицы или газы". Воспаление в сложной иерархии причинно-следственных отношений при ХОБЛ представляет главное патогенетическое звено. Отличительной чертой воспаления при ХОБЛ является системный характер — оно захватывает все структуры легких. Под влиянием провоспалительных цитокинов при ХОБЛ возникают поражения сердечно-сосудистой системы, скелетной мускулатуры (апоптоз миоцитов), анемический синдром, остеопении, депрессивные состояния, нарушения питания. Еще одна особенность ХОБЛ, связанная с воспалением, заключается в неуклонном прогрессировании тяжести болезни, ведущем к нарастанию главного признака заболевания — хронической дыхательной недостаточности. Это дает основание считать воспаление ключевым элементом патогенеза ХОБЛ. Реализация всех компонентов патогенеза в дебюте заболевания осуществляется под влиянием факторов риска (ФР) развития ХОБЛ, а при сформировавшейся болезни принимает характер самоподдерживающегося процесса. Действие основных клеток — эффекторов воспаления нейтрофилов усиливается другими элементами, находящимися в респираторной системе: лимфоцитами, макрофагами, эозинофила-ми, тучными и эпителиальными клетками, а также клетками сосудистого эндотелия. Выделяемые ими под воздействием ФР про- и противовоспалительные медиаторы вступают в сложные многоуровневые взаимосвязи со всеми структурами респираторной системы и за ее пределами, определяя так называемый системный эффект. Существует два основных клинических показателя при ХОБЛ, определяющих прогноз течения заболевания, — частота обострений и активность хронического воспаления. Эти показатели тесно связаны, и современная пульмонология предлагает выделять особый, прогностически неблагоприятный фенотип — ХОБЛ с частыми рецидивами. Список средств и методов противовоспалительной терапии при ХОБЛ весьма скромен: борьба с курением, применение глюкокортикостероидов (ГКС), вакцинация, фенспирид, статины и ... надежды на появление новых эффективных лекарственных средств. Важнейший элемент, без которого лечение ХОБЛ теряет эффективность и смысл, — ограничение и (если это достижимо) устранение действия ФР, из которых ведущим является табакокурение. Прекращение курения — единственный наиболее эффективный и экономически оправданный метод ограничения действия ФР развития ХОБЛ и торможения прогрессирования ее тяжести. Изо всех применяемых в пульмонологической практике противовоспалительных препаратов наиболее мощный потенциал у ГКС, однако именно при ХОБЛ они не могут проявлять его в полной мере, что связано с нарушением деа-цетилирования гистонов под влиянием ФР. Это формирует резистентность к противовоспалительному действию ГКС при сохранении всего спектра нежелательных их проявлений. Эффективность ингаляционных форм ГКС повышается при их комбинации с ß2-агонистами пролонгированного действия. И все же лечебный эффект ГКС при ХОБЛ менее выражен, чем при бронхиальной астме. Гриппозная вакцина на 50% позволяет уменьшить тяжесть течения ХОБЛ и снизить смертность. Вакцинация пневмококковой вакциной рекомендована пациентам старше 65 лет, а для более молодых пациентов — при объеме формированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 40% от должной величины. Вакцинация является, с одной стороны, профилактической мерой обострений ХОБЛ, а с другой — оказывает противовоспалительное действие в период ремиссии благодаря подавлению колонизации микроорганизмов и каскада воспалительных реакций респираторной системы в виде хронического воспаления. В последние годы получена информация о противовоспалительном потенциале статинов. Эффективность статинов при ХОБЛ изучена более чем в 10 крупных исследованиях, которые показали, что при использовании статинов течение ХОБЛ становится более благоприятным [1]. Применение фенспирида у больных ХОБЛ продемонстрировало определенный противовоспалительный потенциал препарата, который, к сожалению, уступает таковому ГКС. Большие надежды возлагаются на новое поколение ингибиторов провоспалительных медиаторов или рецепторов к ним как средства противовоспалительной терапии для длительного применения у больных ХОБЛ. Блокаторы провос-палительных интерлейкинов (ИЛ-ф, ИЛ-6) и a-фактора некроза опухоли находятся в стадии клинических испытаний. Среди множества подходов к поиску эффективной противовоспалительной терапии для больных ХОБЛ внимание привлекли ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ). Аминофиллин и теофиллин, широко и давно применяемые в пульмонологии, являются неселективными ингибиторами ФДЭ. Но их применение ограничено множеством лекарственных взаимодействий препаратов, узким терапевтическим диапазоном и большим числом сердечно-сосудистых и желудочнокишечных побочных эффектов. В последние десятилетия интерес к ингибиторам ФДЭ возрос в связи с идентификацией 11 изоферментов ФДЭ. ФДЭ-4 — это цАМФ-специфическая преобладающая изоформа, экспрессируемая иммунными и воспалительными клетками. ФДЭ-4 — основной регулятор метаболизма цАМФ практически во всех провоспалитель-ных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление, которое лежит в основе ХОБЛ. Много лет назад ФДЭ-4 идентифицирована как потенциальная терапевтическая мишень для снижения активности специфического при ХОБЛ воспаления (см. таблицу). ФДЭ катализируют разрушение циклических пуриновых нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) с образованием соответствующих 5'-монофосфатов нуклеотидов. Путем подавления фермента ФДЭ-4 его ингибиторы уменьшают активность разрушения цАМФ, что способствует поддержанию высокого внутриклеточного уровня цАМФ и снижению активности провоспалительных функций клеток. Наряду с подавлением всех фаз воспаления (синтез и продукция провоспалительных — 74 — Современная противовоспалительная терапия у больных ХОБЛ цитокинов, выделение свободных радикалов, пролиферация фибробластов, выделение протеолитических ферментов) подавление ФДЭ-4 ведет к увеличению зависимой от глюкозы секреции инсулина и усилению липолиза. Широкий диапазон противовоспалительной активности ингибиторов ФДЭ-4 обусловил проведение исследований по созданию новых эффективных препаратов, но лишь два из них достигли III фазы клинических испытаний — это циломиласт и рофлумиласт. Однако, несмотря на противовоспалительное действие циломиласта, его применение сочеталось с большим количеством желудочно-кишечных побочных эффектов, в связи с чем дальнейшее испытание препарата при ХОБЛ было прекращено. В настоящее время на разных этапах испытаний находятся новые принимаемые внутрь ингибиторы ФДЭ-4: оглемиласт и тетомиласт, причем эффективность последнего, кроме ХОБЛ, изучена при язвенном колите. На ранних стадиях исследования находятся ингаляционные формы ФДЭ-4: ибубиласт и тофимиласт. Итак, для широкого клинического применения в настоящее время доступен рофлумиласт (препарат зарегистрирован в Европе под названием "Даксас", в США — "Далиресп"). После однократного приема стандартной дозы рофлуми-ласта (500 мг) препарат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 ч. Затем рофлумиласт метаболизируется цитохромом Р450 в активный метаболит рофлумиласт N-оксид. Этот метаболит обладает активностью, аналогичной таковой рофлумиласта, и определяет 90% эффективности принятого внутрь препарата. Рофлумиласт после однократного приема сохраняется в циркулирующей крови 3—4 дня, а рофлумиласт N-оксид — в течение 6 сут. Противовоспалительные эффекты рофлумиласта у пациентов с ХОБЛ изучены в 4-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [2]. Пациенты получали рофлумиласт в дозе 500 мг или плацебо 1 раз в сутки в течение 4 нед. Затем всем пациентам давали плацебо в периоде вымывания, затем в следующие 4 нед больным, получавшим ранее роф-лумиласт, назначали плацебо, и наоборот. Анализ образцов индуцированной мокроты и функции легких проводили у пациентов на исходном этапе, до лечения и через 2 и 4 нед после него. В образцах мокроты определяли уровни маркеров воспаления. В этом перекрестном исследовании в образцах мокроты, полученных у пациентов после приема рофлумиласта, обнаружено достоверно меньше, чем в образцах мокроты в группе получавших плацебо, лейкоцитов, в том числе эозинофилов (p = 0,0005) и нейтрофилов (p = 0,0017). К тому же в мокроте пациентов, получавших роф-лумиласт, были достоверно более низкие, чем в группе получавших плацебо, уровни медиаторов воспаления, в том числе ИЛ-8 и эластазы нейтрофилов. Уменьшение активности специфического для ХОБЛ воспаления сочеталось с достоверным улучшением при лечении рофлумиластом функции легких: до приема бронходилататора ОФВ1 увеличился на 79,5 мл (p < 0,0001 при сравнении с действием плацебо), после приема — на 68,7 мл (p = 0,018), что подтверждает направленное воздействие рофлумиласта на воспаление, лежащее в основе ХОБЛ. В 2005 г. опубликованы результаты исследования RECORD [3] — двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования, включавшего 1411 больных ХОБЛ разной степени тяжести (ОФВ1 80—30% от должного), продолжавшегося 24 нед. Больных рандомизировали в 3 группы: 250 мг рофлумиласта, 500 мг рофлумиласта и плацебо. У больных, получавших рофлумиласт, произошло увеличение ОФВ1: на 74 мл в группе получавших рофлуми-ласт в дозе 250 мг и на 97 мл у получавших его по 500 мг (р < 0,0001). Среднее число обострений (легких, умеренных и тяжелых) на пациента у принимавших рофлумиласт было достоверно меньше, чем в группе получавших плацебо (p = 0,0029), причем при приеме препарата в более высокой дозе (500 мг) меньше на 34%. Позже были опубликованы результаты двух одинаковых по дизайну рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований. В параллельные группы (прием рофлумиласта или плацебо 1 раз в сутки в течение 12 мес) включили 2686 пациентов (1173 — в исследовании M2-111 и 1513 — в исследовании M2-112) с ХОБЛ (ОФВ1 после применения бронходилататора была < 50% от должной; ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких < 70%). Отметим, что в отличие от основных 12-месячных исследований III фазы для включения в это исследование не требовалось наличия у пациента симптомов хронического бронхита или обострений в анамнезе [4]. При этом около 60% больных получали ингаляционные ГКС (ИГКС). Как и в предыдущем исследовании, отмечено статистически значимое (р = 0,001) увеличение ОФВ1 у обследованных с малообратимой обструкцией бронхов. При раздельном анализе ранних клинических исследований III фазы статистически значимых различий между группами больных, получавших рофлумиласт и получавших плацебо, по частоте обострений (умеренных или тяжелых) не обнаружено. Однако при объединенном анализе отмечено статистически значимое снижение частоты обострений на 14,3% (p = 0,00257). Ретроспективный анализ объединенных данных двух клинических исследований III фазы с целью выявления подгрупп пациентов с наибольшей пользой от лечения рофлумила-стом позволил установить, что наличие бронхитического фенотипа ХОБЛ (симптомы хронического кашля с мокротой) коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. В целом у пациентов с бронхитическим фенотипом ХОБЛ частота обострений снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфизематозным типом ХОБЛ — на 1,1% [5]. Наиболее выраженным эффект рофлумиласта оказался у пациентов с двумя обострениями или более за предыдущий год (1,51 — для группы рофлумиласта и 1,95 — для плацебо; различие 22,3%) [6]. Эти данные подтверждают, что клиническая эффективность рофлумиласта наиболее выражена у пациентов с частыми обострениями в анамнезе; таких больных было меньше в группе получавших рофлу-миласт. Время до начала любого обострения у пациентов, получавших рофлумиласт было достоверно больше, чем у пациентов, получавших плацебо. В серии исследований изучалась возможность сочетанного применения рофлумиласта со стандартными методами лечения больных ХОБЛ. Установлено, что частота обострений у пациентов, получавших рофлумиласт, была в группе больных, получавших длительно действующие ß2-агонисты, на 21% меньше, чем при применении плацебо (p = 0,0011) [7]. Эти данные свидетельствуют о том, что благоприятное действие рофлумиласта на функцию легких является добавочным к такому же действию бронходилататоров [7]. В другом исследовании (М2-128) рофлумиласт при добавлении к тиотропию достоверно улучшил показатели ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с добавлением плацебо (p < 0,0001). Благоприятные эффекты рофлумиласта и длительно действующих бронходилатато-ров являются аддитивными благодаря разным механизмам действия препаратов, т. е. добавление рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо достигнутых с помощью только препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ. Улучшение функции легких становилось очевидным после 4—8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось во время всего исследования [8]. По данным объединенного анализа исследований (М2-111 и M2-112), у пациентов, получавших ИГКС, рофлуми-ласт снизил частоту умеренных или тяжелых обострений на 18,8%. У больных с бронхитическим фенотипом, которые получали ИГКС, рофлумиласт снизил (по сравнению с боль- 75 Е. И. Шмелев и соавт. ными, получавшими плацебо) частоту умеренных или тяжелых обострений на 30,2% [9]. Таким образом, в серии ряда клинических исследований рофлумиласта выявлен ряд основных закономерностей лечебного действия препарата: — рофлумиласт дает выраженный противовоспалительный эффект; — в результате противовоспалительного действия рофлу-миласта снижается частота обострений ХОБЛ и удлиняются периоды ремиссий; — рофлумиласт успешно сочетается со стандартными средствами лечения ХОБЛ: ß2-агонистами пролонгированного действия и антихолинергиками, а также с ИГКС, усиливая их действие; — под влиянием рофлумиласта существенно увеличивается ОФВ1; — рофлумиласт наиболее эффективен при бронхитиче-ском типе ХОБЛ с частыми обострениями. Клиническое применение любого препарата, особенно нового, предполагает оценку риска возникновения при его использовании нежелательных побочных явлений. В клинических исследованиях нежелательные явления отмечались приблизительно у 16% пациентов, получавших рофлумиласт, и 5% пациентов, получавших плацебо. Это были диарея, снижение массы тела, тошнота, боль в животе и головная боль. Большинство из них были мало или умеренно выраженными, возникали в основном в первые несколько недель лечения и исчезали при его продолжении. Наибольшее абсолютное снижение массы тела наблюдалось у пациентов с ожирением (индекс массы тела — ИМТ > 30 кг/м2), получавших рофлумиласт [10, 11]. ИМТ постепенно снижался у пациентов, получавших рофлумиласт, пока не достигал плато примерно после 18 мес лечения (среднее снижение составило 0,73 кг/м2). У пациентов, получавших плацебо, в течение 24-недельного периода лечения значимого снижения ИМТ не наблюдалось (среднее снижение составило 0,03 кг/м2, а различие с пациентами, получавшими рофлумиласт, — 0,76 кг/м2;p < 0,0001). При измерении биоимпеданса после лечения отмечены лишь минимальные изменения индекса безжировой массы тела (ИБМТ) в обеих группах больных. На начальном этапе значимого снижения ИБМТ у получавших рофлумиласт не отмечалось, после 4 нед лечения выраженного (более 0,2 кг) снижения в каждой из групп также не было, как и значимых различий изменения ИБМТ между группам. Эти данные показывают, что снижение массы тела, связанное с применением рофлумиласта, было преимущественно обусловлено уменьшением жировой массы тела и, очевидно, не связано с продолжительным снижением мышечной массы. Это свидетельствует о высокой безопасности применения рофлумиласта. Таким образом, можно констатировать появление нового направления в противовоспалительной терапии больных ХОБЛ. Ориентировочно определены группы лиц, у которых рофлуми-ласт наиболее эффективен: это больные бронхитическим типом ХОБЛ с частыми обострениями, т. е. пациенты с большей скоростью прогрессирования болезни и наименее благоприятным прогнозом. Другими словами, успешное применение роф-лумиласта может менять фенотип больного ХОБЛ. И все-таки еще остались некоторые вопросы относительно применения рофлумиласта при ХОБЛ, среди них: — влияние рофлумиласта на системные проявления ХОБЛ; — возможности восстановления чувствительности к ГКС у больных ХОБЛ под влиянием рофлумиласта; — возможности применения рофлумиласта на ранних стадиях ХОБЛ для профилактики прогрессирования тяжести болезни. Получить ответы на эти вопросы позволит широкое применение препарата в клинической практике.

About the authors

E I Shmelev

Central Research Institute of Tuberculosis

Email: eishmelev@mail.ru
Moscow

N M Shmeleva

Central Research Institute of Tuberculosis

Email: eishmelev@mail.ru
Moscow

References

Supplementary files