ROLE OF AUTOIMMUNE REACTIONS IN DEVELOPMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIA AND CONDUCTION DISTURBANCES
- 作者: Rodionova ES1, Mironova NA1, Aparina OP1, Rogova MM1, Zykov KA1, Golytsyn SP1
-
隶属关系:
- Russian Research Cardiology Center
- 期: 卷 84, 编号 4 (2012)
- 页面: 74-78
- 栏目: Editorial
- ##submission.dateSubmitted##: 10.04.2020
- ##submission.datePublished##: 15.04.2012
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31048
- ID: 31048
如何引用文章
全文:
详细
全文:
АВБ — атриовентрикулярная блокада АВУ — атриовентрикулярный узел АТ — антитела ß1-АР — ß1-адренорецепторы ВСС — внезапная сердечная смерть ДКМП — дилатационная кардиомиопатия КМЦ — кардиомиоциты МА — мерцательная аритмия НРПС — нарушения ритма и проводимости сердца НРС — нарушения ритма сердца ПД — потенциал действия РНП — рибонуклеопротеины САУ — синоатриальный узел СЗСТ — системные заболевания соединительной ткани ХР — холинорецепторы Нарушения ритма и проводимости сердца (НРПС) являются одной из причин повышения заболеваемости и смертности в экономически развитых странах. В США у 450 тыс. человек ежегодно наступает внезапная сердечная смерть (ВСС), наиболее частыми причинами которой являются фатальные НРПС [1]. При обследовании пациентов с аритмиями и блокадами сердца в большинстве случаев можно определить причину, лежащую в основе их развития (структурное повреждение и ремоделирование сердца, ишемия миокарда, нарушения нейрогуморальной регуляции, электролитный дисбаланс, генетически обусловленная дисфункция ионных каналов и др.), однако в 10—30% случаев даже при тщательном клинико-инструментальном обследовании причину выявить не удается [2]. В таких случаях аритмии принято называть идиопатическими и квалифицировать их как доброкачественные, т. е. не влияющие на прогноз жизни пациента [3—6]. Однако в ряде исследований показана вероятность развития у таких пациентов вторичной, аритмогенно обусловленной, кардиомиопатии с ухудшением сократительной функции миокарда, расширением полостей сердца, которая претерпевает обратное развитие при хирургическом или медикаментозном устранении аритмии [7—12]. Кроме того, такие нарушения ритма сердца (НРС) далеко не во всех случаях характеризуются "доброкачественным" течением. Так, во Фремингемском исследовании было отмечено двукратное увеличение частоты возник новения инфарктов миокарда и ВСС у мужчин с желудочковыми НРС высоких градаций при отсутствии признаков заболевания сердца на момент первичного обследования [13]. Есть клинические описания развития аритмогенной дисплазии правого желудочка через 15 лет после выявления у пациентов идиопатиче-ской желудочковой экстрасистолии [14]. Эти и другие данные позволяют предположить, что идиопатические НРС могут быть первым, наиболее ранним проявлением заболеваний сердца, что они имеют свою причину, которую мы не можем установить на начальных этапах развития болезни в силу недостатка знаний, накопленных до настоящего времени. НРС нередко сопровождаются тягостной симптоматикой, существенно ухудшая качество жизни пациентов, что является основной причиной их обращения к врачу. Но отсутствие установленной причины возникновения аритмий существенно осложняет процесс лечения, нередко препятствуя достижению его положительных результатов. Назначение антиаритмиче-ских препаратов больным с идиопатическими доброкачественными НРС позволяет лишь устранить плохо переносимые симптомы, связанные с аритмией, не влияя на причину ее возникновения. Использование этих средств сопряжено с риском развития побочных эффектов, в том числе опасных аритмо-генных. При некоторых формах НРС возможно применение радиочастотной катетерной абляции, но далеко не всегда не — 74 — Роль аутоиммунных реакций в развитии нарушений ритма и проводимости сердца посредственный положительный результат этой процедуры сохраняется при длительном наблюдении за пациентами, а инвазивный характер вмешательства связан с определенной степенью риска хирургических осложнений. Так или иначе отсутствие влияния на скрытую патологию, лежащую в основе идиопатической аритмии, делает возможным продолжение процессов структурного и/или электрического ремоделирования сердца, что может снижать эффективность лекарственного и немедикаментозного противоаритмического лечения, и нередко достигнутые положительные результаты такого лечения носят временный характер [15]. Таким образом, поиск истинных причин идиопатических НРС и разработка новых методов их лечения является важнейшей задачей. В последнее время активно изучается роль аутоиммунных механизмов в патогенезе таких аритмий. В ряде исследований показано, что различные аутоантитела (ауто-АТ) могут способствовать развитию НРПС у пациентов без органической патологии сердца. Предполагается два возможных механизма развития аутоиммунно-опосредованных НРС. Ауто-АТ могут взаимодействовать непосредственно с клеточными структурами, задействованными в формировании потенциала действия (ПД) клеток сердца (прямой механизм) или оказывать вторичное воздействие на электрофизиологические процессы вследствие ишемического или воспалительного поражения миокарда (непрямой механизм) [16—20]. Мы рассмотрим наиболее изученные прямые механизмы аутоиммунно-опосредованных НРС. Антитела к ßj-адренорецепторам. Р1-Адренорецепторы (Р1-АР) относятся к семейству сопряженных с G-белком мембранных рецепторов. Молекула ß.-АР состоит из 7 трансмембранных а-спиралей, которые ф ормируют внеклеточную, трансмембранную и внутриклеточную части. Внутриклеточные участки обеспечивают сопряжение с G-белком. Внеклеточные участки путем изменения конформации активного центра рецептора оказывают влияние на его взаимодействие с лигандами. Активация ß1-АР физиологическими лигандами (адреналин, норадреналин) запускает сигнальный каскад, приводящий к последовательной активации Gs-белка аденилатциклазы и зависимой от цАМФ протеинкиназы A, которые участвуют в высвобождении Ca2+ из эндоплазматического ретикулума, что обеспечивает положительные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты [18]. Следует отметить, что частота выявления АТ к ß1-АР у здоровых лиц составляет менее 1% [18]. АТ к ß1-АР выявляют у 50% больных с идиопатическими желудочковыми аритмиями и у 35% больных с нарушениями проводимости [18]. Недавние исследования показали, что АТ к ß1-АР обнаруживаются у большого числа (до 52%) больных с патологической синусовой тахикардией [18, 21]. Однако причинно-следственная связь между наличием этих АТ и развитием НРС остается спорной. В настоящее время известно два возможных механизма образования ауто-АТ к ß1-АР — антигенная мимикрия и нарушение иммунологической толерантности, т. е. образование Сведения об авторах Миронова Наталья Александровна — канд. мед. наук, науч. сотр. отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма и проводимости сердца НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК Минз-дравсоцразвития РФ, e-mail: mirona01@mail.ru; Апарина Ольга Петровна — ординатор отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма и проводимости сердца НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ, e-mail: olla_a@mail.ru; Рогова Мария Михайловна — аспирант отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма и проводимости сердца НИИ кардиологии им. А. Л. Мяс-никова РКНПК Минздравсоцразвития РФ, e-mail: amble@inbox. ru; Зыков Кирилл Алексеевич — д-р мед. наук, рук. лаб. иммунопатологии сердечно-сосудистых заболеваний НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ, e-mail: kirillaz72@mail.ru; Голицын Сергей Павлович — д-р мед. наук, проф., рук. отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма и проводимости сердца НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК Минз-дравсоцразвития РФ, e-mail: golitsyn@cardio.ru ауто-АТ к антигенным детерминантам, в норме недоступным иммунной системе и высвобождающимся при повреждении кардиомиоцитов (КМЦ) [18, 21]. Характерным примером антигенной мимикрии является болезнь Чагаса [22]. Сходство структуры рибосомального белка возбудителя этого заболевания (Trypanosoma cruzi) со второй внеклеточной петлей ß1-АР приводит к образованию перекрестно-реагирующих АТ у 35% больных. Повышенные титры АТ напрямую коррелируют с частотой развития угрожающих жизни желудочковых аритмий, являющихся основной причиной смерти больных с этим диагнозом [23]. Патологическое действие АТ к ß1-АР может быть реализовано как за счет непосредственной активации рецептора, так и вследствие изменения его сродства к физиологическим лигандам [18]. Активно исследуются электрофизиологические механизмы этих взаимодействий. В экспериментах показано, что АТ к ß1-АР активируют ионные токи кальциевых каналов L-типа и подавляют калиевые токи вследствие уменьшения плотности распределения калиевых каналов. В результате увеличивается длительность ПД и создаются условия возникновения ранних постдеполяризаций [24]. Предполагается, что в генезе нарушений проводимости играет роль образование активирующих АТ к ß2-адренорецепторам. В атриовентрикулярном узле (АВУ) активация рецепторов запускает каскад реакций через Gi-белок. Результатом активации является подавление тока Ca2+ через L-каналы, что вызывает гиперполяризацию мембран клеток и снижение проводимости [18]. АТ к мускариновым М2-холинорецепторам. Холиноре-цепторы, так же как и АР, состоят из полипептидной цепи, которая 7 раз пронизывает клеточную мембрану. Внеклеточная часть рецептора (N-конец) связана с лигандами, гидрофобная часть интегрирована в липидный бислой мембраны, внутриклеточная часть (C-конец) ассоциирована с G-белком. Естественным агонистом рецептора является ацетилхолин. В миокарде преимущественно локализован М2-тип холинорецептора (М2-ХР). Активация М2-ХР приводит к открытию калиевых каналов, что опосредует отрицательные инотропный, хронотропный и дро-мотропный эффекты. У больных дилатационной кардиомиопацией (ДКМП), имеющих АТ к М2-ХР, в 40% случаев возникает мерцательная аритмия (МА), в то время как при отсутствии этих АТ она возникает у 18% больных. Многофакторный статистический анализ показывает, что наличие в крови пациентов с ДКМП АТ к М2-ХР является независимым предиктором развития МА у этой категории больных [25]. У пациентов с болезнью Грейвса зачастую обнаруживают ауто-АТ к ß1-АР и М2-ХР. Обнаружение обоих типов ауто-АТ у одного больного было одним из важнейших предикторов возникновения и рецидивирования пароксизмов МА [26]. Кроме того, АТ к М2-ХР обнаруживают и у больных с идиопатическими НРПС, такими как дисфункция синусового узла — СУ (75% случаев), МА (25% случаев), желудочковая тахикардия (40% случаев). Считается, что АТ к М2-ХР образуются по таким же механизмам, как и антитела к ß1-АР [27]. АТ взаимодействуют со второй внеклеточной петлей М2-ХР, что приводит к его активации и реализации парасимпатических эффектов на сердце [28]. На КМЦ морских свинок показано угнетение входящего кальциевого тока под влиянием АТ к М2-ХР, нивелирующееся введением атропина. Учитывая, что деполяризацию клеток СУ и АВУ обеспечивают в основном кальциевые токи, эти данные могут быть одним из объяснений развития брадиаритмий под действием ауто-АТ к М2-ХР [27]. Подобно ацетилхолину, АТ к М2-ХР увеличивают выходящий калиевый ток в клетках предсердного миокарда, уменьшают длительность ПД и рефрактерного периода [27], что является важным патогенетическим фактором развития и поддержания МА [29]. Кроме того, АТ к М2-ХР усиливают электрическую активность устьев легочных вен — важнейший пусковой фактор фибрилляции предсердий [26]. Контактная информация: Родионова Екатерина Сергеевна — аспирант отд. клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма и проводимости сердца НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ, тел.: 8-495-414-66-19, e-mail: katramon@gmail.com — 75 — Е. С. Родионова и соавт. В исследовании на куриных эмбрионах показано возникновение наджелудочковой экстрасистолии при добавлении АТ к Ы2-ХР [25]. На изолированных сердцах кролика и крысы было показано, что АТ к M2-XR выделенные из сыворотки крови пациентов с болезнью Чагаса, вызывают атриовентрикулярные блокады (АВБ), брадиаритмии и увеличивают длительность интервала Q—T. Все эти эффекты ингибирует атропин [29, 30]. Крайне важно то, что АТ к M2-XR выделенные у больных идио-патической МА, в экспериментах инициировали электрофизио-логические эффекты, аналогичные полученным с помощью АТ к MS-ХР от пациентов с ДКМП и болезнью Чагаса [27]. В исследовании на куриных эмбрионах доказано возникновение над-желудочковой экстрасистолии при добавлении АТ к Ы2-ХР [25]. Развитие желудочковых аритмий под воздействием АТ к Ы2-ХР связывают с замедлением реполяризации желудочков, удлинением интервала Q—T и повышением дисперсии его значений, однако патогенетические механизмы, лежащие в основе этих изменений, в настоящее время мало изучены [25]. АТ к рибонуклеопротеинам. Рибонуклеопротеины (РНП) — это высокомолекулярные соединения, состоящие из белков и рибонуклеиновых кислот. К РНП относят субъединицы рибосом, фермент теломеразу, а также малые ядерные РНП. Для системных заболеваний характерно образование ауто-АТ к различным РНП. Наиболее часто выявляются АТ к Ro/SSA-антигену и LaSSB-антигену. Анти-^^Л-АТ. Ro/SSA-антиген состоит из двух субъединиц с молекулярной массой 52 и 60 кД, соединенных с небольшой молекулой РНК. Его функция заключается в транспорте РНК и регуляции активности РНК-полимеразы III. АТ анти-Ro/ SSA часто выявляют у пациентов с синдромом Шегрена, откуда и произошло название антигена (Ro — рибонуклеопротеин, SSA — синдром Шегрена A), а также при других системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ). Однако их обнаруживают и в крови людей без каких-либо проявлений данных болезней. Более того, частота обнаружения анти-Ro/SSA в общей популяции составляет 3% [31]. Наиболее изученной патологией, вызываемой анти-Ro/ SSA, является волчаночный синдром новорожденных, возникающий при проникновении материнских антител через плаценту. Наиболее тяжелое клиническое проявление этого синдрома — врожденная АВБ, т. е. блокада, выявленная внутриутробно, при рождении или в течение неонатального периода жизни (первые 28 дней после рождения) [32, 33]. Более 85% детей с врожденной АВБ рождены матерями, имевшими анти-Ro/SSA. Данная патология в 20% случаев приводит к смерти новорожденных, а более чем 60% выживших нуждаются в имплантации постоянного водителя ритма сердца. Риск рождения ребенка с АВБ при выявлении у матери анти-Ro/SSA составляет 1—2% при первой беременности и увеличивается до 10—16% при последующих [16]. Существуют две теории, объясняющие развитие врожденной АВБ. Воспалительная теория предполагает, что в ходе процессов апоптоза, происходящих при формировании сердца плода, Ro/SSA переносится на поверхность клеток, где с ним взаимодействуют АТ матери. Следующий за этим фагоцитоз клеток тканевыми макрофагами индуцирует высвобождение провоспалительных цитокинов, которые приводят к повреждению, гибели клеток и процессам фиброза [16, 20]. Другая теория объясняет развитие нарушений проводимости блокированием анти-Ro/SSA ионных каналов клеток АВУ [34]. На изолированном сердце плода было показано, что данный вид АТ вызывает АВБ, ингибируя входящий ионный ток по кальциевым каналам L-типа. Недостаточное развитие у плода саркоплазматического ретикулума КМЦ, являющегося резервуаром для ионов кальция, обусловливает полную зависимость клетки от трансмембранного кальциевого тока [16, 35]. В ходе недавних исследований у детей, рожденных матерями, имевшими анти-Ro/SSA, помимо врожденной АВБ, описана также синусовая брадикардия. В экспериментах добавление анти-Ro/SSA к клеткам синоатриального узла (САУ) сопровождалось блокированием кальциевого тока через каналы T-типа и замедлением фазы спонтанной диастолической деполяризации [36]. Показано, что спонтанная диастолическая деполяризация клеток САУ плода также опосредуется специфическим вариантом кальциевого канала L-типа, с которым могут перекрестно реагировать материнские анти-Ro/SSA [37, 38]. У взрослых людей, страдающих СЗСТ, в крови которых обнаруживают анти-Ro/SSA, отмечается удлинение интервала Q—Tc на ЭКГ более 440 мс, что является фактором риска угрожающих жизни аритмий и ВСС [32]. Причем отмечено избирательное изменение этого показателя при отсутствии влияния анти-Ro/ SSA на такие маркеры риска развития аритмий, как вариабельность сердечного ритма и поздние потенциалы желудочков [39]. Показано, что в группе пациентов с СЗСТ при наличии у них анти-Ro/SSA длительность интервала Q—Tc достоверно больше, чем у пациентов без данных АТ. При наличии анти-Ro/SSA в 5 раз чаще встречались желудочковые НРС, а их количество находилось в прямой корреляционной зависимости от средней длительности интервала Q—Tc (независимо от возраста и длительности течения заболевания) [40]. Однако следует отметить, что в этом исследовании не исключались другие причины удлинения интервала Q—Tc у пациентов. Роль этих АТ в возникновении угрожающих жизни желудочковых НРС, а также их возможное участие в механизмах развития аритмий продемонстрированы в клиническом случае, описанном К. Nakamura [41]. Обследование женщины со значительно удлиненным интервалом Q—Tc (700 мс), рецидивирующими синко-пальными состояниями, связанными с развитием полиморфной желудочковой тахикардии и имплантированным в связи с этим кардиовертером-дефибриллятором, не выявило каких-либо известных причин удлинения интервала Q—T (воздействие лекарственных средств, электролитный или гормональный дисбаланс, органическое поражение сердца, мутации в генах, ответственных за врожденный синдром удлиненного интервала Q—T). В крови этой пациентки был обнаружен высокий титр анти-Ro/SSA при отсутствии у нее проявлений СЗСТ. Изменения ЭКГ соответствовали 2-му типу синдрома врожденного удлинения интервала Q—T. Известно, что этот тип обусловлен мутацией гена, кодирующего так называемый hERG-канал, ответственный за быстрый компонент калиевого тока замедленного выпрямления — Ikr. Возникла гипотеза о том, что анти-Ro/SSA могут блокировать hERG-канал, являясь тем самым причиной удлинения интервала Q—T у пациентки. Для проверки гипотезы провели исследование на культуре клеток, экспрессирующих на своей поверхности hERG-калиевые каналы (HEK293-клетки). Добавление анти-Ro/ SSA, выделенных из крови пациентки, к этой культуре клеток выявило значительное уменьшение тока Ikr. Этот эффект был зависимым от дозы и полностью обратимым. Выявление ингибирования тока Ikr происходило после 1—5 дней инкубации, что позволило предположить, что анти-Ro/SSA уменьшают экспрессию hERG-калиевых каналов, возможно, способствуя их эндоци-тозу [41]. Это позволило предположить, что перекрестная реакция анти-Ro/SSA с hERG-калиевым каналом может быть патогенетической основой развития желудочковых НРС у пациентов, являющихся носителями этих АТ. Анти-La/SSB-АТ. La/SSB-антиген является РНП, регулирующим активность РНК-полимеразы III. В названии этого антигена, так же как и в случае с Ro/SSA, подчеркивается связь обнаружения АТ к нему с СЗСТ (SSB — синдром Шегрена B). Первая же часть названия, La (ламинин), указывает на сходство белковой составляющей РНП с молекулами ламининов (белки, состоящие из трех полипептидных цепочек — а, ß и у. Они входят в состав межклеточного матрикса и базальных мембран практически всех органов и тканей. Основная их функция — участие в процессах миграции, адгезии и апоптоза клеток. В сердце лами-нины участвуют в процессах пролиферации и дифференцировки КМЦ, а также в организации их межклеточного взаимодействия в эмбриогенезе. Дефекты в структуре ламининов обнаружены при некоторых формах мышечной дистрофии, врожденном нефротическом синдроме и буллезном эпидермолизе [33]. Сходство молекулярной структуры ß1-цепочки ламининов с РНП La лежит в основе перекрестного взаимодействия анти-La/SSB с ламинином. Поскольку молекулы ламининов в большом количестве представлены на поверхности клеток сердца, они могут быть мишенью для проникающих через плаценту анти-La/SSB, способных приводить к развитию врожденной АВБ [33]. Отмечено, что а-цепочка ламининов имеет структурное сходство с M-белком стрептококков и потенциально может быть вовлечена в аутоиммунные процессы посредством феномена перекрестного реагирования антистрептококковых АТ [42]. АТ к серотониновым 5-НТ4-рецепторам. Пространственная структура 5-HT4-рецепторов сходна с ß1-АР и M2-XR Рецеп 76 Роль аутоиммунных реакций в развитии нарушений ритма и проводимости сердца торы данного типа представлены на мембранах клеток сердца плода человека и мыши. В результате их активации серотонином происходит стимуляция тока ионов Ca2+ через каналы L-типа [43, 44]. Показано, что антитела к 5-НТ4-рецепторам вызывают блокирование зависимых от серотонина кальциевых токов в КМЦ предсердий человека [45]. Пептидный фрагмент C-концевого участка молекулы Ro/ SSA имеет сходство со второй внеклеточной петлей 5-НТ4-рецептора, что является основой для перекрестного реагирования ауто-АТ [45]. Эти данные были подтверждены in vivo путем индукции классических проявлений волчаночного синдрома новорожденных (кожная сыпь и АВБ I—II степени, синусовая брадикардия и удлинение интервала Q—T) у детенышей мышей, иммунизированных синтезированным пептидом второй внеклеточной аминокислотной последовательности 5-НТ4-рецептора [43]. Следует отметить, что АТ к 5-НТ4-рецепторам чаще обнаруживают у матерей, дети которых страдают врожденной АВБ. В ряде случаев эти АТ выявляют изолированно от анти-Ro/SSA. АТ к 5-НТ4-рецепторам в некоторых случаях могут способствовать развитию врожденной АВБ, хотя их прогностическая значимость в этом плане уступает таковой анти-Ro/SSA [46]. АТ к Na+/K+ -АТФазе. № +/К+-АТФаза — фермент сарколеммы, играющий одну из ключевых ролей в формировании потенциала действия КМЦ. Подавление ее активности, связанное с ишемией миокарда или лекарственными воздействиями (диги-талисная интоксикация), часто сопровождается развитием НРС, в том числе угрожающих жизни [47]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ауто-АТ к № +/К+-АТФазе подавляют активность этого фермента, соединяясь с его каталитической а-субъединицей [48]. Перегрузка КМЦ ионами кальция, возникающая при дисфункции № +/К+-АТФазы за счет активации Na+/Ca2+-обмена, может вызывать появление поздних последеполяризаций, являющихся триггером НРС [47]. АТ к № +/К+-АТФазе могут быть обнаружены у 26% больных ДКМП, а у здоровых людей их выявляют только в 2% случаев. Среди пациентов с ДКМП, являющихся носителями АТ к Na+/K+-АТФазе, желудочковая экстрасистолия, в том числе политопная, и желудочковая тахикардия выявляются существенно чаще. Наличие этих АТ является независимым предиктором возникновения желудочковой тахикардии и ВСС [48]. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне ИБС или ДКМП, обнаружение АТ к Na+/ К+-АТФазе является независимым фактором риска развития и пароксизмальной МА, при этом МА наблюдается чаще при ДКМП, чем при ИБС [49]. АТ к белкам теплового шока. Heat shock proteins (HSP) относятся к семейству шаперонов, которые сохраняют целость клетки посредством поддержания третичной структуры белков при патологических воздействиях на клетку. АТ к HSP являются независимым фактором риска развития МА в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования. Возможно, что в результате хирургической травмы сердца HSP экспрессируются на мембранах КМЦ, где с ними могут связываться ауто-АТ. В дальнейшем это может приводить к повреждению клеточной мембраны, изменению ее электрических свойств, и способствовать развитию МА [50]. Заключение Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что аутоиммунные процессы могут участвовать в формировании условий для развития НРПС. Вместе с тем все клинические исследования по данной проблеме выполнены с включением относительно небольшого числа больных, а результаты их противоречивы. Целый ряд НРС, этиология которых неясна, являются потенциальным объектом исследований, направленных на поиск возможного участия аутоиммунных механизмов в развитии этих аритмий. В настоящее время проводится первое большое многоцентровое исследование ETICS, посвященное изучению прогностической роли АТ к ß1-АР КМЦ в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности у пациентов с заболеваниями сердца [18]. В Европе проводится первое большое многоцентровое исследование ETiCS, посвященное изучению прогностической роли антител к ß1-АР кардиомиоцитов в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности у пациентов с заболеваниями сердца [18]. На базе ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ начато исследование в рамках работ по государственному контракту, посвященное изучению возможностей применения белков, моделирующих ß1-адренорецепторы у больных с нарушениями ритма и проводимости сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы. На данный момент получены предварительные данные, позволяющие судить о возможной роли аутоантител к ß1-АР в развитии нарушений ритма сердца у таких пациентов. Полученные данные требуют дальнейшего подтверждения на большем количестве больных作者简介
E Rodionova
Russian Research Cardiology Center
Email: katramon@gmail.com
N Mironova
Russian Research Cardiology Center
Email: mirona01@mail.ru
O Aparina
Russian Research Cardiology Center
Email: olla_a@mail.ru
M Rogova
Russian Research Cardiology Center
Email: amble@inbox.ru
K Zykov
Russian Research Cardiology Center
Email: kirillaz72@mail.ru
S Golytsyn
Russian Research Cardiology Center
Email: golitsyn@cardio.ru
参考
- Zheng Z., Croft J., Giles W., Mensah G. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998. Circulation 2001; 104: 2158—2163.
- Бекбосынова М. С. Показатели иммуновоспалительных процессов и состояние симпатической иннервации миокарда у пациентов с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. М.: ФГУ РКНПК; 2007.
- Kennedy H. L., Underhill S. J. Frequent or complex ventricular ectopy in apparently healthy subjects. Am. J. Cardiol. 1976; 38: 141—148.
- Buxton A. E., Waxman H. L., Marchlinsky F.E. Right ventricular tachycardia: clinical and electrophysiologic characteristics. Circulation 1983; 68: 917—927.
- Bigger J. T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am. J. Cardiol. 1984; 54: 3D—8D.
- Gaita F., Giutetto C., Di Donna P. Long-term follow-up of right ventricular monomorphic extrasystoles. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38: 364—370.
- Ардашев А. В., Склярова Т. Ф., Шаваров А. А. Особенности центральной гемодинамики у пациентов с идиопатическими нарушениями ритма сердца из области выходного тракта правого желудочка до радиочастотной катетерной абляции и в течение года после нее. Кардиология 2009; 3: 4—9.
- Chugh S. S., Shen W.-K., Luria D. M. First evidence of premature ventricular complex-induced cardiomyopathy: a potentially reversible cause of heart failure. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2000; 11: 328—329.
- Nerheim P., Bigger-Botkin P., Piracha L. Heart failure and sudden death in patients with tachycardia-induced cardiomyopathy and recurrent tachycardia. Circulation 2004; 110: 247—252.
- Takemoto M., Yoshimura H., Ohba H. Radiofrequency catheter ablation of premature ventricular complexes from right ventricular outflow tract improves let ventricular dilation and clinical status in patients without structural heart disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45 (8): 1259—1265.
- Redfearn D. P., Hill J. D., Keal R. Left ventricular dysfunction resulting from frequent unifocal ventricular ectopics with resolution following radiofrequency ablation. Europace 2003; 5: 247—250.
- Yarlagadda R. K., Iwai S., Stein K. M. Reversal of cardiomyopathy in patients with repetitive monomorphic ventricular ectopy originating from the right ventricular outflow tract. Circulation 2005; 112: 1092—1097.
- Bikkina M., Larson M. G., Levy D. Prognostic implication of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham heart study. Ann. Intern. Med. 1992; 117: 990—996.
- Kuhn A., Kottkamp H., Thiele H. Idiopathic right ventricular tachycardia or arrythmogenic right ventricular tachycardia? Dtsch. Med. Wschr. 2000; 25 (22): 692—697.
- Пармон Е. В., Трешкур Т. В., Шляхто Е. В. Идиопатические желудочковые нарушения ритма (анализ проблемы). Вестн. арит-мол. 2003; 31: 60—71.
- Lazzerini P. E., Capecchi P. L., Guideri F. Autoantibody-mediated cardiac arrhythmias: mechanisms and clinical implications. Basic Res. Cardiol. 2008; 103 (1): 1—11.
- Ristic A. D., Maisch B. Cardiac rhythm and conduction disturbances: what is the role of autoimmune mechanisms? Herz 2000; 25 (3): 181—188.
- Deubner N., Berliner D. Cardiac b1-adrenoceptor autoantibodies in human heart disease: rationale and design of the Etiology, Titre-Course, and Survival (ETiCS) Study. Eur. J. Heart Fail. 2010; 12: 753—762.
- Jahns R., Boivin V., Hein L. et al. Direct evidence for a beta1-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy. J. Clin. Invest. 2004; 113: 1419—1429.
- Tincani A., Biasini-Rebaioli C., Cattaneo R., Riboldi P. Nonorgan specific autoantibodies and heart damage. Lupus 2005; 14: 656—659.
- Chiale P. A., Rosenbaum M. B., Elizari M. V. et al. High prevalence of antibodies against beta1and beta2adrenoceptors in patiens with primary electrical cardiac abnormalities. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 26: 864—869.
- Smulski C., Labovsky V., Levy G. et al. Structural basis of the crossreaction between an antibody to the Trypanosoma cruzi ribosomal P2b protein and the human b1 adrenergic receptor. FASEB J. 2006; 20: 1396—1406.
- Rosenbaum M. B., Chiale P. A., Schejtman D. et al. Antibodies to beta-adrenergic receptors disclosing agonist-like properties in idiopathic dilated cardiomyopathy and Chaga’s heart disease. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1994; 5: 367—375.
- Christ T., Wettwer E., Dobrev D. et al. Autoantibodies against the beta1 adrenoceptor from patients with dilated cardiomyopathy prolong action potential duration and enhance contractility in isolated cardiomyocytes. J. Mol. Cell. Cardiol. 2005; 33: 1515—1525.
- Baba A., Yoshikawa T., Fukuda Y. et al. Autoantibodies against M2-muscarinic acetylcholine receptors: new upstream targets in atrial fibrillation in patients with dilated cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2004; 25: 1108—1115.
- Stavrakis S., Kem D. C. Activating autoantibodies to the beta1-adrenergic and M2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves’ hyperthyroidism. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 1309—1316.
- Zaho R., Wang W., Wu B. et al. Effects of anti-peptide antibodies against the second extracellular loop of human M2 muscarinic acetylcholine receptors on transmembrane potentials and currents in guinea pig ventricular myocytes. Mol. Cell. Biochem. J. 1994; 163: 185—193.
- Oliveira S. F., Pedrosa R. C., Nascimento J. H., Campos de Carvalho A. C. et al. Sera from chronic chagasic patients with complex cardiac arrhythmias depress electrogenesis and conduction in isolated rabbit hearts. Circulation 1997; 96: 2031—2037.
- Medei E., Pedrosa R. C., Benchimol Barbosa P. R. et al. Human antibodies with muscarinic activity modulate ventricular repolarization basis for electrical disturbance. Int. J. Cardiol. 2007; 115: 373—380.
- Goin J. C., Borda E. S., Auger S., Storino R. Cardiac M2 muscarinic cholinoceptor activation by human chagasic autoantibodies: association with bradycardia. Heart 1999; 82: 273—278.
- Hayashi N., Koshiba M., Nishimura K. Prevalence of disease-specific antinuclear antibodies in general population: estimates from annual physical examinations of residents of a small town over 5-year period. Mod. Rheumatol. 2008; 18: 153—160.
- Lazzerini P. E., Capecchi P. L., Guideri F. et al. Comparison of frequency of complex ventricular arrhythmias in patients with positive versus negative anti-Ro/SSA and connective tissue disease. Am. J. Cardiol. 2007; 100: 1029—1034.
- Li J. M., Horsfall A. C., Maini R. N. Anti-La ((SS-B) but not anti-Ro52 (SS-A) antibodies cross-react with laminin a role in the pathogenesis of congenital heart block? Clin. Exp. Immunol. 1995; 99: 316—324.
- Benitah J. P., Gomez A. M., Fauconnier J. et al. Voltage-gated Ca2+ currents in the human pathophysiologic heart: a review. Basic Res. Cardiol. 2002; 97 (Suppl. 1): 111—118.
- Xiao G. Q., Hu K., Boutjdir M. Direct inhibition of expressed cardiac Land T-type calcium channels by IgG from mothers whose children have congenital heart block. Circulation 2001; 103: 1599—1604.
- Hu K., Qu Y., Boutjdir M. Functional basis of sinus bradycardia in congenital heart block. Circ. Res. 2004; 94: e32—e38.
- Brette F., Leroy J., Le Guennec J. Y.l, Salle L. Ca2+ currents in cardiac myocytes: old story, new insights. Progr. Biophys. Mol. Biol. 2006; 91: 1—82.
- Qu Y., Baroudi G., Yue Y., Boutjdir M. Novel molecular mechanism involving a1D (Cav 1.3) L-Type calcium channel in autoimmune-associated sinus bradycardia. Circulation 2005; 111: 3034—3041.
- Antzelevitch C. Ionic, molecular, and cellular bases of QT-interval prolongation and torsade de pointes. Europace 2007; 9 (Suppl. 4): iv4—iv15.
- Lazzerini P. E., Acampa M., Guideri F. et al. Prolongation of the corrected QT interval in adult patients with anti-Ro/SSA-positive connective tissue diseases. Arthr. and Rheum. 2004; 50: 1248— 1252.
- Nakamura K., Katayama Y., Kusano K. F. et al. Anti-OCNH2 antibody-induced long QT syndrome: novel acquired form of long QT syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50: 1808—1809.
- Carapetis J. R., McDonald M., Wilson N. J. Acute rheumatic fever. Lancet 2005; 366: 155—168.
- Buyon J. P., Clancy R., Di Donato F. et al. Cardiac 5-HT4 serotoninergic receptors, 52 kD SSA/Ro and autoimmune associated congenital heart block. J. Autoimmun. 2002; 19: 79—86.
- Eftgekhari P., Roegel J. C., Lezoualc’h F. et al. Induction of neonatal lupus in pups of mice immunized with synthetic peptides derived from amino acid sequences of the serotoninergic 5-HT4 receptor. Eur. J. Immunol. 2001; 31 (2): 573—579.
- Eftekhari P., Salle L., Lezoualc’h F. et al. Anti-SSA/Ro52 autoantibodies blocking the cardiac 5-HT4 serotoninergic receptor could explain neonatal lupus congenital heart block. Eur. J. Immunol. 2000; 30 (10): 2782—2790.
- Kamel R., Eftekhari P., Clancy R. et al. Autoantibodies against the serotoningergic 5-HT4 receptor and congenital heart block: a reassessment. J. Autoimmun. 2005; 25: 72—76.
- Hariman R. J., Zeiler R. H., Gough W. B., El-Sherif N. Enhancement of triggered activity in ischemic Purkinje fibers by ouabain: a mechanism of increased susceptibility to digitalis toxicity in myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 1985; 5: 672—679.
- Baba A., Yoshkawa T., Ogawa S. Autoantibodies produced against sarcolemmal Na-K-ATPase: possible upstream targets of arrhythmias and sudden death in patients with dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 1153—1159.
- Baba A., Yoshikawa T., Chino M. et al. Autoantibodies: new upstream targets of paroxysmal atrial fibrillation in patients with congestive heart failure. J. Cardiol. 2002; 40: 217—223.
- Mandal K., Jahangiri M., Mulhin M. et al. Association of anti-heat shock protein 65 antibodies with development of postoperative atrial fibrillation. Circulation 2004; 110: 2588—2590.
补充文件
![](/img/style/loading.gif)