Tactics of antihypertensive therapy during COVID-19 pandemic

Full Text

Введение

Заболевание, вызванное коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), привело к возникновению пандемии в 2020–2021 гг., всплеску избыточной заболеваемости и смертности, введению тотальных карантинных мер, глобальным экономическим и социальным потрясениям. Новая коронавирусная инфекция 2019 г., обозначаемая как COVID-19, затронула все континенты, страны и национальности. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о начале пандемии 25 марта 2020 г. Уже к концу весны 2020 г. стало очевидным, что наиболее неблагоприятные последствия и исходы наблюдаются среди лиц старших возрастных групп. В китайском метаанализе 13 исследований, объединившем данные 3027 пациентов, показано, что у лиц старше 65 лет отношение шансов (ОШ) прогрессирования COVID-19 составляет 6,06 (95% доверительный интервал – ДИ 3,98–9,22) [1]. Ретроспективный анализ данных 1591 госпитализированного пациента с COVID-19 в Ломбардии (Италия) показал существенно более частый летальный исход среди лиц 64 лет и старше: 36% по сравнению с 15% в более молодой группе, разница составила 24% (95% ДИ 17–26%) [2]. При анализе баз данных 169 больниц Азии, Европы и Северной Америки, объединившем информацию о 8910 пациентах, получены сходные результаты о более высокой вероятности смертельного исхода у лиц старших возрастных групп: ОШ смерти у пациентов старше 65 лет составило 1,93 (95% ДИ 1,6–2,4) [3]. Более высокая летальность регистрировалась и среди пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Больные с ишемической болезнью сердца имели ОШ летального исхода 2,7 (95% ДИ 2,08–3,51), хронической сердечной недостаточностью – 2,48 (95% ДИ 1,62–3,79), аритмиями – 1,95 (95% ДИ 1,33–2,86) [3].

Наравне с ССЗ среди пациентов с COVID-19 чаще выявляются лица с сердечно-сосудистыми факторами риска. Ретроспективная оценка 5700 историй болезни лиц, госпитализированных с COVID-19 в 12 больниц Нью-Йорка (США), показала, что ожирение встречается с частотой 41,7%, сахарный диабет (СД) – 33,8% [4]. В уже названном китайском метаанализе показано, что доля пациентов с СД достоверно выше среди пациентов в критическом состоянии и умерших (ОШ 3,68, 95% ДИ 2,68–5,03) [1].

В отличие от метаболических факторов риска вопрос значения артериальной гипертензии (АГ) как усугубляющего течение COVID-19 фактора был предметом обсуждения. С одной стороны, начиная с первых месяцев пандемии была очевидна высокая частота АГ среди больных COVID-19: 49% в Ломбардии [2], 56,6% в Нью-Йорке [4]. По данным метаанализа G. Lippi и соавт. (13 исследований, 2893 пациента), АГ была связана с увеличением риска развития тяжелого COVID-19 и смертности от него практически в 2,5 раза (ОШ 2,49, 95% ДИ 1,98–3,12) [5]. С другой стороны, в более поздних публикациях высказывалась критика методов статистической обработки, примененных в данных работах, а именно отсутствие поправки на возрастной фактор. Тем не менее последующие метаанализы подтвердили связь АГ с более тяжелым прогнозом COVID-19. По данным китайских исследователей, среди критически больных и умерших доля пациентов с АГ была достоверно выше (ОШ 2,72, 95% ДИ 1,6–4,64) [1]. Еще в одном метаанализе результатов 34 исследований также подтверждена роль АГ в развитии более тяжелых форм COVID-19 – ОШ 3,17 (95% ДИ 2,46–4,08) [6]. Таким образом, на сегодняшний момент АГ включена в перечень факторов риска более тяжелого течения коронавирусной инфекции в рекомендациях ВОЗ [7].

Применение блокаторов РААС у пациентов с АГ и COVID-19

Актуальность связи COVID-19 и АГ обусловлена патогенезом самой коронавирусной инфекции. Основным путем проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетку является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) 2-го типа (АПФ-2). В связи с этим в начале пандемии возникла дискуссия о влиянии ингибиторов АПФ (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (АТ II) на риск заражения и течение COVID-19. Результаты проведенных за последний год исследований не подтвердили опасений по поводу этих распространенных классов сердечно-сосудистых препаратов. В итальянском метаанализе (10 исследований, 9890 пациентов) неблагоприятное влияние ИАПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) на течение COVID-19 отсутствовало: ОШ тяжелого/летального заболевания составило 0,9 (95% ДИ 0,65–1,26) для ИАПФ и 0,92 (95% ДИ 0,75–1,12) для БРА [8].

В одном из наиболее масштабных систематических обзоров и метаанализе 52 исследований и в общей сложности результатов 101 949 пациентов, проведенном R. Baral и соавт., высказано предположение о протективном действии ИАПФ/БРА при COVID-19 на основании достоверно более низкого риска летального и тяжелого течения заболевания у лиц, получающих данные группы препаратов: ОШ смертельного исхода – 0,66 (95% ДИ 0,49–0,91), тяжелого течения – 0,7 (95% ДИ 0,54–0,91) [9].

Проникновение вируса в организм человека осуществляется через рецепторы АПФ-2 с участием сериновой протеазы мембранного типа II. АПФ-2 участвует в расщеплении АТ II (1–8) с образованием АТ (1–7), обладающего свойствами вазодилататора и функционального антагониста АТ II. Снижение активности АПФ-2 вследствие различных причин (блокады вирусными частицами, снижения экспрессии, расщепления трансмембранной металлопротеазой 17) приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) со всеми ее патологическими последствиями в виде активации воспаления, тромбогенного потенциала, окислительных процессов [10]. В качестве иллюстрации этого могут служить результаты работы G. Yang и соавт., выявившие в группе, получавшей ИАПФ/БРА, достоверно более низкий уровень С-реактивного белка и прокальцитонина по сравнению с группой сравнения [11]. В работе M. Mehra и соавт. также описан протективный эффект ИАПФ: ОШ смерти – 0,33 (95% ДИ 0,2–0,54), при применении БРА – 1,23 (95% ДИ 0,87–1,74) [3].

Эти соображения легли в основу документа, опубликованного на сайте Европейского кардиологического общества в марте 2020 г., подчеркивающего необходимость продолжать лечение ИАПФ и БРА у пациентов во время коронавирусной инфекции [12], за исключением случаев гипотонии, гиперкалиемии и острой почечной недостаточности при COVID-19. В действующих рекомендациях ВОЗ от января 2021 г. также указывается на возможность и необходимость применения этих фармакологических групп для лечения пациентов с ССЗ и COVID-19 [7].

Обоснование выбора комбинации АГТ

Таким образом, блокаторы РААС могут и должны входить в спектр препаратов для лечения АГ, в том числе у пациентов с COVID-19, что согласуется с рекомендациями по лечению АГ European Society of Cardiology/European Hypertension Society (ESC/EHS) 2018 г. [13] и Российского кардиологического общества [14]. Действующие руководства указывают на необходимость применения двойной комбинации антигипертензивных препаратов (АГП) на 1-й ступени терапии АГ. К преимуществам комбинированной терапии, которые хорошо известны клиницистам, относятся воздействие на различные механизмы поддержания высокого артериального давления (АД), компенсация контррегуляторных механизмов, характерных для всех групп АГП, усиление органопротективных свойств, возможность применения каждого из АГП в меньших дозах, что способствует снижению риска развития и выраженности дозозависимых побочных реакций.

Основой современной комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) является применение блокаторов РААС в сочетании с диуретиками или антагонистами кальция. Комбинация ИАПФ с диуретиком представляет собой патогенетически оправданную рациональную комбинацию, которая реализует различные пути снижения АД, а именно уменьшение активности РААС, которое достигается применением ИАПФ, и натриуреза за счет диуретиков. Оба компонента этой комбинации нейтрализуют контррегуляторные эффекты друг друга. Так, прием ИАПФ может сопровождаться гиперкалиемией, которая устраняется салуретическим действием диуретиков. С другой стороны, ИАПФ подавляют компенсаторную активацию РААС, развивающуюся на фоне приема диуретиков, и такие неблагоприятные метаболические последствия, как гипокалиемию, гипомагниемию, нарушения углеводного и липидного обмена. Применение ИАПФ позволяет усилить натрийуретическую активность диуретиков за счет опосредованной через подавление образования АТ II блокады синтеза альдостерона. Все это определяет высокую востребованность комбинации ИАПФ и диуретика, которая в России назначается чаще всего (39,4%) [15].

Помимо этого широкое распространение комбинации ИАПФ с диуретиком клинически обосновано. Типичный представитель популяции пациентов с АГ имеет метаболически нездоровый фенотип избыточной массы тела или ожирение. Распространенность метаболического синдрома (МС) среди россиян превышает 40% у лиц в возрасте 55–64 лет и 50% – в группе старше 64 лет [16], а в некоторых регионах страны эти показатели достигают уровня свыше 60%. При определении тактики АГТ имеют значение и гендерные особенности. Исходя из данных Росстата, соотношение женщин/мужчин составляет 1,595 в возрастной группе 65–69 лет и 3,041 – у лиц 80 лет и более. Из этого следует вывод, что среди пациентов с АГ 65 лет и более преобладают женщины, находящиеся в постменопаузе. Имеются данные о том, что для указанных категорий пациентов, в том числе лиц пожилого и старческого возраста, женщин после наступления менопаузы, больных с избыточной массой тела/ожирением, а также при СД, изолированной систолической гипертензии и хронической болезни почек характерна повышенная солечувствительность [17]. Для многих регионов мира типично избыточное потребление поваренной соли, в том числе для России. По данным исследования ЭССЕ-РФ, избыточное количество соли потребляет 54,2% мужчин и 47,1% женщин [18]. Высказывается мнение о том, что воздействие соли на уровень АД зависит не только от активности ее потребления, но и от индивидуальной чувствительности к ней, которая может рассматриваться и как независимый фактор риска поражения органов-мишеней при АГ, и как фактор риска неблагоприятного течения ССЗ [19]. Исходя из этого диуретики представляют собой незаменимый класс АГП при лечении широкого спектра пациентов с АГ, в особенности при наличии у них ожирения, а также у лиц старших возрастных групп [20].

Еще одним компонентом комбинированной АГТ 1-го ряда являются антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Существенным ограничением их применения является тахикардия, развивающаяся из-за компенсаторной активации симпатоадреналовой системы при приеме этих АГП. Этот фактор следует учитывать с нескольких позиций. Во-первых, высокая активность симпатической нервной системы свойственна МС. На примере большой когорты (более 7700 пациентов) показано увеличение частоты МС при нарастании квинтиля частоты сердечных сокращений (ЧСС) [21]. Во-вторых, наличие тахикардии при АГ способствует более раннему развитию поражений органов-мишеней, рассматривается в качестве независимого предиктора наступления неблагоприятных событий, в связи с чем рекомендациями ESC/EHS 2018 г. ЧСС>80 уд/мин включена в перечень независимых факторов риска развития ССЗ [13]. При этом необходимо отметить, что такая ЧСС часто встречается в популяции, выявляясь почти у 30% пациентов с АГ независимо от пола и возраста [22]. И, наконец, проблема тахикардии крайне важна в период пандемии COVID-19. Исходя из наших данных, у каждого 5-го больного COVID-19 регистрируется синусовая тахикардия. В период с марта по август 2020 г. в ковидный госпиталь, функционировавший на базе Университетской клинической больницы №4 при ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), госпитализирован 1641 человек с диагнозом «коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19)». Из них у 19,75% выявлена синусовая тахикардия (95% ДИ 17,35%, 22,15%). Высокая ЧСС регистрировалась не только у пациентов с АГ, но и с несколько большей частотой – среди лиц с нормальным уровнем АД: 18,03% (95% ДИ 14,92%, 21,14%) и 21,91% (95% ДИ 18,17%, 25,65%) соответственно [23]. В рамках постковидного синдрома, который в сентябре 2020 г. включен в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра [24], тахикардия встречается в 9–30% случаев [25]. В литературе клинические проявления постковидного синдрома все чаще описываются как синдром постуральной ортостатической тахикардии, что требует назначения пульсурежающих препаратов [23] и, соответственно, препятствует применению дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Еще одним существенным побочным эффектом всех антагонистов кальция является развитие периферических отеков. Результаты метаанализа 106 исследований (около 100 тыс. пациентов) продемонстрировали нарастание частоты периферических отеков при использовании антагонистов кальция с 2,3% через 4 нед лечения до 6% через 5–12 нед, 10,8% через 13–26 нед и до 23,8% при длительности приема более 26 нед [26]. Отеки реже развиваются и менее выражены у недигидропиридиновых антагонистов кальция и современных липофильных дигидропиридиновых антагонистов кальция, тем не менее их наличие может ограничивать переносимость этих препаратов. Таким образом, диуретик, безусловно, имеет существенные преимущества в качестве 2-го препарата при назначении комбинированной терапии АГ.

Обоснование выбора диуретика при проведении АГТ

В европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ ESC/EHS 2018 г. впервые выделена подгруппа тиазидоподобных диуретиков (ТПД), которые в предыдущих версиях указывались совместно с тиазидными диуретиками [13]. Как препятствия к назначению диуретиков приводятся их метаболические побочные эффекты. Однако имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о существенных различиях классических тиазидных диуретиков и ТПД. К 1-й группе относятся гидрохлоротиазид (ГХТ) и бендрофлуметиазид, а ко 2-й – индапамид и хлорталидон или нетиазидные сульфонамидные диуретики [17]. Существует распространенное мнение, что неблагоприятные метаболические эффекты в основном встречаются на фоне применения классических тиазидных диуретиков, в то время как протективные больше характерны ТПД.

Исходя из данных фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР IV, один из представителей ТПД – индапамид – является наиболее широко используемым диуретиком в России [15]. Его отличное от классических тиазидных диуретиков химическое строение определяет высокую липофильность препарата. Это свойство делает его предпочтительным при лечении АГ у пациентов с МС. Диуретический эффект индапамида определяется уменьшением обратной абсорбции ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона и, как следствие, снижением концентрации натрия и циркулирующего объема, что способствует устранению задержки натрия в организме, который представляет собой один из ведущих механизмов повышения АД. Вторым существенным для борьбы с АГ эффектом индапамида является его прямая вазодилатирующая активность, которая связана со снижением внутриклеточного уровня кальция. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о наличии у индапамида кардиопротективной эффективности, которая реализуется посредством простагландин-опосредованных антитромботических эффектов и вазодилатации, подавления синтеза свободных радикалов [27].

Индапамид и в особенности его пролонгированная форма отличаются нейтральностью по отношению к обмену веществ. Это нашло подтверждение в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях с участием пациентов с АГ [28] и СД 2-го типа [29]. Это дает индапамиду преимущества при лечении больных с МС, а также его компонентами: дислипидемией, ожирением и нарушениями углеводного обмена.

Имеются данные о дополнительных благоприятных свойствах индапамида, в том числе продемонстрирована его способность контролировать мочевую экскрецию кальция у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом и почечной гиперкальциурией [30]. Описаны экспериментальные данные об увеличении массы костной ткани и снижении ее резорбции на фоне индапамида, что может быть определенным преимуществом этого препарата при лечении больных АГ и остеопорозом [31].

Для индапамида пролонгированного действия характерен более выраженный и устойчивый антигипертензивный эффект по сравнению с классическими тиазидными диуретиками. По данным метаанализа Кокрановской базы (10 исследований, более 2 тыс. пациентов), индапамид пролонгированного действия в дозе 1,5 мг обладает более выраженной антигипертензивной эффективностью по сравнению с ГХТ в стандартных терапевтических дозах 12,5–25 мг (рис. 1) [32].

 

 

Рис. 1. Данные метаанализа Кокрановской базы данных: 10 исследований, 2075 человек, исходное АД 161/98 мм рт. ст., средняя продолжительность наблюдения 10 нед (адаптировано [32]).

Fig. 1. Cochrane database meta-analysis data: 10 studies, 2075 people, baseline BP 161/98 mm Hg, mean follow-up 10 weeks (adapted from [32]).

 

Органопротективные свойства индапамида пролонгированного действия, в том числе нефро-, кардио-, вазопротективность, продемонстрированы в крупных исследованиях с участием широкого спектра пациентов [33, 34].

Все эти соображения нашли отражение в международных и национальных рекомендательных документах, многие из которых указывают на предпочтение ТПД при лечении АГ (табл. 1).

 

Таблица 1. Позиции тиазидных диуретиков и ТПД в рекомендациях

Table 1. Positions of thiazide and thiazide-like diuretics in guidelines

Рекомендации	Позиции диуретиков в лечении АГ
National Clinical Guidelines Centre (Великобритания, 2011 г.) [35]	ТПД предпочтительнее классических тиазидных диуретиков
National Heart Foundation of Australia (2016 г.) [36]	Тиазидные диуретики (хлорталидон, ГХТ или индапамид)
Hypertension Canada (2016 г.) [37]	ТПД пролонгированного действия предпочтительнее классических тиазидных диуретиков
Latin America Society of Hypertension (2017 г.) [38]	Тиазидные диуретики, индапамид, хлорталидон
American College of Cardiology/American Heart Association (2017 г.) [39]	ТПД предпочтительнее классических тиазидных диуретиков
European Society of Cardiology and the European Hypertension Society (2018 г.) [13]	Тиазидные диуретики/ТПД
Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии» [40]	Тиазидные диуретики/ТПД

 

Обоснование применения фиксированных комбинаций АГП

При выборе тактики АГТ рекомендации ESC/EHS 2018 г. однозначно отдают предпочтение фиксированным комбинациям АГП [13]. Помимо уже перечисленных преимуществ свободных комбинаций фиксированные имеют ряд дополнительных. К ним можно отнести возможность уменьшения количества принимаемых пациентом таблеток, снижение стоимости комбинации «в одной таблетке», увеличение приверженности пациентов врачебным рекомендациям вследствие как большего доверия эффективному препарату, так и улучшения качества жизни и экономической выгоды. Повышение приверженности и степени контроля уровня АД при уменьшении количества принимаемых таблеток показано в работе M. Tomaszewski и соавт. [41] (рис. 2), а также в метаанализе A. Gupta и соавт., объединившем данные лечения, в котором на примере результатов почти 18 тыс. пациентов продемонстрированы достоверно более высокие показатели приверженности на фоне применения фиксированных комбинаций АГП (ОШ 1,21, 95% ДИ 1,03–1,43, р=0,02) [42].

 

 

Рис. 2. Увеличение количества АГП снижает приверженность терапии (адаптировано [41]).

Fig. 2. Increasing the number of antihypertensive drugs decreases adherence to therapy (adapted from [41]).

 

Примером подобной высокоэффективной фиксированной комбинации препаратов 1-го ряда, характеризующейся хорошей переносимостью, является комбинация одного из наиболее распространенных ИАПФ лизиноприла и индапамида пролонгированного действия. Исходя из результатов фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР IV, фиксированная комбинация ИАПФ + диуретик является самой востребованной, а лизиноприл занимает 2-е место в России по частоте назначения после эналаприла [15].

Эффективность лизиноприла в плане достижения и поддержания целевых цифр АД продемонстрирована в крупномасштабных исследованиях в сравнении с другими АГП [43, 44]. Протективные свойства лизиноприла также подтверждены в ряде клинических исследований [45, 46].

И лизиноприл, и индапамид пролонгированного действия обладают органопротективным потенциалом и метаболической нейтральностью, что делает их крайне привлекательными при лечении АГ в период пандемии COVID-19, тяжелое течение которого наиболее характерно для пациентов с метаболическими нарушениями и пожилого возраста. Для индапамида характерна высокая биодоступность (90–95%), длительный период полувыведения (15–25 ч, в среднем 18 ч), что обеспечивает стабильную антигипертензивную эффективность на протяжении суток. В свою очередь, лизиноприл начинает действовать через 1–3 ч после приема, достигает пика концентрации через 6 ч и сохраняет адекватную для контроля АД концентрацию на протяжении 24 ч, что обеспечивает длительный период полувыведения 12,6 ч. Таким образом, оба препарата, входящие в состав данной комбинации, обладают длительным взаимодополняющим действием, обеспечивающим надежный суточный контроль АД (рис. 3), что подтверждено результатами отечественного исследования ФИКСЛИНДА [47].

 

 

Рис. 3. Фармакокинетика компонентов в фиксированной комбинации лизиноприла с индапамидом.

Fig. 3. Pharmacokinetics of components in a fixed combination of lisinopril with indapamide.

 

Заключение

Пандемия COVID-19 поставила вопросы лечения не только самой новой коронавирусной инфекции, но и сердечно-сосудистой патологии и метаболических нарушений, часто сопутствующих данному инфекционному процессу. Высокая частота поражения сосудистой стенки, повышение тромбогенного и прооксидативного потенциала, представляющие компоненты сердечно-сосудистого континуума, свойственны COVID-19 как в острой стадии, так и в рамках постковидного синдрома. Это подчеркивает особую актуальность применения в данных обстоятельствах препаратов с выраженными органопротективными свойствами. Примером такого подхода является использование при лечении АГ высокоэффективного фиксированного комбинированного препарата Диротон® Плюс (компания «Гедеон Рихтер»), что может обеспечить эффективный контроль уровня АД и органопротекцию, актуальность которой особо высока в период текущей инфекционной пандемии.

Конфликт интересов. Публикация статьи поддержана компанией «Гедеон Рихтер», что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.

Conflict of interests. The publication of the article is supported by Gedeon Richter, but it did not affect his own opinion of the authors.

 

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АГП – антигипертензивный препарат

АГТ – антигипертензивная терапия

АД – артериальное давление

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АПФ-2 – ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа

АТ II – ангиотензин II

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГХТ – гидрохлоротиазид

ДИ – доверительный интервал

ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

МС – метаболический синдром

ОШ – отношение шансов

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД – сахарный диабет

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ТПД – тиазидоподобный диуретик

ЧСС – частота сердечных сокращений

About the authors

Valery I. Podzolkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: anna.bragina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0758-5609

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии №2 лечебного фак-та, дир. факультетской терапевтической клиники

Russian Federation, Moscow

Anna Е. Bragina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: anna.bragina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2699-1610

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №2 лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Yulia N. Rodionova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: anna.bragina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3461-6703

канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Galina I. Bragina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: anna.bragina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0558-7096

канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии

Russian Federation, Moscow

Ekaterina E. Bykova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: anna.bragina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4830-624X

аспирант каф. факультетской терапии №2 лечебного факт-та

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files