Exocrine pancreas insufficiency: clinical significance and approaches to correction from evidence medicine

Full Text

Введение

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) является частым осложнением как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), а также следствием радикальных хирургических операций на органе и целого спектра других вариативных внепанкреатических причин [1, 2]. Данное патологическое состояние определяется как недостаточная секреция ферментов ПЖ (функция ацинарных клеток) и/или бикарбоната натрия (функция протоков), основными причинами которой являются потеря паренхимы ПЖ, обструкция главного протока ПЖ и снижение стимуляции экзокринной части органа, а также инактивация панкреатических ферментов [3]. Регресс выработки пищеварительных ферментов при ЭНПЖ опосредует развитие синдрома мальдигестии и мальабсорбции нутриентов, приводя к мальнутриции [4, 5]. Основными клиническими признаками ЭНПЖ вне зависимости от этиологии являются [2, 6]:

• стеаторея;
• прогрессирующая потеря массы тела;
• лиенторея (кусочки непереваренной пищи в стуле);
• стойкая диарея в отсутствие других видимых причин;
• увеличение суточного объема фекалий (полифекалия) при отсутствии изменения объема рациона;
• стойкий метеоризм, особенно через 1–2 ч после приема пищи.

Клиническое значение ЭНПЖ определяется существенным снижением качества жизни пациентов, обусловленным персистированием описанной симптоматики [1, 2, 7, 8]. Пациенты нередко меняют свой привычный паттерн питания в сторону рациона, редуцированного по калоражу и эссенциальным факторам питания, позволяющего минимизировать клинические маркеры мальабсорбции [5, 9, 10]. Вместе с тем такие изменения в среднедолгосрочной перспективе лишь усугубляют общее состояние больного и детерминируют риск осложнений, ассоциированных с прогрессированием мальнутриции [2].

Распространенность и причины

Истинная распространенность ЭНПЖ в мировой популяции неизвестна, что во многом определено крайней гетерогенностью причин, лежащих в основе развития данного патологического состояния [1, 11]. В повседневной клинической практике во взрослой популяции большинство случаев ЭНПЖ ассоциировано с хроническим панкреатитом (ХП), тогда как в педиатрической популяции – с муковисцидозом [12–14]. Вместе с тем плеяда нозологических единиц и патологических состояний, ведущих к развитию ЭНПЖ, значительно шире. Некоторые авторы классифицируют причины ЭНПЖ на панкреатические и внепанкреатические (табл. 1) [1, 11].

 

Таблица 1. Распространенность каузативных факторов ЭНПЖ [1, 11]

Причины	Частота, %
Панкреатические
ХП	На момент постановки диагноза – 10; при 10–12-летнем анамнезе заболевания – 60–90
ОП	27
РПЖ	Неоперабельный – 90; операбельный – 20–60
Оперативное вмешательство на ПЖ	Операция Уиппла – 85–95; дистальная панкреатэктомия – 20–50
Доброкачественные опухоли ПЖ	30–60
Муковисцидоз	85
Синдром Швахмана–Даймонда	80–90
Сахарный диабет 1-го типа	40
Сахарный диабет 2-го типа	5–46
Внепанкреатические
Целиакия	5–80
Воспалительные заболевания кишечника	14–74
ВИЧ-синдром	26–45
Гастрэктомия	40–80
Возрастные изменения	15–30
Курение	10–20

 

Панкреатические причины занимают главное место в этиоструктуре ЭНПЖ и в превалирующем большинстве случаев опосредуются ХП [14]. Согласно последним эпидемиологическим данным, распространенность ХП в различных выборках варьирует приблизительно от 40 до 50 случаев на 100 тыс. населения, тогда как общая заболеваемость составляет 9,62 случая (95% доверительный интервал – ДИ 7,86–12) на 100 тыс. населения в год [15–17]. Хронический паттерн течения поражения ПЖ при ХП приводит к разрушению ацинарных клеток, развитию фиброза органа, опосредуя развитие ЭНПЖ [4, 12]. Клинически релевантная ЭНПЖ при ХП развивается при редукции выработки около 90% ферментов ПЖ и наблюдается у 60–90% пациентов с ХП в течение 10–12 лет с момента постановки диагноза [18]. Алкогольный и наследственный варианты ХП, а также табакокурение являются факторами повышенного риска развития ЭНПЖ [19].

ЭНПЖ может быть следствием атаки острого панкреатита (ОП) с последующей потерей значительной части паренхимы органа [11]. Общая заболеваемость ОП составляет 33,74 случая (95% ДИ 23,33–48,81) на 100 тыс. населения в год [16]. Согласно последнему метаанализу W. Huang и соавт. (2019 г.) обобщенная распространенность ЭНПЖ у пациентов с ОП во время госпитализации составила 62% (95% ДИ 39–82%) с тенденцией к значительному снижению за последующий период наблюдения до 35% (95% ДИ 27–43%) [20]. В раннем метаанализе обобщенная частота ЭНПЖ у пациентов после атаки ОП в среднем через 36 мес после госпитализации составила 27,1% (95% ДИ 20,3–35,1%) [21]. Тяжелое течение ОП, формирование панкреонекроза, а также алкогольная этиология заболевания значительно повышают риск развития ЭНПЖ [20].

Развитие ЭНПЖ при раке ПЖ (РПЖ) может детерминироваться различными механизмами, включая блок главного панкреатического протока и деструкцию экзокринной части органа (вследствие опухолевой инвазии), а также опосредоваться хирургическими вмешательствами (табл. 2) [22, 23]. Заболеваемость данной онкологической патологией варьирует от 1 до 10 случаев на 100 тыс. населения [24]. Проведенные к настоящему времени исследования демонстрируют, что частота ЭНПЖ у пациентов с резектабельным РПЖ составляет 20–60% [1, 11, 25]. При этом частота данного синдрома лишь возрастает до 70–100% после оперативного лечения вне зависимости от объема хирургического вмешательства [1, 11, 12, 23, 25]. У пациентов с неоперабельным РПЖ частота выявления ЭНПЖ составляет 50–90% [23].

 

Таблица 2. Патогенетические механизмы развития ЭНПЖ у пациентов с РПЖ [22]

Состояние	Механизм	Комментарии
РПЖ	Блок главного панкреатического протока	Дефицит ферментов в ДПК; обструктивный панкреатит вплоть до панкреонекроза
	Замещение паренхимы железы опухолевой тканью	Дефицит ферментов в ДПК
	Анорексия, гиповолемия	Сгущение секрета, белковые пробки в протоках
	Белковая недостаточность	Прогрессия экзокринной недостаточности за счет снижения синтеза зимогенов
Резекция ПЖ/панкреатэктомия	Отсутствие достаточного для синтеза зимогенов объема экзокринной паренхимы	Дефицит ферментов в ДПК
	Панкреатикоеюноанастомоз	Отсутствие прямого контакта с желчью, «поздний» контакт с химусом, инактивация ферментов
	Отсутствие компенсаторных возможностей ферментами слюны, желудка, тонкой кишки	Прогрессирующая трофологическая недостаточность, хроническая диарея, гиповолемия, тромботические осложнения

 

ЭНПЖ является наиболее частым осложнением муковисцидоза, при этом риск данного патологического синдрома детерминируется вариантом мутации гена CFTR [26, 27]. Примерно у 85% младенцев с I, II, III или VI классом мутаций гена CFTR формируется ЭНПЖ в возрасте 3–4 мес [26, 28]. Второй по частоте наследственной причиной ЭНПЖ является синдром Швахмана–Даймонда, ассоциированный с мутациями гена SBDS и характеризующийся жировой дистрофией ацинарных клеток ПЖ с потерей их функциональной активности [29].

Внепанкреатические причины ЭНПЖ представлены целым спектром патологических состояний, включая целиакию, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), ВИЧ-синдром, гастрэктомию и др. [11]. Вклад многих из них в генез ЭНПЖ часто недооценивается современными клиницистами. Вместе с тем такие вторичные причины могут существенно усугубить течение первичной ЭНПЖ, что подчеркивает актуальность своевременной диагностики этих состояний.

Осложнения

ЭНПЖ опосредует прогрессирующее развитие мальнутриции у пациентов, значимость которой часто недооценивается практикующими специалистами [2, 9, 10]. Вместе с тем развитие нутритивной недостаточности не просто является осложнением ЭНПЖ, но и оказывает важное влияние на течение основного причинного заболевания, ухудшая прогноз и качество жизни пациента [9, 30, 31].

На фоне ЭНПЖ нарушается абсорбция алиментарных жиров и жирорастворимых соединений, включая витамины A, D, E и K [5, 10, 32]. Согласно систематическому обзору E. Martinez-Moneo и соавт. (2016 г.) у пациентов с ХП распространенность дефицита витамина А составляет 16,8% (95% ДИ 6,9–35,7), витамина Е – 29,2% (95% ДИ 8,6–64,5), а витамина D – 57,6% (95% ДИ 43,9–70,4) [33]. Последние метаанализы демонстрируют, что риск дефицита витамина D у пациентов с ХП выше, чем в общей популяции, с отношением шансов 1,14 (95% ДИ 0,70–1,85) [34] и 1,17 (95% ДИ 0,77–1,78) [33]. При этом достоверно известно, что дефицит витамина D является значимым фактором риска различных патологических состояний опорно-двигательной системы, включая остеопороз [35, 36].

Согласно метаанализу S. Duggan и соавт. (2014 г.) обобщенная распространенность остеопороза среди пациентов с ХП составляет 23,4% (95% ДИ 16,6–32,0) [37]. Важно отметить, что остеопороз является фактором риска переломов костей при минимальной травме. Так, в недавнем метаанализе Д.Н. Андреева и соавт. (2021 г.), обобщившем результаты 6 исследований, показано, что обобщенная частота переломов у пациентов с ХП составила 14,09% (95% ДИ 5,877–25,098) [38]. Помимо остеопороза прогрессирующая мальнутриция при ЭНПЖ повышает риск развития саркопении [39]. Метаанализ И.В. Маева и соавт. (2020 г.) продемонстрировал, что обобщенная частота саркопении у пациентов с ХП составляет 42,09% (95% ДИ 27,845–57,055) [40]. В недавнем проспективном исследовании с участием 182 пациентов выявлено, что саркопения повышает риск госпитализации (ОР 2,2, 95% ДИ 0,9–5,0; p=0,07) и летальности при ХП (относительный риск – ОР 6,7, 95% ДИ 1,8–25,0; p=0,005) [41]. В другой крупной когорте пациентов с ХП методом многофакторного анализа показано, что ЭНПЖ достоверно ассоциирована с повышенной летальностью от осложнений заболевания (ОР 2,59, 95% ДИ 1,42–4,71; p<0,003) [42]. Аналогичные данные показаны в популяциях пациентов с РПЖ, где наличие ЭНПЖ являлось независимым предиктором повышенной смертности [43, 44].

Заместительная ферментная терапия

На сегодняшний день компенсация дефицита панкреатических ферментов с использованием заместительной ферментной терапии (ЗФТ) является единственно возможным путем коррекции ЭНПЖ и профилактики нутритивной недостаточности [1, 4, 6, 45].

Эффективность ЗФТ в разрешении признаков ЭНПЖ по данным лабораторных критериев (увеличение коэффициента абсорбции жира), нивелировании синдрома мальабсорбции и улучшении качества жизни у пациентов с заболеваниями ПЖ подтверждена несколькими независимыми метаанализами [46–48]. Так, в метаанализе C. Gan и соавт. (2017 г.), обобщившем результаты 7 рандомизированных контролируемых исследований на популяции пациентов с ЭНПЖ, показано, что ЗФТ способствует достоверному увеличению коэффициента абсорбции жира по сравнению с исходным уровнем (стандартизированная разность средних – СРС 26,56, от 20,35 до 32,76; p<0,001) и плацебо (СРС 17,97, от 12,61 до 23,34; p<0,001) [46]. В другом метаанализе, в котором обобщены результаты 14 рандомизированных контролируемых исследований, показано, что ЗФТ у пациентов с ХП способствует значительному увеличению коэффициента абсорбции жира в сравнении с плацебо (83,2±5,5 против 67,4±7,0; СРС 1,67; 0,81 до 2,53; p=0,0001). Помимо этого ЗФТ способствовала улучшению коэффициента абсорбции азота, уменьшению фекальной экскреции жира и азота, веса фекалий, а также регрессу абдоминальной боли. Высокодозная терапия продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с низкими дозами панкреатина [47]. В метаанализе D. Iglesia и соавт. (2020 г.), обобщившем результаты 6 исследований, показано, что применение ЗФТ способствует пролонгации выживаемости у пациентов с распространенным РПЖ почти на 4 мес (12,6±12,9 мес против 8,7±10,7 мес; средняя разница 3,78 мес, 1,37–6,19; p=0,002). Помимо этого у пациентов, получавших ЗФТ препаратами панкреатина, отмечалась тенденция к улучшению качества жизни [48].

Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ХП (2014 г.), а также по диагностике и лечению ЭНПЖ (2018 г.) ЗФТ панкреатическими ферментами является основным компонентом лечения заболеваний ПЖ, ассоциированных с ЭНПЖ [49, 50]. Эта позиция аналогична последним европейским и американским рекомендациям [51–53]. В недавно опубликованных клинических рекомендациях Союза педиатров России в коллаборации с Ассоциацией медицинских генетиков, Российским респираторным обществом и Российским трансплантологическим обществом по ведению пациентов с муковисцидозом (2020 г.) указано, что ЗФТ (в виде мини-микросфер, с рН-чувствительным покрытием без применения метакриловой кислоты с или без желатиновой капсулы) рекомендована всем пациентам, включая новорожденных с данным наследственным заболеванием, имеющим клинические и лабораторные признаки ЭНПЖ [54].

Эффективность ЗФТ зависит от содержания ферментов, размеров частиц препарата, способности энтеросолюбильной оболочки растворяться при достижении нейтральных значений pH и других факторов [45, 50]. С современных позиций препаратами выбора при ЭНПЖ являются микросферические препараты панкреатина в кишечнорастворимой оболочке, размером до 2 мм [45, 51]. Эффективные препараты панкреатина представлены лекарственной формой в виде рН-чувствительных микросфер/мини-микросфер с кишечнорастворимой оболочкой, которые защищают ферменты от кислоты желудочного сока и позволяют им быстро высвобождать панкреатин при рН 5,5 в двенадцатиперстной кишке (ДПК). Препараты с кишечнорастворимой оболочкой продемонстрировали более высокую эффективность, чем обычные неэнтеросолюбильные препараты. Недавний Кокрановский обзор, посвященный оценке эффективности панкреатина при муковисцидозе с ЭНПЖ, продемонстрировал более высокую эффективность микро- сферических препаратов по сравнению с таблетками с кишечнорастворимой оболочкой [55]. В рекомендациях Объединенной европейской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ХП, основанных на принципах доказательной медицины (HaPanEU, 2017), постулируется, что микросферы в кишечнорастворимой оболочке или мини-микросферы размером <2 мм являются препаратами выбора при ЭНПЖ [51]. Микро- или мини-таблетки размером 2,2–2,5 мм также могут быть эффективными, хотя научных данных на этот счет при ХП намного меньше и они ограниченны (GRADE 1В, высокая согласованность) [51]. В недавно опубликованном руководстве Европейского общества специалистов в области парентерального и энтерального питания (ESPEN) по клиническому питанию при ОП и ХП (2020 г.) также отмечается, что для лечения ЭНПЖ следует использовать ЗФТ с применением pH-чувствительных препаратов в форме микросфер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (GRADE А, высокая согласованность – 100%) [52]. Мини-микросферы диаметром 1,0–1,2 мм демонстрируют более высокую терапевтическую эффективность по сравнению с микросферами 1,8–2,0 мм [56].

Важно отметить, что в современной медицине к препаратам панкреатина предъявляются конкретные требования с точки зрения фармакологии, однако далеко не все препараты им соответствуют, начиная от размера частиц и заканчивая кинетикой растворения, что в конечном счете может влиять на эффективность терапии [45]. Достаточно показательными являются результаты недавнего исследования in vitro, проведенного с участием нашей группы, целью которого было сравнение свойств и характеристик лекарственных форм капсул панкреатина с различной дозировкой и разных торговых наименований (Микразим^®, Эрмиталь^®, Пангрол^®, Панцитрат^®, Креон^®), доступных в России и странах СНГ [57]. Согласно полученным результатам диаметр частиц исследованных препаратов панкреатина демонстрировал значительные различия. Как и ожидалось, размеры частиц препаратов, содержащих мини- или микротаблетки (Пангрол^® и Эрмиталь^®), отличаются друг от друга несильно. Все (мини- или микро-) таблетки имеют размер около 2,7 мм, а гранулы Микразим^® немного больше 2,0 мм, что превышает рекомендованный размер частиц панкреатина и может говорить о потенциально более низкой эффективности [45, 51]. В отличие от этих препаратов Креон^® содержит мини-микросферы, а размер его частиц значительно меньше, чем у таблеток и пеллет (рис. 1).

 

Рис. 1. Размер частиц (мкм) препаратов панкреатина в капсулах, доступных в России/СНГ, выраженный в Ferret max ×50. Непрерывная линия на уровне 2000 представляет наибольший размер частиц, рекомендуемый в HaPanEU, 2017 [57]

 

Мельчайший размер частиц, определенный для препарата Креон^®, хорошо согласуется с данными упомянутых рекомендаций Объединенной европейской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ХП, основанных на принципах доказательной медицины (HaPanEU, 2017), в соответствии с которыми микросферы и мини-микросферы меньше 2 мм являются препаратами выбора для ЭНПЖ [51].

Отдельно стоит отметить, что липазная активность в анализируемых препаратах оказалась на уровне или выше заявленного содержания, за исключением препарата Микразим^®, для которого липазная активность была неизменно ниже (рис. 2).

 

Рис. 2. Липазная активность разных препаратов [57]

 

Все продукты, кроме Микразим^® 40 000, показали среднюю скорость растворения более 80% по меньшей мере для одного контрольного момента времени. У Пангрол^® отмечалась самая высокая вариабельность кинетики растворения, доходящая в отдельных точках до ниже 80%. При этом Креон^® продемонстрировал кинетику растворения около 100% от заявленной с самой низкой вариабельностью, что может давать возможность пациенту с каждой дозой каждый раз получать сопоставимую липазную активность, соответствующую заявленной производителем.

Таким образом, Креон^® с наименьшим размером частиц является последним поколением панкреатина, разработанным для максимально точного воссоздания естественного процесса пищеварения и отвечающим всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам. Представленные данные позволяют позиционировать Креон^® как препарат выбора для коррекции ЭНПЖ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал ДПК – двенадцатиперстная кишка ЗФТ – заместительная ферментная терапия ОП – острый панкреатит ОР – относительный риск

ПЖ – поджелудочная железа РПЖ – рак поджелудочной железы СРС – стандартизированная разность средних ХП – хронический панкреатит ЭНПЖ – экзокринная недостаточность поджелудочной железы

About the authors

Igor V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», засл. врач РФ, засл. деят. науки РФ

Russian Federation, Moscow

Yury A. Kucheryavyy

Ilyinskaya Hospital

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7760-2091

к.м.н., доц., зав. гастроэнтерологическим отд-нием

Russian Federation, Krasnogorsk, village Glukhovo

Dmitry N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7112

к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files