Liver and COVID-19: possible mechanisms of damage

Marina G. Mnatsakanyan; Мнацаканян Марина Генриковна; Aleksandr P. Pogromov; Погромов Александр Павлович; Aleksei S. Lishuta; Лишута Алексей Сергеевич; Victor V. Fomin; Фомин Виктор Викторович; Olga S. Volkova; Волкова Ольга Сергеевна; Olga V. Tashchyan; Тащян Ольга Валерьевна; Irina V. Kuprina; Куприна Ирина Вячеславовна; Yuliia F. Shumskaya; Шумская Юлия Федоровна

doi:10.26442/00403660.2021.04.200733

Liver and COVID-19: possible mechanisms of damage

Authors: Mnatsakanyan M.G.¹, Pogromov A.P.¹, Lishuta A.S.¹, Fomin V.V.¹, Volkova O.S.¹, Tashchyan O.V.¹, Kuprina I.V.¹, Shumskaya Y.F.¹
Affiliations:
1. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Issue: Vol 93, No 4 (2021)
Pages: 427-430
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/71221
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.04.200733
ID: 71221

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The global epidemic of a new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 is a major threat to human health. In the clinical picture, along with acute respiratory distress syndrome, liver lesions are also noted. The following mechanisms are currently being considered: direct damaging effects of SARS-CoV-2, immuno-mediated inflammation, hypoxia, drug exposure, and reactivation of pre-existing liver disease. We studied 150 patients with COVID-pneumonia who are under inpatient treatment at the University Clinical Hospital No. 1 of Sechenov First Moscow State Medical University. Of these, the presence of SARS-CoV-2 RNA was confirmed by polymerase chain reaction in 84 (56.0%) patients. In 55 (36.7%) patients, an increase in serum aminotransferases was registered, mainly alanine aminotransferase max. up to 572 U/L and aspartate aminotransferase up to a max. of 232 U/L. The long-term consequences are unknown and require monitoring of these patients.

Keywords

SARS-CoV-2, liver, liver damage

Full Text

Пандемия, вызванная SARS-CoV-2, охватившая весь мир в течение нескольких месяцев, продолжает распространяться. Согласно данным на начало июня 2020 г. в мире зарегистрировано 7 236 054 подтвержденных случая заболевания, в том числе 411 436 летальных случаев. В клинической картине наряду с лихорадкой и симптомами острого респираторного заболевания (заложенность носа, боль в горле, сухой кашель, аносмия, миалгии) отмечаются также поражения сердечно-сосудистой системы, нарушения гемостаза, присутствуют проявления поражения желудочного-кишечного тракта (потеря аппетита, рвота, тошнота, диарея) [1–3] и изменения со стороны печеночных ферментов. Предполагаемый патофизиологический механизм связан с сильным сродством вируса к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [4, 5]. АПФ2 экспрессируется в большинстве тканей (мембраны пневмоцитов 2-го типа, энтероциты, гладкомышечные клетки большинства органов, в том числе поджелудочной железы, гепатоциты и эпителий желчных ходов). В связи с этим нам представляется интересным проанализировать частоту встречаемости синдрома цитолиза у больных COVID-19.

Материалы и методы

Нами обследованы 150 больных с подозрением на новую коронавирусную инфекцию, находящихся на стационарном лечении в Университетской клинической больнице №1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России с 25 апреля 2020 г. по 5 июня 2020 г. Всем больным проведены лабораторные исследования, включающие показатели клинического и биохимического анализа крови (аланинаминотрансфераза – АЛТ, аспартатаминотрансфераза – АСТ, общий билирубин, γ-глутамилтрансфераза – ГГТ, щелочная фосфатаза – ЩФ, маркеры вирусных гепатитов В и С – HBV и HCV, С-реактивный белок – СРБ). Были выполнены мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки и назофарингеальный мазок на наличие РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Результаты

Из 150 больных мужчин 69 (46,0%), женщин 81 (54,0%). Средний возраст 57 лет. У всех больных на момент госпитализации была подтвержденная двусторонняя полисегментарная пневмония различной степени тяжести по данным МСКТ: КТ-1 – легкая, КТ-2 – средней тяжести, КТ-3 – тяжелая, КТ-4 – критическая. Наличие РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР подтверждено у 84 (56,0%) пациентов.

Из 150 больных у 63 были исследованы маркеры к HBV и HCV, выявлены HCVАb только у двух больных, при этом показатели АЛТ, АСТ у них в течение всего периода госпитализации оставались в пределах нормальных значений. Исследование методом ПЦР-диагностики с целью обнаружения РНК HCV этим двум пациентам не проводилось.

Из всех общепринятых сывороточных биохимических тестов, отражающих печеночный профиль, были изменены уровни АЛТ, АСТ. Все остальные показатели – общий билирубин, ЩФ и ГГТ – оставались в пределах референсных значений.

У 55 (36,7%) больных отмечалось повышение уровня АЛТ (максимально до 572 ед/л) и/или АСТ (максимально до 232 ед/л). В этой группе лабораторно подтвержденный SARS-CoV-2 по данным ПЦР имели 32 (58,2%) пациента.

У этих больных в клиническом анализе крови уровень лейкоцитов варьировал от 2,7×10⁹/л до 10,2×10⁹/л, абсолютное значение лимфоцитов – от 0,3×10⁹/л до 2,6×10⁹/л. Уровень СРБ варьировал от 0 до 236,8 мг/л, при этом у 52 (94,5%) больных был выше нормы.

Для возможной оценки взаимосвязи выявленного цитолиза и площади поражения легких проанализированы также данные МСКТ. Результаты распределялись следующим образом: КТ-1 диагностировано у 18 (32,7%) больных, КТ-2 – 9 (13,6%), КТ-3 – 20 (36,3%), КТ-4 – 8 (14,5%). Исходя из этих данных мы не получили убедительной взаимосвязи между площадью поражения легких и гиперферментемией, что позволяет косвенно говорить о непосредственном поражении печени вирусом.

Обсуждение

Таким образом, по нашим данным, гиперферментемия наблюдалась у 36,7% больных. В обзорной статье I. Garrido и соавт. [6] обобщены результаты исследований более 50 авторов и показано, что частота повышения АЛТ у больных COVID-19 варьирует от 2,5 до 50,0%, АСТ – от 2,5 до 61,1%, что сопровождается слегка повышенными уровнями общего билирубина. Напротив, повышение уровней ЩФ и ГГТ в большинстве исследований не было зарегистрировано, что совпадает с полученными нами данными об отсутствии повышения уровня общего билирубина, ЩФ и ГГТ.

В систематическом обзоре и метаанализе 35 исследований R. Mao и соавт. [7] показали, что общая распространенность гиперферментемии составила 19,0%, при этом у больных с тяжелым течением COVID-19 отмечались более высокие показатели уровней АЛТ и АСТ.

По-прежнему неясно, вызвано ли повреждение печени непосредственно самим вирусом или отражает тяжелую иммунновоспалительную реакцию организма.

В настоящее время рассматривается несколько возможных механизмов поражения печени:

Прямое повреждающее действие SARS-CoV-2. Предварительное исследование (хотя и не рецензированное) показало, что экспрессия рецептора АПФ2 в холангиоцитах повышена, что указывает на то, что SARS-CoV-2 может напрямую связываться с АПФ2-позитивными холангиоцитами и вызывать нарушение функции печени [8]. Аналогичные данные приводят G. Feng и соавт. в своей работе [5]. Экспрессия АПФ2 была выявлена в 2,6% гепатоцитов и 59,7% холангиоцитов, что позволяет предположить, что SARS-CoV-2 может напрямую связываться с АПФ2-позитивными холангиоцитами для нарушения регуляции функции печени [6].
Иммуноопосредованное воспаление при тяжелых формах COVID-19, сопровождающееся высоким уровнем СРБ, D-димера, интерлейкина-6, ферритина, также способствует повреждению печени [9]. Повышение печеночных ферментов при таких вирусных инфекциях, как вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, парвовирус и аденовирус, отражает активацию иммунной системы и воспаление, вызванное циркулирующими цитокинами. Можно предположить, что аналогичные механизмы задействованы в повреждении печени при SARS-CoV-2, для которого характерно состояние цитокинового шторма.
Гипоксия, связанная с пневмонией, может способствовать повреждению печени или даже перерасти в печеночную недостаточность у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [10].
Лекарственное поражение печени. Многочисленные лекарственные препараты, прописанные в клинических рекомендациях по лечению больных COVID-19, такие как гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, тоцилизумаб и др., и не доказавшие свою эффективность, могут быть потенциально гепатотоксичными [9].

Согласно данным J. Fries и соавт., коррекции дозы гидроксихлорохина у больных с печеночной недостаточностью не требуется [11]. Показано, что лопинавир/ритонавир может вызывать кратковременное и бессимптомное повышение печеночных ферментов [12]. У пациентов с коинфекцией HBV и HCV терапия лопинавиром/ритонавиром может привести к их активации. Применение при лечении COVID-19 препарата тоцилизумаб может вызвать реактивацию HBV и таким образом привести к ухудшению функции печени [13]. Нельзя не учитывать вклад в повреждение печени анальгетиков, жаропонижающих, которые используются больными для купирования лихорадки. C. Liu и соавт. [14] в многоцентровом ретроспективном исследовании показали, что у 32 больных с новой коронавирусной инфекцией разной степени тяжести поражение печени с большей вероятностью могло быть вызвано неблагоприятными лекарственными реакциями и системным воспалением у тяжелых пациентов, получающих медикаментозное лечение.

Реактивация ранее существовавшего заболевания печени. Пациенты с хроническими заболеваниями печени, особенно с аутоиммунными заболеваниями и после трансплантации печени, получающие пожизненную иммуносупрессивную терапию, представляют группу риска инфицирования SARS-CoV-2. В доступной нам литературе мы не встретили сообщений о случаях COVID-19 при аутоиммунном гепатите. В настоящее время Европейское общество по изучению печени/Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (EASL-ESCMID) не рекомендуют снижать иммуносупрессивную терапию пациентам с аутоиммунным заболеванием печени. Согласно рекомендациям, снижение может быть рассмотрено только в случае тяжелого течения COVID-19 при особых обстоятельствах (например, при лекарственно-индуцированной лимфопении или бактериальной/грибковой суперинфекции) [15].

К группе лиц с повышенным риском инфицирования относят также больных с циррозом печени. Однако убедительных данных об увеличении частоты осложнений у пациентов с COVID-19, включая печеночную энцефалопатию, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и печеночную недостаточность, не получено [16]. В исследовании 111 больных с декомпенсированным циррозом печени в гастроэнтерологическом отделении больницы г. Уханя ни у одного из этих пациентов не было клинических симптомов, свидетельствующих о SARS-CoV-2-инфекции. Авторы объясняют это защитными мерами, которые были предприняты персоналом больницы по профилактике инфекции при ведении пациентов в амбулаторных и стационарных условиях. Напротив, в пяти других больницах г. Уханя была проанализирована заболеваемость у 101 больного с декомпенсированным циррозом печени. У 17 (17,0%) была диагностирована инфекция SARS-Cov-19 [17].

Интересен тот факт, что, учитывая экспрессию рецептора АПФ2 в холангиоцитах, можно было предположить усугубление холестаза у пациентов с первичным билиарным холангитом или первичным склерозирующим холангитом на фоне инфекции SARS-CoV-2, однако в доступной нам литературе подобных сведений не имеется.

Возможным субстратом выявленных лабораторных признаков поражения печени при морфологическом исследовании могут быть следующие изменения.

О.В. Зайратьянц и соавт. [18] при аутопсии более чем 2 тыс. случаев больных, погибших от COVID-19, показали, что во всех наблюдениях в печени выявлялась жировая дистрофия разной степени выраженности. Характерны были также петехиальные кровоизлияния и, нередко, лимфоидная инфильтрация портальных трактов, сходная с реактивным межуточным гепатитом. В отдельных случаях были обнаружены обширные некрозы ткани печени.

Морфологическое исследование печени пациента, погибшего от COVID-19 и острого респираторного дистресс-синдрома, показало умеренный микровезикулярный стеатоз и умеренное лобулярное и перипортальное воспаление, указывая на то, что повреждение печени могло быть вызвано либо инфекцией SARS-CoV-2, либо лекарственными препаратами [19]. Y. Zhang и соавт. [20] сообщали о легкой синусоидальной дилатации и минимальной лимфоцитарной инфильтрации, подчеркивая, что эти изменения неспецифичны и могут быть вызваны как инфекцией SARS-CoV-2, так и гипоксемией или лекарственным повреждением печени. При этом они обращают внимание, что ни в одном из образцов ткани печени не были обнаружены внутриядерные или внутрицитоплазматические вирусные включения.

Заключение

Таким образом, при инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у больных поражение печени носит многофакторный характер. Оно является следствием прямого вирусного действия на гепатоциты и холангиоциты, иммуноопосредованного воспаления, гипоксии и действия гепатотоксичных лекарственных препаратов. Пока неизвестно, какой из перечисленных механизмов является ведущим, неясны отдаленные последствия выявленных изменений в печени. Учитывая короткий период существования вируса SARS-CoV-2, окончательные выводы преждевременны, пациенты требуют длительного наблюдения и после выписки из стационара.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АПФ2 – ангиотензинпревращающий фермент 2

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГГТ – γ-глутамилтрансфераза

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СРБ – С-реактивный белок

ЩФ – щелочная фосфатаза

HBV – вирусный гепатит В

HCV – вирусный гепатит С