Месалазин-индуцированный пневмонит при лечении язвенного колита

Полный текст

ВЗК – воспалительное заболевание кишечника
КТ – компьютерная томография
МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография
ЯК – язвенный колит

Введение

Язвенный колит (ЯК) относится к хроническим иммунопатологическим воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК) с локализацией процесса в толстой кишке. Лечение ЯК направлено на достижение клинико-эндоскопической ремиссии, для индукции которой используются системные (преднизолон) и топические глюкокортикостероиды (будесонид), цитостатическая терапия, 5-аминосалициловая кислота (сульфасалазин) и ее производные (месалазин), тиопурины и генно-инженерная – биологическая терапия [1, 2].

Для поддержания ремиссии применяют иммуносупрессоры и препараты 5-аминосалициловой кислоты. Препарат месалазин – активный компонент сульфасалазина, ингибирует синтез свободных радикалов и метаболитов арахидоновой кислоты (особенно лейкотриенов) – медиаторов воспаления, тормозят миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов. Данный препарат широко применяется при терапии всех форм ЯК, является основным базисным средством противорецидивного лечения ЯК. Прием цитостатиков и глюкокортикостероидов ограничен ввиду широкого спектра побочных эффектов и нецелесообразности применения этих лекарственные средств в случае отсутствия внекишечных проявлений.

Согласно зарубежным данным заболеваемость ЯК составляет от 0,6 до 24,3 на 100 тыс. человек, распространенность достигает 505 на 100 тыс. человек [3]. Заболевание в большинстве случаев характеризуется торпидным рецидивирующим течением, коморбидностью и частыми нежелательными явлениями на фоне проводимой иммунодепрессивной терапии. При этом тотальный колит развивается в среднем у 55% пациентов, левосторонний – в 34% [4].

Далее приводим описание течения заболевания у больного ЯК, которое осложнилось пневмонитом на фоне длительного приема месалазина. Показаны трудности дифференциального диагноза между лекарственно-индуцированным поражением легочной ткани, внебольничной полисегментарной пневмонией и внекишечными проявлениями ЯК.

Цель – на клиническом примере рассмотреть сложности первичной диагностики пневмонита, трудности дифференциального диагноза с другими интерстициальными легочными заболеваниями, возможности лечения на фоне ЯК.

Клиническое наблюдение

Пациент С., 30 лет, поступил в отделение терапии и профпатологии клиники №1 ФГБУ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова» 25.06.2019 с жалобами на повышение температуры до фебрильных цифр в течение недели, сухой кашель, диарею до 4 раз в сутки с периодической примесью прожилок крови в кале. Пациент в конце 2015 г. впервые заметил примесь крови в кале, обследован, и при колоноскопии впервые диагностирован язвенный панколит. В этой связи пациент с 2016 г. начал принимать месалазин в виде таблеток 3,0 г/сут. Через 5 мес на фоне улучшения состояния (исчезновения диареи и крови в кале) пациент предпринял попытку перейти на поддерживающую дозу месалазина – 1,5 г/сут. Но в связи с неэффективностью терапии, проявившейся учащением стула, появлением слизи и крови в кале, с 2018 г. к терапии добавлен будесонид в виде микронизированный формы (Кортимент) в дозировке 9 мг/сут.

При контрольной колоноскопии в ноябре 2018 г. выявлено снижение активности ЯК (панколит с активностью US-DAI 2 балла), вследствие этого отменен будесонид и продолжена базисная терапия препаратом месалазин в таблетках в дозе 3,0 г/сут. На фоне лечения отмечались улучшение состояния пациента, исчезновение диареи, явлений кишечной диспепсии, и при колоноскопии в апреле 2019 г. верифицирована эндоскопическая ремиссия. Пациент снизил дозировку месалазина до 1,5 г/сут.

В июне 2019 г. у пациента без видимых причин появились субфебрилитет, слабость, потливость, в связи с чем он обратился к отоларингологу, который диагностировал риносинусит. Назначено местное лечение. Однако из-за сохранения субфебрильной температуры, диареи, появления кашля и крови в кале пациент госпитализирован в отдел терапии и профпатологии клиники №1 ФГБУ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова».

При поступлении у больного отмечались бледность кожных покровов, частота дыхательных движений 18 в минуту, лихорадка до 38ºC, жесткое дыхание при аускультации легких, хрипы не выслушивались. В крови определялись признаки высокой воспалительной активности (СОЭ – 56 мм/ч, С-реактивный белок – 166 мг/л, лейкоцитоз – 13×10⁹/л, фибриноген – 8 г/л, тромбоцитоз – до 850×10⁹/л). Выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки, при которой выявили признаки полисегментарной пневмонии – очаги билатеральной инфильтрации в различных сегментах легких, расположенные преимущественно субплеврально. В S₁, S₂ c распространением вдоль междолевой плевры и парамедиастинально, в S₅, S₆, S₈, S₉, S₁₀ правого легкого и S₂, S₃, S₆, S₈, S₉ левого легкого определялись зоны консолидации неправильной формы, с широким основанием, обращенные к костальной плевре, видимыми просветами бронхов на их фоне, стенки которых неравномерно утолщены (рис. 1).

Рис. 1. Результаты МСКТ органов грудной клетки пациента С. при поступлении в отделение: а – срез легких (887 мм), с очагом верхней доли размером 29×52 мм; б – срез на уровне 902 мм; в – на уровне 911 мм; г – на уровне 948 мм.

Учитывая клинико-лабораторные и инструментальные данные, начата внутривенная антибактериальная терапия (цефтриаксон 2 г/сут, метронидазол 1 г/сут). Кроме этого, пациент получал месалазин 3,0 г/сут, отхаркивающие препараты (Флуифорт 0,6 г/сут) и пробиотики (Энтерол). По результатам анализов кала исключены кишечные инфекции (клостридиальная инфекция, сальмонеллез, иерсиниоз) и гельминтозы.

На фоне терапии отмечена положительная клиническая динамика, нормализовалась температура, уменьшились кашель, слабость, потливость. Сохранялся кашицеобразный стул до 3 раз в сутки, периодически с примесью прожилок крови. При контрольной МСКТ легких, на 8-й день лечения, инфильтративные изменения сохранялись в прежнем объеме. В лабораторных показателях на 7-е сутки лечения отмечалось снижение СОЭ до 15 мм/ч, С-реактивного белка до 8,4 мг/л, но обращали на себя внимание нарастающий тромбоцитоз до 1187×10⁹/л, лейкоцитоз до 18×10⁹/л.

При колоноскопии определялся панколит (UCEIS 3 балла). Слизистая оболочка ободочной кишки выраженно гиперемирована, отечна, контактно ранима, с многочисленными псевдополипами, размером до 0,4–0,6 см, многочисленными плоскими эрозиями небольшого размера, сосудистый рисунок очагово смазан. Слизистая сигмовидной кишки во всех отделах выраженно гиперемирована, отечна, контактно-ранима, с одиночными псевдополипами размером до 0,8 см, сосудистый рисунок очагово смазан. Слизистая оболочка прямой кишки розовая, очагово слабо гиперемированная, с одиночными псевдополипами. Определялись долихосигма, хронический комбинированный геморрой в стадии ремиссии. При гистологии в биоптатах фиксировались хронический колит с умеренной, местами с выраженной активностью, формирующиеся множественные гиперпластические полипы ободочной кишки.

Учитывая отсутствие положительной динамики в рентгенологической картине, сохранение признаков лабораторной активности процесса, произведена смена антибактериальной терапии на меропенем 3,0 г/сут.

В связи с высоким тромбоцитозом пациент осмотрен гематологом, который на основании обследования (протромбин, фибриноген, активированное парциальное тромбопластиновое время, тромбиновое время, антитромбин III, растворимые фибрин-мономерные комплексы, фактор VIII, протеин С, определение мутаций V617F гена янус-киназы 2, делеций в 12-м экзоне гена янус-киназы 2, мутаций в 9-м экзоне гена кальретикулина и мутаций W515 гена рецептора тромбопоэтина) исключил миелопролиферативное заболевание и нарушения гемостаза.

Ввиду высокого риска тромбоза исключена тромбоэмболия легочных артерий (эхокардиограмма без признаков легочной гипертензии, D-димер – 257 нг/мл). Последующая МСКТ в ангиорежиме не выявила эмболов, флотирующих тромбов, однако сохранялись очаги консолидации, не обнаружено признаков пневмофиброза.

Учитывая неизменность рентгенологической картины инфильтративных изменений в легких, заподозрен лекарственный пневмонит, вызванный длительным приемом месалазина.

При бронхоскопии выявлен умеренно выраженный диффузный катаральный эндобронхит. При цитологическом исследовании промывных вод бронхов в небольшом количестве обнаружены клетки плоского и призматического эпителия без признаков атипии, единичные лейкоциты и единичные альвеолярные макрофаги; цитология и полимеразная цепная реакция на микобактерию туберкулеза – отрицательные. Не выявлена спонтанная и индуцированная активация базофилов с препаратом месалазин.

Признаков эозинофильной пневмонии не обнаружено (иммуноглобулин E сыворотки и эозинофилы периферической крови в пределах нормы, в бронхоальвеолярном лаваже эозинофилы не обнаружены). Исключена атипичная пневмония на фоне ВИЧ-инфекции.

На 14-й день лечения пациента принято решение об отмене месалазина, а для лечения ЯК к терапии добавлен перорально будесонид 9 мг/сут.

Данная тактика привела к существенному и быстрому улучшению рентгенологической картины в легких. Результаты контрольной МСКТ через 7 дней после отмены месалазина демонстрировали выраженную положительную динамику в виде уменьшения инфильтрации легочной ткани, явления консолидации приобрели вид «матовости» (рис. 2). При анализе данных МСКТ через 1,5 мес после отмены препарата отмечались положительная динамика в виде тотального регресса инфильтративных изменений в легких, а также нормализация воспалительных маркеров крови, но сохранялся легкий тромбоцитоз (424×109/л), вероятно, из-за активности ЯК.

Рис. 2. Результаты МСКТ органов грудной клетки пациента С. Через 7 дней после отмены месалазина: а – срез 887 мм; б – 902 мм.

Обсуждение

Согласно инструкции к препарату месалазин к очень редким побочным эффектам со стороны органов дыхания относят альвеолит, легочную эозинофилию, легочные инфильтраты и пневмонит.

Лекарственно-индуцированные поражения легких уступают только поражению кожи и пищеварительной системы [5]. Выделяют два основных механизма лекарственно-индуцированных поражений легких. Первый из них связан с прямой пневмотоксичностью, а второй – иммуноопосредованный. К препаратам с прямой пневмотоксичностью относятся цитостатики, нитрофураны, амиодарон, сульфасалазин, трициклические антидепрессанты и др.

Учитывая редкость лекарственной пневмотоксичности (3% от всех лекарственно-индуцированных интерстициальных поражений легких), их диагностика в рутинной клинической практике затруднена. Ведущим диагностическим маркером остается связь приема препарата с развитием разнообразных инфильтративных изменений легочной ткани. Основным инструментальным методом диагностики является компьютерная томография (КТ) легких высокого разрешения. Нередко приходится прибегать к диагностической бронхоскопии с анализом бронхоальвеолярного лаважа. Всегда в перечень дифференциального диагноза должна входить микобактериальная инфекция ввиду ее широкого распространения среди населения, высокого риска развития у лиц на иммуносупрессивной терапии.

Легкие – одна из наиболее частых мишеней лекарственных поражений, уступают по частоте лишь коже и пищеварительной системе [6]. Клинические признаки лекарственных пневмопатий представлены широким спектром: от малосимптомных «летучих» инфильтратов до жизнеугрожающих состояний – тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома. Тревожным симптомом является нарастающая одышка как признак критического ухудшения респираторной функции, для чего в некоторых случаях проводится комплексное исследование функции легких.

Инфильтраты имеют диффузный или реже локализованный характер с преимущественным вовлечением средне-нижних отделов и крайне редко – апикальных зон легких. КТ позволяет выявить, как правило, диффузное снижение прозрачности легочной ткани по типу «матового стекла» или неоднородные участки консолидации, а также утолщение внутридолькового интерстиция. Плевральный выпот, медиастинальная лимфаденопатия нехарактерны и встречаются очень редко [7].

В настоящее время описаны случаи месалазин-индуцированного поражения легких при длительной терапии ВЗК. У пациентов при этом в клинической картине преобладают явления интоксикации, кашля. По результатам рентгенологического исследования фиксируются билатеральные инфильтративные изменения легких [8]. При этом первичное поражение легких при ЯК фактически не встречается (по данным литературы, в 0,4% случаев), в отличие от лекарственно-индуцированного поражения иммуносупрессивными препаратами [9]. Также описаны случаи острой эозинофильной пневмонии при краткосрочном приеме месалазина в период индукции ремиссии.

В то же время на фоне длительного приема препарата возможно развитие замедленной гиперчувствительности. По КТ легких в таких случаях определяются массивные инфильтраты по типу матового стекла. В периферической крови обнаруживается эозинофилия, а по результатам бронхоскопии – эозинофилы в промывных водах бронхов. Подобная клинико-инструментальная картина эозинофильной пневмонии полностью разрешается после отмены препарата [10].

Помимо пероральных форм месалазина введение суппозиториев также сопряжено с повышением риска гиперчувствительных реакций, сопровождаемых эозинофилией крови, обострением ЯК по результатам колоноскопии [11], в некоторых случаях развитием эозинофильной пневмонии на фоне монотерапии месалазином в виде суппозиториев. Вероятно, это связано с 10% абсорбцией месалазина в кишечнике при применении его в виде ректальных форм [12].

В современной литературе описано немного случаев (около 7 на 2018 г.) развития пневмонии на фоне длительного приема месалазина у пациентов с ЯК. При этом у врача всегда возникает вопрос: связана ли данная ятрогения исключительно с приемом препарата, или в определенной степени она проявление коморбидности аутоиммунного ВЗК.

Латентные интерстициальные заболевания легких могут выявляться у 20–55% пациентов с ВЗК, намного чаще, чем в общей популяции [13]. При измерении функции внешнего дыхания у пациентов с ВЗК отмечается снижение показателей дыхательных тестов, часто в сочетании с лабораторной активностью [14].

Обязательным условием лечения месалазин-индуцированного поражения легких является элиминация причинного фактора – отмена препарата. Дальнейшая тактика ведения пациента зависит от выраженности клинико-рентгенологических и лабораторных изменений. Главной целью считается стратегия treat-to-target [15], часто с применением глюкокортикостероидов [16].

В данном случае с учетом активности ЯК и объема поражения легких подключен будесонид, что привело к купированию как проявлений пневмонита (МСКТ от 29.08.2019), так и явлений колита (сентябрь 2019 г.).

Заключение

Демонстрацией данного клинического случая хотелось привлечь внимание специалистов к лекарственно-индуцированным поражениям легких, более глубокому изучению эффектов иммуномодулирующих препаратов, которые в некоторых случаях являются триггерами развития интерстициальных поражений или заболеваний различных органов и систем. Диагностика лекарственно-индуцированных поражений легких требует мультидисциплинарного подхода, который включает тщательный сбор анамнеза, тщательный анализ используемых лекарственных препаратов, учет динамики лабораторных, рентгенологических и в некоторых случаях гистопатологических данных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 17.02.2020

Об авторах

Олег Александрович Саблин

ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России

Email: vervlaber@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2597-1220

д.м.н., проф., зав. клиническим отд. терапии и профпатологии

Россия, Санкт-Петербург

Вера Владимировна Черноусова

ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России

Автор, ответственный за переписку.
Email: vervlaber@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6798-1857

врач-терапевт отд-ния терапии клинического отд. терапии и профпатологии

Россия, Санкт-Петербург

Александр Дмитриевич Комлев

ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России

Email: vervlaber@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6929-4073

к.м.н., доц., зав. клиническим отд. пульмонологии и аллергологии

Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы