Нарушения углеводно-липидного обмена и уровень галектина-3 как факторы прогрессии фиброза печени при хроническом гепатите С

Полный текст

АО – абдоминальное ожирение
ИМТ – индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
ФП – фиброз печени
ХГС – хронический гепатит С
HCV – вирус гепатита С

Введение

Фиброз как типовой патофизиологический процесс является продвинутой стадией многих хронических состояний и одной из значимых причин увеличения заболеваемости и смертности в мире [1]. Прогрессирующий фиброз с переходом в цирроз печени – главная проблема хронических вирусных гепатитов. В связи с этим активно изучаются новые генетические, серологические и гистологические показатели, влияющие на прогрессирование фиброза печени (ФП), которые могут обосновывать новые направления патогенетической терапии [2–5].

Основной инициатор возникновения и развития ФП при гепатите С – это вирус гепатита С (HCV), который при известных его особенностях вызывает медленно прогрессирующее воспаление и длительное субклиническое течение хронического гепатита С (ХГС), включая цирротическую стадию заболевания. При этом развитие патологического процесса является отражением развития и распространения (утяжеления) ФП. Таким образом, главный способ прекращения прогрессирования ФП (развития цирроза) – эффективная противовирусная терапия.

В то же время известно, что на течение гепатита С, в частности на темпы развития фиброза печеночной ткани, могут оказывать влияние различные факторы. Имеются убедительные доказательства влияния липидного профиля в крови и ткани печени, патологий углеводного обмена на течение ХГС. По-прежнему активно обсуждается влияние на прогрессирование ФП при ХГС инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета 2-го типа, абдоминального ожирения (АО) [6–8]. Косвенным подтверждением этому служит информация об успешной коррекции метформином ИР у больных ХГС, которая способствовала повышению эффективности противовирусной терапии [9].

Одним из новых перспективных индикаторов фиброза является галектин-3, принимающий участие в инициации фиброгенеза различных тканей, в том числе печени [2, 3]. В частности показано, что галектин-3 принимает и активизирует продукцию коллагена и фибрина в печени клетками Купфера [10].

Известно, что галектин-3 практически не экспрессируется нормальными гепатоцитами, его сывороточный уровень значительно повышается при хроническом вирусном повреждении печени на фоне прогрессировании фиброза и развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, что значительно реже встречается у больных хроническим гепатитом без выраженного фиброза [11, 12].

Фиброз как исход многих хронических воспалительных заболеваний печени определяет обоснованный интерес к возможностям медикаментозного регулирования этого процесса. Галектин-3 может оказаться ключом к разгадке механизмов управления хроническим воспалением и фиброгенезом и целью для создания антифибротических средств [13].

Таким образом, нарушения углеводно-липидного обмена и галектин-3 представляют интерес как факторы и маркеры прогрессирования ХГС.

Материалы и методы

В обследовании участвовали 44 мужчины и 62 женщины в возрасте от 20 до 65 лет (57% – моложе 40 лет).

Диагноз вирусного гепатита С подтвержден на основании обнаружения в крови пациентов маркеров вируса: HCV-Ab (методом иммуноферментного анализа), RNA-HCV (методом полимеразной цепной реакции) в совокупности с клинико-анамнестическими, биохимическими и инструментальными данными.

Результаты клинико-лабораторного обследования дополнили инструментальными данными: ультразвуковое исследование органов брюшной полости и непрямая ультразвуковая эластометрия печени (Fibroscan^®) с оценкой фиброза в кПа и по шкале METAVIR.

Для оценки определения нарушений углеводно-липидного обмена оценивали индекс массы тела (ИМТ) Кетле (кг/м²), АО (окружность талии ≥80 см у женщин), ИР (индекс резистентности НОМА-ИР ≥2,77).

Уровень сывороточных инсулина и галектина-3 определяли методом иммуноферментного анализа [наборы реактивов DRG Insulin ELISA (EIA-2935) и Human Galectin-3 Platinum ELISA (США)]. Полученные результаты сопоставили с показателями у 22 относительно здоровых лиц, по полу и возрасту соответствующих больным ХГС.

Критерии исключения: наличие у пациентов декомпенсированного цирроза печени (класс С по Чайлду–Пью, 1973), наличие других хронических заболеваний печени, потребление гепатотоксичных препаратов, возраст старше 65 лет, а также тяжелая соматическая патология (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, алкоголизм, наркомания).

Результаты

Отбор больных проводился по случайному признаку и составил типичную группу пациентов с ХГС при отсутствии или скудных клинических проявлениях и с разной продолжительностью от предполагаемого момента инфицирования. Больных обследовали при первичной диагностике ХГС. Как правило, поводом для обследования служили результаты скрининга анти-HCV в крови. Из лабораторных показателей наиболее часто выявляли незначительное повышение в крови активности аланинаминотрансферазы – в среднем 53,5 Ед/л (40,7; 125,4), однако у 34% пациентов показатель не превышал нормальный уровень. При этом независимо от продолжительности заболевания вирусная нагрузка колебалась от менее 500000 МЕ/мл до более 1000000 МЕ/мл.

Наличие и степень выраженности ФП также существенно различались. Следует отметить, что у большинства обследованных пациентов фиброз не выявлялся или был минимально выражен, соответственно, F₀ по шкале METAVIR у 33% пациентов и F₁ – в 23% случаев. Вместе с тем у 34% пациентов диагностированы выраженный фиброз (F₃) и цирроз печени (F₄). Стадия ФП не коррелировала с продолжительностью заболевания.

С целью выявления метаболических нарушений у больных ХГС мы провели анализ таких показателей, как АО, ИР, избыточная масса тела, и сопоставили их со степенью ФП.

При объективном осмотре выявлены следующие нарушения углеводно-липидного обмена: у 45% пациентов ИМТ отмечен выше нормы, у 44% – определялось АО, у большинства больных (62%) диагностирована ИР.

Для определения частоты выявления нарушений углеводно-липидного обмена на разных стадиях ХГС мы выделили группу пациентов с отсутствием или минимально выраженным ФП и сравнили с пациентами с тяжелым ФП и циррозом печени. В этих группах мы сравнили частоту выявления АО, повышения ИМТ и наличия ИР (рис. 1).

Как видно на рис. 1, АО встречалось в 2 раза чаще при выраженном ФП и циррозе печени (75%) в сравнении с пациентами с начальными стадиями формирования фиброза (36,5%). Различий в частоте избыточной массы тела у пациентов сравниваемых групп не обнаружено. При этом ИР выявлена чаще у пациентов с минимальным ФП (F_0-1) – 56,7% в сравнении с тяжелым ФП и циррозом печени (F₃–F₄) – 22% случаев, что подтверждает ее значение в инициации метаболических нарушений.

При исследовании уровня галектина-3 обнаружено его повышение у 75,5% обследованных больных ХГС: средний уровень составил 3,78 (2,18; 5,34) нг/мл; в группе условно здоровых лиц этот показатель – 2,33 (1,8; 2,85) нг/мл (p=0,0001).

Медиана значения уровня галектина-3 отличалась в группах пациентов, разделенных по стадиям ФП (рис. 2).

Определяется тенденция к повышению уровня галектина-3 в крови у пациентов на фоне выраженного ФП (F_3–4) в сравнении со слабо выраженным фиброзом (F_0–1). Как видно на рис. 2, максимальных значений уровень галектина-3 достигает при фиброзе F₄ (циррозе печени).

Выявлена значимая корреляционная связь уровня галектина-3 и степени ФП в кПа (r=0,206, p=0,034), а также между уровнями галектина-3 и стадии ФП по шкале METAVIR (r=0,247, p=0,01).

 

Рис. 1. Частота выявления признаков нарушения углеводно-липидного обмена у больных ХГС на разных стадиях ФП.

 

 

Рис. 2. Средний уровень галектина-3 в крови (нг/мл) больных ХГС с разными стадиями ФП.

 

Как видно из данных табл. 1, при рассмотрении ФП как количественной переменной между данной величиной и уровнем галектина-3 выявлены достоверные связи.

На стадию ФП (по METAVIR) уровень галектина-3 (p=0,0003) имеет более значимое влияние по сравнению с уровнем аланинаминотрансферазы (p=0,7648), что показано путем применения непараметрического критерия Краскела–Уоллиса.

Средний уровень галектина-3 при циррозе печени составил 6,32 (4,57; 9,64) нг/мл, что достоверно выше показателей при F₀ – 3,96 (1,45; 5,30) нг/мл (p=0,002) и F₁ – 3,85 (2,20; 5,83) нг/мл (p=0,002), при F₃ 4,22 (2,05; 7,24) нг/мл имеет лишь тенденцию к более высокому уровню (p>0,05).

Путем проведения post-hoc-анализа выявлено значимое влияние уровня галектина-3 в крови больных ХГС на цирротическую стадию ФП (F₄); табл. 2.

На рис. 3 черной точкой отмечены значения чувствительности (64%) и специфичности (69%) при уровне галектина-3, равном 4,79 нг/мл. Такой уровень галектина, предсказанный регрессионной прямой, соответствует плотности ФП, равной 9,0 кПа (F₃–F₄).

 

Таблица 1. Результаты оценки степени связи между уровнем галектина-3 в крови и выраженностью ФП (корреляция Спирмена)

Переменные	Галектин-3, нг/мл	Фиброз, кПа	Стадия фиброза (по METAVIR)
Галектин-3, нг/мл	1,000 000	0,206 373*	0,247 377*
Фиброз, кПа	0,206 373*	1,000 000	0,937 874*
Стадия фиброза (по METAVIR)	0,247 377*	0,937 874*	1,000 000

*Значимые корреляции, p<0,05.

 

Таблица 2. Различия уровня галектина-3 на разных стадиях ФП (тест Краскела–Уоллиса)

Зависимая переменная галектин-3	Независимая переменная (стадия фиброза по METAVIR)
	0	1	2	3	4
	R: 49,556	R: 48,458	R: 26,150	R: 52,22	R: 73,796
0		1,000 000	0,331 888	1,000 000	0,019 543*
1	1,000 000		0,538 706	1,000 000	0,033 057*
2	0,331 888	0,538 706		0,649 313	0,000 283*
3	1,000 000	1,000 000	0,649 313		0,682 759
4	0,019 543*	0,033 057*	0,000 283*	0,682759

*Значимые корреляции, p=0,0003.

 

 

Рис. 3. ROC-кривая зависимости чувствительности и специфичности установления выраженности ФП от уровня галектина-3 (более или менее 4,79 нг/мл).

 

Следовательно, прогнозирование стадий ФП F₃–F₄ по уровню галектина-3 в крови не является точным.

Однако после проведения тех же расчетов изолированно при уровне галектина-3, равном 5,21 нг/мл, что соответствует F4 стадии ФП, уровень специфичности составил 74,7%, а уровень чувствительности – 74% (рис. 4). Это делает возможным прогнозирование цирротической стадии ФП, используя данное пороговое значение галектина-3.

Обсуждение

Прогрессирование ХГС, стадии его развития определяются степенью выраженности ФП. Цирроз печени ассоциирован с неблагоприятным исходом заболевания, риском развития гепатокарциномы.

В результате проведения многофакторного анализа выявлена достоверная связь между ФП и такими показателями, как признаки нарушения углеводно-липидного обмена и уровень галектина-3 в сыворотке крови. Установлена достоверная связь стадии ФП и уровня галектина-3 в крови больных ХГС.

 

Рис. 4. ROC-кривая зависимости чувствительности и специфичности установления выраженности ФП (F4) от уровня галектина-3 в крови (более 5,21 нг/мл).

 

Обоснована возможность прогностического использования значения уровня галектина-3 в крови больных ХГС для выявления цирротической стадии ФП, что в литературе подтверждено и в отношении гепатоцеллюлярной карциномы [14]. Этот неинвазивный маркер ФП может быть использован для контроля за эффективностью противовирусной терапии, мониторинга в период диспансерного наблюдения за пациентами с ХГС.

Заключение

В исследовании показано влияние галектина-3 и нарушений углеводно-липидного обмена на развитие ФП при ХГС. Галектин-3, АО, избыточная масса тела, ИР оказывают влияние на процесс фиброзирования печеночной ткани, являясь независимыми друг от друга факторами. Это положение обосновывает возможности патогенетической терапии, направленной как на коррекцию углеводно-липидного обмена, так и ограничения фиброгенного влияния галектина-3. В эксперименте показано, что применение ингибиторов галектина-3 приводит не только к деградации коллагена и обратному развитию фиброза печеночной ткани при индуцированном циррозе у мышей, но и к снижению давления в портальной вене [15]. Эти препараты могут найти применение у пациентов с противопоказаниями для противовирусной терапии или в случаях с продвинутыми стадиями фиброза как ассистирующая терапия в сочетании с противовирусными средствами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 19.07.2019

Об авторах

Валерия Александровна Ковалева

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: infection@spmu.rssi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4195-8368

ассистент каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Сахиевна Жевнерова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: infection@spmu.rssi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7231-8980

к.м.н., доц. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

Россия, Санкт-Петербург

Тамара Васильевна Антонова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: infection@spmu.rssi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1784-6235

д.м.н., проф., проф. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы