Кардиометаболические и генетические факторы прогрессирования метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Полный текст

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГГТ – γ-глутамилтрансфераза

ГЦР – гепатоцеллюлярный рак

ДИ – доверительный интервал

КПЗУ – контролируемый параметр затухания ультразвука

КПХЗП – компенсированное продвинутое хроническое заболевание печени

МАЖБП – метаболически ассоциированная болезнь печени

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

ОТ – окружность талии

ОШ – отношение шансов

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

ТГ – триглицериды

ТЭ – транзиентная эластография

ЩФ – щелочная фосфатаза

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным заболеванием печени во всем мире и ведущей причиной заболеваемости и смертности, связанных с печенью [1–4]. Согласно данным недавно проведенных метаанализов глобальная распространенность НАЖБП составляет более 30% и продолжает расти [1, 3], аналогичная ситуация наблюдается в Российской Федерации [4].

Известно, что подавляющее большинство случаев стеатоза печени связано с метаболической дисфункцией. В 2023 г. международным консенсусом уточнено понятие метаболически ассоциированной болезни печени (МАЖБП) и предложены новые критерии: стеатоз печени и наличие хотя бы одного из пяти факторов кардиометаболического риска. В ходе работы над консенсусом доказано, что 98% пациентов с НАЖБП соответствуют критериям МАЖБП [5]. По мнению российских экспертов, несмотря на то что термин НАЖБП на территории нашей страны пока сохраняется в официальной медицинской документации, в научных исследованиях и при публикации их результатов следует активно использовать понятие МАЖБП и пользоваться новыми диагностическими критериями [6].

У ряда пациентов МАЖБП может прогрессировать с формированием таких неблагоприятных исходов, как цирроз печени, гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), увеличивать смертность, связанную с заболеванием печени [7]. Поскольку тяжесть фиброза является одним из самых сильных предикторов клинических исходов МАЖБП, большое внимание уделяется его диагностике. Биопсия печени остается эталонным методом для этой цели, но она не подходит для широкой клинической практики ввиду хорошо известных ограничений (инвазивность процедуры и ее осложнения) [8]. Поэтому в последние годы акцент делается на использовании неинвазивных методов оценки фиброза для выявления пациентов с вероятным прогрессирующим течением заболевания, главным образом транзиентной эластографии (ТЭ) [9–11].

Совершенствование и широкое распространение неинвазивных методов, сокращение потребности в проведении биопсии печени для стадирования заболеваний и необходимость выработки новых способов стратификации риска развития клинически значимой портальной гипертензии привели к появлению в 2015 г. нового термина «компенсированное продвинутое хроническое заболевание печени» (КПХЗП) [12]. Он отражает, что тяжелый фиброз и компенсированный цирроз – это континуум, и различить их в клинической практике зачастую невозможно. Предложены пороговые значения жесткости печени для выявления КПХЗП при ТЭ (<10 кПа – при отсутствии других известных клинических признаков исключают КПХЗП, от 10 до 15 кПа – указывают на вероятность наличия КПХЗП, но для подтверждения необходимы дополнительные исследования, >15 кПа – с высокой вероятностью указывают на наличие КПХЗП) [11, 13]. Позже эластометрические критерии пересмотрены для отдельных заболеваний печени. Для НАЖБП рекомендовано использовать пороговые значения <8 кПа для исключения КПХЗП (при отсутствии других известных клинических/визуализирующих признаков КПХЗП), а результат ≥12 кПа с высокой вероятностью предполагает наличие КПХЗП [14]. Данные критерии порогов жесткости печени рекомендованы и для использования в РФ [15].

Высокая распространенность патологии, рост заболеваемости и развития тяжелых осложнений определяют значимость изучения влияния факторов прогрессирования МАЖБП. Важно учитывать, что в различных популяциях естественное течение МАЖБП значительно отличается. В зависимости от ряда особенностей (генетических, этнических, экологических, диетических и пр.) одни и те же факторы будут неоднозначно влиять на прогрессирование МАЖБП в различных популяциях и регионах мира [16]. Доказана ключевая роль полиморфизма гена PNPLA3 I148M в развитии и прогрессировании МАЖБП, однако его влияние в различных этнических группах неоднозначно, что, вероятно, зависит от эпигенетических составляющих [17]. В российской популяции влияние мутации в гене PNPLA3 на течение МАЖБП изучалось лишь в отдельных регионах и единичных работах [18–20], что актуализирует цель настоящего исследования.

Цель исследования – оценить вклад кардиометаболических факторов и полиморфизма гена PNPLA3 I148M (rs738409 C>G) в развитие КПХЗП у пациентов с МАЖБП.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное обсервационное исследование. Для создания группы внутренней валидации проанализированы карты 423 пациентов с диагнозом НАЖБП (К76.0), проходивших обследование в условиях Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова ФГБОУ ВО СПбГУ в период с 2019 по 2022 г., подробные данные о формировании группы внутренней валидации опубликованы нами ранее [21]. Из 423 участников критериям включения соответствовали 108 человек (33 мужчины и 75 женщин). Для внешней валидации модели отобрано 30 амбулаторных карт пациентов с МАЖБП (9 мужчин и 21 женщина), проходивших обследование в условиях этой же клиники в период с 2023 по 2024 г. Средний возраст исследуемых группы внутренней валидации составил 61,2±14,1 года, группы внешней валидации – 59,4±12,2 года. Изучались анамнестические данные: уделялось особое внимание наличию в анамнезе артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета 2-го типа (СД 2), дислипидемии [под фактором риска дислипидемии принимался уровень триглицеридов – ТГ ≥1,7 ммоль/л или прием липидснижающей терапии; уровень липопротеидов высокой плотности ≤1,0 ммоль/л (у мужчин) и ≤1,3 ммоль/л (у женщин) или прием липидснижающей терапии]; оценивались росто-весовые показатели, индекс массы тела (для классификации использовались критерии Всемирной организации здравоохранения 1997 г., где значения индекса ≥30 кг/м² расценивались как наличие ожирения), окружность талии (ОТ). У всех пациентов определен уровень тромбоцитов, сывороточных показателей состояния печени (аланинаминотрансферазы – АЛТ, аспартатаминотрансферазы – АСТ, γ-глутамилтрансферазы – ГГТ, щелочной фосфатазы – ЩФ, билирубина), липидный спектр и уровень глюкозы. Полиморфизм гена Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3 (PNPLA3) I148M (rs738409 C>G) определялся методом полимеразной цепной реакции в образцах слюны (набор «ТестГен», Россия) в лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине (ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»). Оценка жесткости печени и выраженности стеатоза выполнялась на аппарате «Фиброскан 502 TOUCH» (Echosens, Франция) с функцией контролируемого параметра затухания ультразвука (КПЗУ). Диагноз МАЖБП установлен на основании выявленного стеатоза по данным ТЭ с функцией КПЗУ и наличии хотя бы одного кардиометаболического фактора риска: индекс массы тела ≥25 кг/м² или ОТ>94 см у мужчин и >80 см у женщин; уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л или ≥7,8 ммоль/л через 2 ч после углеводной нагрузки в плазме венозной крови, или уровень гликированного гемоглобина ≥5,7%, или наличие СД 2; артериальное давление ≥130/85 мм рт. ст. или прием антигипертензивной терапии; уровень ТГ≥1,7 ммоль/л или прием липидснижающей терапии; уровень липопротеидов высокой плотности ≤1,0 ммоль/л (у мужчин) и ≤1,3 ммоль/л (у женщин) или прием липидснижающей терапии. КПХЗП устанавливалось при жесткости печени ≥8,0 кПа, таким образом, среднее значение жесткости печени в основной группе (1-я группа) составило 10,92±3,69 кПа, а в группе сравнения (2-я группа) – 5,53±1,08 кПа. Все пациенты принадлежали к европеоидной расе, у них исключены другие причины стеатоза печени (алкогольный генез и жировая болезнь печени специфического генеза) и иные заболевания печени (вирусные, аутоиммунные и пр.); лица с сочетанным генезом стеатоза и фиброза печени, ранее установленным диагнозом цирроза и/или портальной гипертензии не включались в исследование (рис. 1).

 

Рис. 1. Потоковая диаграмма включения пациентов в исследование.

Fig. 1. Study enrollment flowchart.

 

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программы SPSS версии 26. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ² Пирсона, оценка значимости различий − точного критерия Фишера. Для количественной оценки эффекта рассчитывалось отношение шансов (ОШ) с определением границ 95% доверительного интервала (ДИ). Сила связи между категориальными данными оценивалась с помощью V Крамера. Построение прогностической модели риска определенного исхода выполнялось методом бинарной логистической регрессии. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты

Общая характеристика пациентов группы внутренней валидации

В когорте разработки многофакторной модели по данным ТЭ КПХЗП выявлено у 18 пациентов, они составили 1-ю группу, 90 пациентов имели значение жесткости печени <8,0 кПа – 2-я группа. Основные результаты антропометрических, лабораторных и инструментальных исследований представлены в табл. 1, а также подробно описаны нами в ранее опубликованных материалах [21].

 

Таблица 1. Основные характеристики исследуемых групп Table 1. Main characteristics of the study groups
Параметр	1-я группа (наличие КПХЗП; n=18)	2-я группа (отсутствие КПХЗП; n=90)	Значение р
Возраст, полных лет	61,17±3,06	61,26±1,51	n.s.
Пол, мужчины, абс. (%)	7 (39)	25 (28)	n.s.
Пол, женщины, абс. (%)	11 (61)	65 (72)	n.s.
Индекс массы тела, кг/м2	33,92±6,09	31,02±6,63	n.s.
Ожирение, абс. (%)	14 (78)	43 (48)	<0,05
ОТ, см	109,71±16,25	98,41±11,69	<0,01
Абдоминальное ожирение, абс. (%)	18 (100)	80 (89)	n.s.
АГ, абс. (%)	16 (89)	53 (59)	<0,05
СД 2, абс. (%)	11 (61)	23 (26)	<0,01
Антигипертензивная терапия, абс. (%)	16 (89)	53 (59)	<0,05
Липидснижающая терапия, абс. (%)	11 (61)	43 (48)	n.s.
Тромбоциты, ×109/л	225,91±83,72	262,5±61,5	n.s.
Глюкоза крови натощак, ммоль/л	6,59 (5,15; 8,05)	5,73 (5,33; 6,12)	n.s.
Общий холестерин, ммоль/л	6,11±1,25	5,45±1,27	n.s.
Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л	1,41±0,46	1,37±0,39	n.s.
Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л	4,05±1,09	3,36±1,17	n.s.
ТГ, ммоль/л	2,08 (1,61; 2,56)	1,83 (1,16; 2,49)	<0,01
Дислипидемия, n (%)	16 (89)	51 (57)	<0,05
АЛТ, Ед/л	73,02 (44,11; 101,93)	46,14 (39,11; 53,18)	<0,05
АСТ, Ед/л	54,94 (38,55; 71,34)	32,17 (27,23; 37,12)	<0,01
ЩФ, Ед/л	103,62±38,61	110,52±65,11	n.s.
ГГТ, Ед/л	114,22 (46,71; 181,72)	71,42 (42,13; 100,74)	<0,05
Билирубин общий, мкмоль/л	17,28 (4,26; 30,31)	15,44 (11,74; 19,14)	n.s.
Жесткость печени, кПа	10,92±3,69	5,53±1,08	<0,0001
КПЗУ, дБ/м2	321,42±25,33	295,81±42,62	<0,01
PNPLA3 I148M (IM+MM)	13 (72)	36 (40)	<0,05
Примечание. Здесь и далее в табл. 3: n.s. (not significant) − не значимо.

 

В 1-й группе по сравнению со 2-й наблюдалось статистически значимое повышение лабораторных маркеров цитолиза (АЛТ и АСТ), а также ГГТ, в то время как уровень тромбоцитов, ЩФ, билирубина и глюкозы достоверно не различался. В 1-й группе наблюдался достоверно более высокий средний показатель КПЗУ, чем во 2-й группе, а также более высокие значения отдельных показателей кардиометаболического риска: ОТ и содержания ТГ (см. табл. 1).

У подавляющего большинства пациентов выявлен абдоминальный тип ожирения, без значимых различий между группами, при этом показатели ОТ оказались выше в группе КПХЗП.

Изучена частота выявления кардиометаболических и генетических факторов риска в группе создания модели, данные представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Частота кардиометаболических и генетических факторов риска при МАЖБП в зависимости от наличия КПХЗП в группе внутренней валидации Table 2. Frequency of cardiometabolic and genetic risk factors in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease depending on the presence of compensated advanced chronic liver disease (cACLD) in the internal validation group
Факторы	Наличие КПХЗП				p	ОШ; 95% ДИ
	наличие (n=18)		отсутствие (n=90)
	абс.	%	абс.	%
АГ	16	88,9	53	58,9	0,016	5,58; 1,21–25,71
СД 2	11	61,1	23	25,6	0,005	4,58; 1,59–13,21
Ожирение	14	77,8	43	47,8	0,022	3,13; 1,1–8,9
Абдоминальное ожирение	18	100	80	88,9	0,2	–
Дислипидемия	16	88,9	51	56,7	0,015	6,12; 1,33–28,19
PNPLA3 I148M	13	72,2	36	40	0,018	3,9; 1,28–11,88

 

Анализ анамнестических данных показал, что у пациентов с КПХЗП достоверно чаще выявлялись АГ, СД 2, ожирение, дислипидемия и полиморфизм гена PNPLA3 по сравнению с контрольной группой. Шансы развития прогрессирующего заболевания печени у лиц с AГ увеличивались в 5,58 раза (95% ДИ 1,21–25,71), с СД 2 − в 4,58 раза (95% ДИ 1,59–13,21), при наличии ожирения − в 3,13 раза (95% ДИ 1,1−8,9), дислипидемии − в 6,12 раза (95% ДИ 1,33–28,19), мутантного G-аллеля гена PNPLA3 − в 3,9 раза (95% ДИ 1,28–11,88). Между всеми сопоставляемыми признаками отмечалась средняя сила взаимосвязи (диапазон V Крамера 0,2–0,3).

Методом бинарной логистической регрессии разработана прогностическая модель для определения вероятности развития КПХЗП в зависимости от кардиометаболических факторов, полиморфизма гена PNPLA3 I148M и значения КПЗУ [21].

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (1):

P=1/(1+e^-z)

z = -9,14 + 1,13 × X_{СД 2} + 1,77 × X_Д + 0,05 × X_ОТ (1),

где P – вероятность выявления КПХЗП (%), X_{СД 2} – наличие СД 2 (0 – отсутствие, 1 – наличие), X_Д – наличие дислипидемии (0 – отсутствие, 1 – наличие), X_ОТ – ОТ (см).

Значение логистической функции (1) в точке отсечения составило 19,22%. При значениях P выше или равных 19,22% определялся высокий риск выявления КПХЗП, а при значениях P<19,22% – низкий риск КПХЗП. Чувствительность и специфичность модели (1) при данном пороговом значении составили 72,2 и 74,4% соответственно, точность – 84,3%. Площадь под ROC-кривой когорты создания модели составила 0,81±0,05 (95% ДИ 0,70–0,92).

Внешняя валидация прогностической модели

Внешняя валидация полученной прогностической модели выполнена с помощью ретроспективного анализа данных амбулаторных карт 30 пациентов с МАЖБП. Пациенты групп внутренней и внешней валидации оказались сопоставимы по полу, возрасту, выраженности структурных изменений печени. Сравнительный анализ предикторов модели выявления КПХЗП в группе разработки и в группе проверки представлен в табл. 3.

 

Таблица 3. Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления КПХЗП в группе внутренней и внешней валидации Table 3. Characteristics of the relationship between the predictors of the model and the probability of detecting cACLD in the internal and external validation groups
Фактор	Скорректированное ОШ (95% ДИ)
	группа внутренней валидации (n=108)	р	группа внешней валидации (n=30)	р
АГ	3,28 (0,62–17,33)	n.s.	1,25 (0,12–13,29)	n.s.
СД 2	3,09 (1,05–9,92)	0,047	30,25 (1,64–558,9)	0,022
Ожирение	1,21 (0,23–6,34)	n.s.	2,11 (0,11–42,05)	n.s.
ОТ, см	1,05 (1,01–1,11)	0,018	1,18 (1,02–1,38)	0,029
Дислипидемия	5,89 (1,21–28,67)	0,028	19,06 (1,33–273,14)	0,03
PNPLA3 I148M (IM+MM)	1,29 (0,63–2,63)	n.s.	0,29 (0,02–4,02)	n.s.

 

Площадь под ROC-кривой группы внешней валидации составила 0,87±0,06 (95% ДИ 0,75–0,99). Однако при использовании ранее определенного порогового значения логистической функции (р=0,192) отмечается высокая чувствительность – 100%, но низкая специфичность модели – 53,3%, точность – 76,7%. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшей валидации прогностической модели на более широкой выборке пациентов с целью определения оптимального порогового значения выявления КПХЗП. Сравнительные данные анализа ROC-кривых групп внутренней и внешней валидации представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Сравнительные данные выявления КПХЗП в группах внутренней и внешней валидации.

Fig. 2. Comparative data on the detection of cACLD in internal and external validation groups.

 

Обсуждение

В исследуемой нами когорте внутренней валидации показано независимое влияние СД 2, ожирения, АГ, дислипидемии, мутантного варианта гена PNPLA3 на формирование прогрессирующего фиброза печени. При этом у пациентов с дислипидемией повышение уровня ТГ стало определяющим фактором развития КПХЗП, тогда как остальные показатели липидограммы достоверно не различались в исследуемых группах. Тромбоцитопения в периферической крови хоть и считается ранним маркером цирроза печени [22], но достоверных различий между группами не выявлено. При составлении прогностической модели, которая учитывала совокупность вклада этих факторов, обнаружено, что значимое влияние на развитие КПХЗП оказали только СД 2, значение ОТ и наличие дислипидемии. Анализ данных мировой литературы показывает неоднозначное влияние метаболических факторов на исходы МАЖБП в различных странах. В исследовании F. Kanwal и соавт. (2020 г.) [23] изучалось независимое и совместное воздействие СД 2, ожирения, гипертонии, дислипидемии на риск развития цирроза и ГЦР в американской популяции; отмечено, что каждый дополнительный метаболический фактор увеличивал риск цирроза печени и ГЦР. Таким образом, пациенты с АГ и дислипидемией имели в 1,8 раза более высокий риск прогрессирования до цирроза печени/ГЦР; риск оказался в 2,6 раза выше у пациентов с СД 2, ожирением, дислипидемией и АГ. Самый низкий риск прогрессирования наблюдался у пациентов с одним признаком метаболической дисфункции или без него. В мексиканской популяции логистический многомерный регрессионный анализ показал, что СД 2, системная АГ, высокий уровень холестерина и гипертриглицеридемия повышают риск развития фиброза печени, но только СД 2 и гипертриглицеридемия значительно повышали риск развития цирроза печени [24]. У шведской когорты пациентов (исследование AMORIS) выявлено, что ожирение достоверно связано с развитием ГЦР, но не цирроза. При этом другие компоненты метаболического синдрома (дислипидемия, гипергликемия, СД 2) оказались связаны с высоким риском и ГЦР, и цирроза [25]. В европейской когорте пациентов продемонстрировано, что СД 2 являлся независимым фактором риска прогрессирования НАЖБП до ГЦР или цирроза печени, при этом ожирение и АГ в этой популяции не оказывали значимого влияния на развитие неблагоприятных исходов [26], что наиболее согласуется с нашими данными.

Интересным результатом нашего исследования является то, что хотя мутантный G-аллель гена PNPLA3 представляет собой фактор риска прогрессирующего течения МАЖБП, он оказался менее значим по сравнению с факторами, связанными с метаболической дисфункцией. В некоторых работах именно полиморфизмы генов играли ведущую роль в развитии фиброза при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) по сравнению с компонентами кардиометаболического риска [27, 28]. Так, по данным крупного исследования с участием 13 298 жителей США, наличие мутации гена PNPLA3 связано с избыточным накоплением жира в печени, развитием фиброза и увеличением смертности от заболеваний печени [27]. В то же время метаанализ не выявил значимой связи между полиморфизмом гена PNPLA3 и простым стеатозом в азиатской популяции, при этом у европейцев обнаружена сильная связь. В этом же метаанализе проанализирована связь мутации с развитием НАСГ – получены убедительные данные о влиянии мутантного аллеля на развитие прогрессирующих форм заболевания печени как в европейской, так и в азиатской популяции. У европейцев шансы развития НАСГ оказались выше, чем у азиатов: 3,11 (95% ДИ 1,82–5,33; p<0,0001) против 2,33 (95% ДИ 1,83–2,96; p<0,00001) соответственно [28]. Данные другого метаанализа также демонстрируют разные шансы развития НАЖБП в различных популяциях: ОШ и 95% ДИ для европеоидного, азиатского и испаноязычного населения составили 3,29 (2,47–4,39), 2,43 (2,06–2,87) и 3,98 (2,71–5,86) соответственно (все p<0,001) [29]. Нами создана прогностическая модель для выявления КПХЗП, которая включает в себя неинвазивные параметры (наличие СД 2, дислипидемии и значения ОТ). Таким образом, в отличие от наиболее общепринятых [9] и рекомендуемых для применения в РФ [15] скрининговых индексов для определения риска поздних стадий заболевания (индекс FIB-4 – Fibrosis-4 index и NFS – Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score) [28, 30] наша модель не содержит лабораторных показателей, а базируется на анамнестических данных и одном антропометрическом исследовании, поэтому может использоваться в качестве скрининговой оценки для выявления групп высокого риска прогрессирующего течения МАЖБП в широкой клинической практике. Кроме того, эта модель впервые создана при изучении когорты пациентов, соответствующих новым критериям МАЖБП, а не НАЖБП, а также направлена именно на выявление КПХЗП. Важно, что она разработана на основании данных пациентов, проживающих в РФ. Модель характеризуется средней чувствительностью и специфичностью. Внешняя валидация модели на небольшой независимой выборке продемонстрировала умеренную прогностическую способность выявления КПХЗП и требует дальнейшей валидизации на большей выборке пациентов, проживающих в других регионах страны.

Заключение

СД 2, дислипидемия и значения ОТ являются определяющими факторами в развитии КПХЗП у российских пациентов с МАЖБП. Полиморфизм гена PNPLA3 I148M не имеет ведущего значения в развитии прогрессирующего течения МАЖБП в исследуемой когорте. Внешняя валидация созданной прогностической модели выявления КПХЗП на независимой выборке продемонстрировала ее умеренную прогностическую способность.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Вероника Павловна Гомонова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: veronikakovyazina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8159-9745

ассистент Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского института

Россия, Санкт-Петербург

Карина Леонидовна Райхельсон

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: veronikakovyazina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8821-6142

д-р мед. наук, проф. Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского института

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы