Систематический обзор исследований безопасности и эффективности терапии лихорадки у детей и взрослых метамизолом натрия

Полный текст

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АСК – ацетилсалициловая кислота

ДИ – доверительный интервал

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

МН – метамизол натрия

НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат

НЯ – нежелательное явление

ОШ – отношение шансов

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

T – температура тела

Введение

Лихорадка – это симптом, который сопровождает большинство инфекционных и некоторые неинфекционные болезни и развивается под влиянием пирогенов, изменяющих процесс терморегуляции в гипоталамусе [1]. Основной причиной лихорадки являются вирусные и бактериальные инфекции [2]. Вирусные лихорадки чаще всего кратковременны: сохраняются 2–3 дня; при гриппе, аденовирусной инфекции могут продолжаться до 7 дней [3]. Бактериальные лихорадки обычно длятся более 3 дней и не прекращаются без лечения [4]. Лихорадка может быть единственным симптомом в течение первых 24 ч до клинических проявлений инфекции (насморк, кашель, жидкий стул и т.д.) [5].

Несмотря на то что лихорадка считается защитным механизмом организма против инфекции, так как многие микроорганизмы хуже размножаются в условиях высокой температуры тела (T) [6], повышение T до 40°С может привести к повреждению и нарушению функции органов [7]. При значительном повышении T начинают преобладать отрицательные эффекты лихорадки: ускоряется метаболизм, потребление кислорода и выделение углекислого газа, усиливаются потери жидкости, возникает дополнительная нагрузка на сердце и легкие [8].

Клинически лихорадка определяется как устойчивое повышение T свыше 38°С и часто сопровождается головной болью, слабостью и/или потерей аппетита [9]. Повышение T более опасно для детей в возрасте до 3 мес, лихорадка может значительно ухудшать состояние взрослых и детей с хроническими заболеваниями [8].

В 70% случав при лихорадке врачи назначают жаропонижающие средства [10], к которым относятся ацетилсалициловая кислота (АСК), парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен и др. АСК – эффективный хорошо известный антипиретик, который оказывает действие посредством блокады циклооксигеназы. АСК разрешена к использованию у взрослых и подростков старше 15 лет, у детей применение ограничено из-за случаев возникновения синдрома Рея [11]. В педиатрической практике наиболее востребованы парацетамол и ибупрофен, которые разрешены к применению уже с 3-месячного возраста [12–14]. Считается, что парацетамол действует центрально и обладает более выраженным жаропонижающим эффектом за счет блокады синтеза простагландинов в головном мозге. Однако есть достоверные данные о нефро- и гепатотоксичности при использовании парацетамола в высоких дозах [11, 15]. Например, после приема парацетамола в стандартной дозе 4 г/сут в течение 2–3 нед часто наблюдается повышение активности аланинаминотрансферазы примерно в 3 раза по сравнению с нормальным уровнем [16].

Еще одним широко используемым средством для купирования лихорадки является метамизол натрия – МН (или анальгин), известный с начала XX в. МН – производное пиразолона, является эффективным жаропонижающим средством [17]. МН в зарегистрированных на рынке лекарственных формах разрешен в соответствии с инструкцией по медицинскому применению к использованию у взрослых и детей (в возрасте от 3 мес в дозе 15 мг/кг) при болевом синдроме различного генеза и лихорадке на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний [18].

До настоящего времени существуют серьезные разногласия по поводу безопасности МН, однако в ряде исследований показано, что эти риски преувеличены [19]. Так, благодаря сравнительной оценке безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на основании эпидемиологических данных выявлено, что риск смерти от краткосрочной терапии МН ниже, чем от терапии парацетамолом (примерно в 7 раз), ниже, чем от терапии АСК, и в 23 раза ниже, чем от терапии диклофенаком [20]. Однако после сообщений об агранулоцитозе регистрация МН была отозвана во многих странах Европы [21]. Тем не менее в 2018 г. Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency), проведя анализ научных данных с учетом несоответствия информации о безопасности МН и его широком использовании во многих странах – членах Европейского Союза для терапии сильной боли и лихорадки, разрешило для кратковременного лечения сильной боли и лихорадки назначение МН как хорошо изученного средства, имеющего благоприятный профиль эффективности и безопасности. Случаи агранулоцитоза и анафилактического шока при применении МН считаются крайне редкими. Вот почему по состоянию на ноябрь 2024 г. МН зарегистрирован в большинстве стран – членов Евросоюза: Австрии, Чехии, Испании, Португалии, Латвии, Германии, Нидерландах, Венгрии, Италии, Польше и других – и разрешен для лечения сильной боли и лихорадки, которые невозможно контролировать с помощью других методов лечения [22, 23].

В трех исследованиях «случай-контроль» изучена связь между применением МН и развитием апластической анемии. Ассоциации не установлено – отношение шансов (ОШ) составило от 0,5 (95% доверительный интервал – ДИ [0, 3–0, 9]) до 1,6 (95% ДИ [0, 6–4, 4]) [24–26]. По данным метаанализа 79 рандомизированных клинических исследований (РКИ), включавших почти 4 тыс. пациентов, не зарегистрировано ни одного случая агранулоцитоза на фоне краткосрочного применения МН (менее 2 нед) [21]. В исследовании, проведенном в странах Латинской Америки, общий показатель частоты развития агранулоцитоза, в том числе на фоне применения МН, составил 0,38 случая на 1 млн человеко-лет. МН не был ассоциирован с достоверно повышенным риском развития агранулоцитоза (ОШ 2,4, 95% ДИ [0, 8–6, 7]) [27]. В пяти исследованиях «случай-контроль» оценивалась вероятность возникновения желудочно-кишечного кровотечения [28–32], по результатам четырех работ выявлен статистически значимо повышенный риск для МН в сравнении с плацебо. Этот риск по общим данным был ниже, чем для АСК и других НПВП, и несколько выше, чем для парацетамола. Так, ОШ для МН составило [1, 4–2, 7], парацетамола [0, 6–1, 5], АСК [1, 8–8, 0], ибупрофена [1, 3–4, 1], напроксена [2, 1–10, 0] и диклофенака [1, 3–7, 9] [17].

В систематическом обзоре S. Andrade и соавт. (2016 г.), в который включили 22 эпидемиологических исследования преимущественно с участием взрослых пациентов, не выявлено различий в зарегистрированных нежелательных явлениях (НЯ) между МН и плацебо, парацетамолом или другими НПВП. В анализ вошли данные 66 495 пациентов, 33 250 из которых принимали МН. Отдельно проанализировано влияние препарата на внутриутробное развитие (два популяционных исследования с участием 61 210 новорожденных, чьи матери принимали МН в период беременности) и риск онкозаболеваний у детей (популяция исследования – 402 ребенка до 12 лет) [17].

Таким образом, несмотря на применение МН у пациентов в течение почти 100 лет, соотношение рисков и пользы этой лекарственной формы недостаточно документировано, а информация о НЯ от его применения существенно лимитирована.

Цель исследования – систематический анализ данных по эффективности и безопасности терапии лихорадки у взрослых и детей с использованием МН.

Материалы и методы

Авторы провели систематический обзор научных публикаций за период с 2018 по 2023 г. На I этапе в доступных научных базах данных осуществили поиск работ по эффективности и безопасности применения МН у взрослых пациентов и детей при лихорадке в сравнении с другими НПВП. Использовали следующие источники данных.

1. Кокрановская библиотека – Кокрановский центральный реестр контролируемых испытаний (The Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL): www.thecochranelibrary.com.
2. Библиографическая база данных Национальной медицинской библиотеки США (PubMed): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.
3. Российская научная электронная библиотека (eLibrary): https://www.elibrary.ru/.

Для выполнения обзора литературы определены критерии в соответствии со схемой PICO(S) [33]:

• популяция (P): взрослые и дети (в возрасте от 3 мес), обоих полов, с лихорадкой различного генеза;
• интервенция (I): МН (дипирон, анальгин);
• компаратор (C): плацебо, НПВП (ибупрофен, парацетамол, АСК и комбинации НПВП);
• результаты (O): эффективность препаратов интереса: период до статистически/клинически значимого снижения T; число (%) пациентов, у которых наблюдалось статистически и/или клинически значимое снижение T, учитывали данные по безопасности и/или переносимости (количество НЯ и серьезных НЯ);
• вид исследований (S): РКИ эффективности, безопасности и/или переносимости, результаты которых были представлены на русском и английском языках.

Авторы приняли следующие критерии невключения публикаций в анализ:

1) исследования на животных;

2) исследования с участием новорожденных;

3) РКИ комбинации вмешательств (например, комбинации МН+НПВП, метамизол + опиоидный анальгетик, МН/НПВП + немедикаментозные методы обезболивания);

4) статьи с неполной информацией (аннотации, письма в редакцию);

5) исследования экономической эффективности лечения, «случай-контроль», когортные и кросс-секционные исследования;

6) систематические обзоры и метаанализы;

7) тезисы научных съездов, симпозиумов, конгрессов, конференций.

Результаты

Методика отбора исследований отображена в соответствии с критериями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-analysis – предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов) [34].

Таким образом, поисковый запрос в PubMed: (metamizole OR dipyrone) AND (fever) AND ("clinical trial"[Publication Type]) – дал 17 результатов. Запрос: (metamizole OR dipyrone) AND (hyperthermia) AND ("clinical trial"[Publication Type]) – 1 результат. Исключили 12 статей по результатам ознакомления с аннотациями. Поисковый запрос в Cochrane Library: metamizole in Title Abstract Keyword AND fever in Title Abstract Keyword in Trials – дал 12 результатов; запрос "dipyrone in Title Abstract Keyword AND fever in Title Abstract Keyword in Trials" – 24 результата. Среди полученных результатов 17 статей дублировали публикации из PubMed, остальные исключены согласно критериям невключения. Поисковые запросы в eLibrary: «метамизол лихорадка» и «анальгин лихорадка» дали 7 и 8 результатов соответственно, из которых ни одна публикация не была включена. Общая последовательность отбора публикаций научных исследований для последующего анализа в виде графика отражена на рис. 1.

 

Рис. 1. Схема отбора исследований.

Fig. 1. Study selection scheme.

 

В дальнейший анализ вошло 6 РКИ с участием 884 пациентов (101 взрослого и 783 детей). Общая характеристика включенных в анализ исследований представлена в табл. 1. Из-за небольшого количества исследований и разнородности данных провести статистическую обработку результатов не представилось возможным.

 

Таблица 1. Общая характеристика исследований Table 1. General characteristics of studies
Авторы, год	Дизайн	Популяция	Конечные точки	Вмешательство
M. Reiner и соавт. (1984 г.) [35]	Двойное слепое перекрестное РКИ	18 стационарных взрослых пациентов с T (аксиллярной) выше 38ºС в возрасте 42‒87 лет	Число пациентов, у которых наблюдали нормализацию T (≤37ºС) на 30, 60, 90, 180, 240 и 360-й минуте	Нимесулид 100 мг внутрь; АСК 500 мг внутрь; МН 500 мг внутрь
V. Ajgaonkar и соавт. (1988 г.) [36]	Двойное слепое РКИ	53 взрослых пациента (мужчины) с брюшным тифом и лихорадкой выше 38,5ºС (измерения проводились ректально, 2 раза с интервалом 30 мин)	Снижение T в период до 6 ч, измерения проводились каждые 30 мин	МН 500 мг внутрь; парацетамол 500 мг внутрь
A. Wong и соавт. (2001 г.) [37]	Межнациональное межрасовое многоцентровое проспективное двойное слепое РКИ в параллельных группах с использованием одной пероральной дозы	628 детей с лихорадкой в возрасте от 6 мес до 6 лет	Число пациентов, у которых наблюдали снижение тимпанической T как минимум на 1,5ºС в период до 6 ч	МН 15 мг/кг внутрь; парацетамол 12 мг/кг внутрь; ибупрофен 5–10 мг/кг внутрь
V. Gozzoli и соавт. (2004 г.) [38]	Открытое РКИ	30 взрослых пациентов с T 38,5ºС и выше, получавших анальгоседацию и искусственную вентиляцию легких	Снижение T (ректальной или температуры в легочной артерии, измеренной с помощью датчика) через 60, 120, 180, 240 мин	МН 16 мг/кг внутривенно; пропацетамол 30 мг/кг внутривенно; внешнее охлаждение
J. Prado и соавт. (2006 г.) [39]	Простое слепое РКИ	75 детей в возрасте от 6 мес до 6 лет с лихорадкой (ректальная температура: от 38,3 до 39,8ºС)	Снижение T через 30, 45, 60, 90 и 120 мин	МН 15 мг/кг внутрь; МН 15 мг/кг внутримышечно; ибупрофен 10 мг/кг внутрь
A. Magni и соавт. (2011 г.) [40]	Открытое РКИ	80 детей с лихорадкой в возрасте от 6 мес до 8 лет с исходной аксиллярной температурой от 38,0 до 40,3ºС	Снижение T через 120, 180, 240, 300, 360, 420 и 480 мин	МН 15 мг/кг внутрь; ибупрофен 10 мг/кг внутрь

 

МН и ибупрофен

В большинстве исследований антипиретическая активность МН сравнивается с ибупрофеном, при этом на фоне использования этих препаратов отмечена сопоставимая динамика снижения T. В исследовании A. Wong и соавт. (2001 г.) действие МН в лекарственной форме раствор для приема внутрь сравнивали с ибупрофеном или парацетамолом в лекарственной форме таблетки у детей. Авторы отметили, что все исследуемые препараты были эффективны и статистически значимо снижали T (тимпаническую) после приема. В группе МН наблюдали более быстрое снижение T по сравнению с группой ибупрофена: в среднем снижение T на 1,5°С зарегистрировано к 103±68 (15‒360) мин и 120±83 (15‒360) мин соответственно (p=0,004). Время нормализации T (≤37°С) составило 123±71 (15‒360) мин и 130±87 (15‒360) мин соответственно (p=0,004). МН дольше удерживал T в нормальном диапазоне в сравнении с ибупрофеном, через 6 ч после приема лекарственных препаратов значения T в группе МН были статистически значимо ниже (р=0,004). Отмечено, что МН приводил к статистически значимо большему снижению T в период от 1,5 до 6 ч: от -1,52 до 1,82°С в сравнении с диапазоном от -1,33 до 1,58°С – для ибупрофена (р=0,004) [37].

У сопоставимого числа пациентов в группах МН и ибупрофена зарегистрировано снижение T на 1,5°С: 86 и 83% случаев соответственно. При этом в группе принимающих МН было меньше случаев неэффективности антипиретической терапии (8,6%), чем в группе принимающих ибупрофен (12,4%); неэффективность терапии расценивали как отсутствие снижения T или ее повышение в период наблюдения (табл. 2, рис. 2) [37].

 

Таблица 2. Эффективность МН в сравнении с парацетамолом и ибупрофеном у детей (адаптировано из: A. Wong и соавт. [37]) Table 2. Efficacy of metamizole sodium (MS) compared with paracetamol and ibuprofen in children (adapted from: A. Wong et al. [37])
Лекарственное средство внутрь, мг/кг	Снижение T, абс. (%)		Не достигнут эффект, абс. (%)
	на 1,5°C	<37,5°C
МН – 15 (n=209)	179 (86,0)	171 (82,0)*	18 (8,6)
Парацетамол – 12 (n=210)	162 (77,0)	143 (68,0)	31 (15,0)
Ибупрофен – 5–10 (n=209)	173 (83,0)	163 (78,0)*	26 (12,4)
*Здесь и далее на рис. 2: p=0,004 в сравнении с парацетамолом.

 

Рис. 2. Доля пациентов, достигших нормальной T после приема антипиретических средств, % (адаптировано из: A. Wong и соавт. [37])

Fig. 2. Proportion of patients achieving normal body temperature after antipyretic treatment, % (adapted from: A. Wong et al. [37])

 

В исследовании J. Prado и соавт. (2006 г.), в котором также принимали участие дети, сравнивали эффективность МН при приеме внутрь или внутримышечном введении с ибупрофеном (внутрь). Установлено, что T (базальная) у пациентов во всех группах не отличалась статистически значимо на 45, 60, 90 и 120-й минуте после применения препаратов. В среднем снижение T происходило на 0,5°С на 45-й минуте и на 1°С через 2 ч. Авторы заключили, что эффективность исследуемых препаратов была сопоставимой [39].

А. Magni и соавт. (2011 г.) провели исследование с участием детей, в ходе которого сравнили эффективность пероральных форм МН и ибупрофена. В исследовании выделено 2 подгруппы пациентов: с умеренной (38,0–39,0°С) и высокой лихорадкой (39,1–40,3°С). В ходе наблюдения T (аксиллярная) снижалась у больных в обеих группах (р=0,001). Жаропонижающий эффект развивался через 10 мин и был более выраженным у пациентов с высокой лихорадкой. У больных, получавших МН, антипиретический эффект сохранялся до 3 ч (рис. 3) [40].

 

Рис. 3. Жаропонижающее действие однократной дозы МН в сравнении с ибупрофеном в динамике (адаптировано из: A. Magni и соавт. [40]): a – в группе с высокой лихорадкой; p=0,019; b – в группе с умеренным повышением T; p=0,022. Значения p приведены для значений через 3 ч.

Fig. 3. Antipyretic effect of a single dose of MS compared with ibuprofen in dynamics (adapted from: A. Magni et al. [40]): a – in the group with high fever; p=0.019; b – in the group with moderate increase in body temperature; p=0.022. The p values are given for values after 3 h.

 

МН и парацетамол

V. Ajgaonkar и соавт. (1988 г.) сравнивали эффективность пероральных форм МН и парацетамола у взрослых пациентов с тифозной лихорадкой (n=25). Авторы установили, что оба препарата статистически значимо снижали T. МН имел преимущество перед парацетамолом по скорости развития антипиретического эффекта: после приема МН разница между исходными показателями T была статистически значимой уже через 30 мин (р<0,05), тогда как после приема парацетамола – через 1 ч (р<0,05). В группе МН зарегистрировано более выраженное снижение T в период 60–150 мин после приема препарата. Через 6 ч после приема препарата T у пациентов в группе МН в среднем снизилась с 39,55±0,14 до 37,71±0,30°С и продолжала снижаться, тогда как у пациентов в группе парацетамола через 5,5 ч T стала возрастать. Площадь под кривой «время ‒ температура» (AUC) для МН составила 148°С×ч, что было статистически значимо больше, чем для парацетамола – 128°С×ч (р<0,05); рис. 4 [36].

 

Рис. 4. Жаропонижающее действие МН в сравнении с парацетамолом в динамике (адаптировано из: V. Ajgaonkar и соавт. [36]).

Fig. 4. Antipyretic effect of MS compared with paracetamol in dynamics (adapted from: V. Ajgaonkar et al. [36]).

 

В РКИ А. Wong и соавт. (2001 г.) также проводили сравнение эффективности МН и парацетамола. В группах пациентов, получавших ибупрофен или МН, нормализацию T (тимпанической) наблюдали в 78 и 82% случаев соответственно, что было выше, чем в группе пациентов, получавших парацетамол (68%; р=0,004). Через 4–6 ч средняя T у пациентов в группе МН была существенно ниже, чем в других группах, что подтверждает более длительное действие препарата. Однако в случае ответа на терапию достижение нормотермии в группе парацетамола происходило относительно быстро, сопоставимо с группой получавших МН: через 109±77 (15–360) мин зарегистрировали снижение T на 1,5°С, а через 118±80 (15‒360) мин – нормализацию T (см. табл. 2). Отмечено, что МН приводил к статистически значимо большему снижению T в период от 1,5 до 3 ч: от -1,52 до -1,82°С в сравнении с диапазоном, от -1,33 до -1,52°С – для парацетамола (р=0,004); рис. 5 [37].

 

Рис. 5. Жаропонижающее действие МН в сравнении с ибупрофеном и парацетамолом в динамике (адаптировано из: A. Wong и соавт. [37]).

Fig. 5. Antipyretic effect of MS compared with ibuprofen and paracetamol in dynamics (adapted from: A. Wong et al. [37]).

 

В исследовании V. Gozzoli и соавт. (2004 г.) у взрослых пациентов с лихорадкой сравнивали эффективность внутривенного болюсного введения МН или пропацетамола с внешним охлаждением (n=10 в каждой группе) в отношении снижения T, снижения уровня провоспалительных факторов в крови и нормализации метаболических показателей. В качестве внешнего охлаждения использовали охлаждающее одеяло (Bair Hugger™, Augustine Medical, Иден-Прейри, Миннесота, США), компрессы с ледяной водой и пакеты со льдом, укрывающие бóльшую часть поверхности тела. У пациентов из всех групп T существенно снизилась через 2 ч после вмешательства, а через 4 ч не было статистически межгрупповых значимых различий показателей. Зарегистрировано снижение T в группе МН на 0,9°С (95% ДИ [0,5‒1,2]), в группе принимавших пропацетамол – на 0,5°С (95% ДИ [0,2‒0,8]), в группе внешнего охлаждения – на 0,6°С (95% ДИ [0,4‒0,8]). У пациентов из группы МН отмечены более низкие показатели T, однако ни в одной из временных точек различия не были статистически значимыми [38].

МН, АСК и нимесулид

M. Reiner и соавт. (1984 г.) провели одно из самых первых исследований МН с участием взрослых пациентов (n=18), в ходе которого сравнили антипиретическую эффективность нимесулида, АСК и МН в лекарственной форме капсулы для приема внутрь. Установлено, что после приема каждого из трех препаратов происходило быстрое и статистически значимое снижение показателей T (аксиллярной) – для всех групп пациентов в период от 30 до 360 мин в сравнении с исходными параметрами (р<0,05). Согласно результатам наблюдений МН не отличался по эффективности от нимесулида (p>0,05 между группами во всех временных точках) и превосходил АСК через 240 мин (р=0,018) и 360 мин (р=0,44); табл. 3 [35].

 

Таблица 3. Эффективность МН в сравнении с АСК и нимесулидом у взрослых (адаптировано из: M. Reiner и соавт. [35]) Table 3. Efficacy of MS compared with acetylsalicylic acid and nimesulide in adults (adapted from: M. Reiner et al. [35])
Лекарственное средство внутрь, мг	Доля пациентов, у которых T снизилась до 37,0ºС и менее после приема препарата, абс. (%)
	через 240 мин	через 360 мин
Нимесулид – 100 (n=6)	8 (44,4)	8 (44,4)
АСК – 500 (n=6)	2 (11,1)	2 (11,1)
МН – 500 (n=6)	8 (44,4)	7 (38,8)

 

Обзор безопасности МН

Данные по безопасности МН у детей в лекарственной форме раствора для приема внутрь представлены в исследовании А. Wong и соавт. (2001 г.), в котором авторы оценили общую частоту возникновения НЯ, частоту артериальной гипертензии (АГ) и частоту НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как рвота, диарея, боль в животе. Авторы отметили, что назначение МН приводило к самой высокой общей частоте НЯ (14,3% в сравнении с 9,04% в группе парацетамола и 10,5% в группе ибупрофена). Несколько чаще регистрировали НЯ со стороны ЖКТ, не выявили повышения артериального давления (АД), не было статистически значимых различий в частоте НЯ (табл. 4). Исследователи подчеркивают, что МН приводил к достоверному снижению АД до 10 мм рт. ст. в среднем, в связи с чем препарат не рекомендуется использовать у гемодинамически нестабильных пациентов [37].

 

Таблица 4. Частота НЯ при использовании МН в сравнении с парацетамолом и ибупрофеном у детей (адаптировано из: A. Wong и соавт. [37]) Table 4. Frequency of adverse events for MS compared with paracetamol and ibuprofen in children (adapted from: A. Wong et al. [37])
Тип НЯ	Лекарственное средство, абс. (%)
	МН (n=209)	парацетамол (n=210)	ибупрофен (n=209)
Общая частота НЯ	30 (14,35)	19 (9,04)	22 (10,5)
Частота АГ	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,47)
Общая частота НЯ со стороны ЖКТ	17 (8,13)	11 (5,23)	10 (4,78)
Частота
рвоты	9 (4,3)	8 (3,8)	6 (2,8)
диареи	5 (2,3)	3 (1,43)	3 (1,43)
боли в животе	1 (0,47)	0 (0,0)	0 (0,0)

 

В исследованиях М. Reiner и соавт. (n=18), V. Ajgaonkar и соавт. (n=53), J. Prado и соавт. (n=75) отметили хорошую переносимость МН и других исследуемых лекарственных препаратов [35, 36, 39]. В исследовании A. Magni и соавт. (2011 г.) с участием 80 пациентов зарегистрировали пять НЯ (6,3%), три из них – в группе МН: два НЯ соответствовали критериям серьезного нежелательного явления и потребовали госпитализации, но были вызваны основным заболеванием на момент обращения, связь с исследуемым препаратом не установлена, для третьего НЯ (гипотермии) связь охарактеризована как «возможная» [40].

Обсуждение

В рамках данного исследования проведен систематический обзор РКИ эффективности и безопасности применения МН для терапии лихорадки у взрослых и детей. В результате систематического поиска отобрано 6 РКИ. В силу ограниченности и неоднородности данных был выбран нарративный подход в представлении результатов.

На основании проведенного обзора можно заключить, что МН является эффективным антипиретическим средством у детей и взрослых. Его действие начинается уже в 1-й час после приема, максимальная эффективность отмечается к 60‒120 мин. Согласно различным данным, жаропонижающий эффект продолжается от 3 до 6 ч и более. Отдельные исследователи отмечают, что МН по максимальному жаропонижающему эффекту значительно превосходит парацетамол и ибупрофен. Зарегистрированное снижение T составляет в среднем от 0,9 до 1,5°С и более [35–40]. При этом МН при пероральном или парентеральном применении обладает сопоставимым антипиретическим эффектом, что представляется клинически привлекательным аспектом, с учетом возможности достижения снижения T без инвазивных процедур [39]. A. Magni и соавт. (2011 г.) установили, что МН был более эффективен в группе детей с высокой лихорадкой и по степени жаропонижающего действия статистически значимо превосходил ибупрофен через 7–8 ч после приема [40].

М. Reiner и соавт. (1984 г.) приводят данные о сопоставимой эффективности МН и нимесулида и превосходстве МН перед АСК [35]. Результаты исследований V. Ajgaonkar и соавт. (1988 г.) и А. Wong и соавт. (2001 г.) подтверждают превосходство МН перед парацетамолом [36, 37]. Так, у сопоставимого числа пациентов в группах МН и ибупрофена зарегистрировано снижение Т на 1,5°С – 86 и 83% соответственно, при этом в группе принимающих парацетамол этот показатель составил только 77% [37]. V. Gozzoli и соавт. (2004 г.) отмечают более выраженное снижение T после внутривенного введения МН в сравнении с пропацетамолом и внешним охлаждением, однако различия статистически незначимы [38]. Данные в отношении ибупрофена остаются неоднозначными. В исследовании A. Magni и соавт. (2011 г.) среднее снижение T после приема ибупрофена и МН составило 2,3 и 1,9°С в группе пациентов с высокой лихорадкой и 1,5 и 1,3°С в группе пациентов с умеренной лихорадкой соответственно [40].

Исследователи отмечают, что прием МН вызывает более выраженную гипотензию при внутривенном введении по сравнению с парацетамолом [41], что указывает на риски использования МН при лихорадке у гемодинамически нестабильных пациентов (например, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии). Однако у лиц с АГ использование МН может быть предпочтительным и более безопасным вариантом терапии в сравнении с классическими препаратами группы НПВП, а также может обеспечить гипотензивный эффект в случае АГ на фоне лихорадки [21, 38, 41]. В ряде исследований установлено, что по сравнению с НПВП и опиоидными анальгетиками МН не вызывает повышения АД, реже вызывает НЯ со стороны нервной системы, такие как головная боль, головокружение, пошатывание, усталость, седативный эффект или угнетение сознания [42].

К преимуществам МН можно отнести его благоприятный профиль безопасности в отношении осложнений со стороны ЖКТ. В систематическом обзоре S. Andrade и соавт. (2016 г.), в который включили 22 эпидемиологические исследования преимущественно с участием взрослых пациентов, опубликованные с 1980 по 2015 г., отмечено, что риск изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и развития кровотечений для МН существенно ниже по сравнению с АСК и другими НПВП [17]. ОШ развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ на фоне применения МН варьировало от 1,4 до 2,7 по сравнению с 0,6–1,5 – для парацетамола, 1,8–8,0 – АСК, 1,3–4,1 – ибупрофена, 2,1–10,0 – напроксена, 13–79 – диклофенака [17]. Применение МН курсом до 30 дней связано с меньшим риском развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ по сравнению с АСК и другими НПВП [17].

Согласно проведенному анализу МН также имеет благоприятный профиль безопасности как у детей, так и у взрослых, превосходя большинство НПВП в отношении НЯ со стороны ЖКТ и не приводя к повышению АД. Эксперты Европейского агентства лекарственных средств утверждают, что применение МН в максимальной разовой дозе 1000 мг перорально или до 4000 мг/сут безопасно для пациентов старше 15 лет. При инъекционном введении общая суточная доза не должна превышать 5000 мг [22]. Учитывая, что использование МН при лихорадке имеет ситуативный характер и не требует длительной терапии, можно говорить не только об эффективности, но и о безопасности и обоснованности применения данного лекарственного средства.

Заключение

МН является эффективным средством для купирования лихорадки у детей и взрослых. По эффективности снижения T МН превосходит парацетамол, ибупрофен и АСК в период от 1,5 до 6 ч после приема и не уступает нимесулиду и пропацетамолу. По сравнению с другими широко используемыми НПВП, МН демонстрирует более благоприятный профиль безопасности в отношении верхних отделов ЖКТ, так как для него не характерны риски раздражения слизистой оболочки желудка, развития желудочно-кишечных кровотечений или эрозий. Кроме того, применение МН не приводит к повышению АД, а также может обеспечить гипотензивный эффект в случае АГ на фоне лихорадки.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. М.Ю. Гарусова является сотрудником компании ООО «Опелла Хелскеа». Материал подготовлен при участии ООО «Статэндокс».

Disclosure of interest. The authors declare no conflict of interest. Marina Garusova is the employee of Opella Healthcare LLC. The manuscript was prepared with the participation of Statandocs LLC.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источники финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании ООО «Опелла Хелскеа». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding. This work was supported by Opella Healthcare LLC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Об авторах

Андрей Георгиевич Малявин

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: marina.garusova@sanofi.com
ORCID iD: 0000-0002-6128-5914

д-р мед. наук, проф. каф. фтизиатрии и пульмонологии

Россия, Москва

Сергей Львович Бабак

Научно-образовательный институт клинической медицины им. Н.А. Семашко Российского университета медицины Минздрава России

Email: marina.garusova@sanofi.com
ORCID iD: 0000-0002-6571-1220

д-р мед. наук, доц., проф. каф. фтизиатрии и пульмонологии

Россия, Москва

Андрей Леонидович Заплатников

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: marina.garusova@sanofi.com
ORCID iD: 0000-0003-1303-8318

д-р мед. наук, проф., зав. каф. неонатологии имени проф. В.В. Гаврюшова, проф. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского

Россия, Москва

Виля Ахтямовна Булгакова

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского»; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Пироговский Университет)

Email: marina.garusova@sanofi.com
ORCID iD: 0000-0003-4861-0919

д-р мед. наук, зав. отд. научно-информационного развития Научно-исследовательского института педиатрии и охраны здоровья детей Научно-клинического центра №2, проф. каф. факультетской педиатрии Института материнства и детства

Россия, Москва; Москва

Марина Юрьевна Гарусова

ООО «Опелла Хелскеа»

Автор, ответственный за переписку.
Email: marina.garusova@sanofi.com
ORCID iD: 0009-0005-7386-8788

менеджер по взаимодействию с научным сообществом и медицинским проектам

Россия, Москва

Мария Денисовна Илюхина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: marina.garusova@sanofi.com
ORCID iD: 0009-0001-2265-4107

студент

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы