The prevalence of sarcopenia in patients with chronic pancreatitis: a meta-analysis

Full Text

ДИ – доверительный интервал

КТ – компьютерная томография

ПЖ – поджелудочная железа

СМИ – скелетно-мышечный индекс

ХП – хронический панкреатит

Введение

Хронический панкреатит (ХП) – это патологический фиброзно-воспалительный синдром поджелудочной железы (ПЖ) у людей с генетическими, экологическими и/или другими факторами риска, у которых развиваются стойкие патологические реакции на повреждение или стресс паренхимы [1, 2]. Согласно одному из последних метаанализов, общая заболеваемость ХП составляет 9,62 случая (95% доверительный интервал – ДИ 7,86–12) на 100 тыс. населения в год [3], тогда как средняя распространенность этого заболевания в различных выборках варьирует приблизительно от 40 до 50 случаев на 100 тыс. населения [4, 5]. Хронический паттерн течения поражения ПЖ при ХП приводит к разрушению ацинарных и островковых клеток, развитию фиброза органа, опосредуя развитие экзокринной и эндокринной недостаточности, которые существенно влияют на качество жизни пациентов [6, 7]. Регресс выработки пищеварительных ферментов при экзокринной недостаточности ПЖ у пациентов с ХП опосредует развитие синдрома мальдигестии и мальабсорбции нутриентов, приводя к мальнутриции [7, 8]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что данные состояния не только ухудшают качество жизни больного, но и повышают риск развития остеопороза и саркопении [9, 10].

Саркопения – это атрофическое изменение скелетной мускулатуры, приводящее к постепенной потере мышечной массы и силы и ассоциированное с неблагоприятным прогнозом [11]. В недавнем метаанализе, обобщившем результаты 12 исследований, продемонстрировано, что у лиц с саркопенией частота смертельных исходов значительно выше, чем у лиц с нормальной мышечной массой тела (отношение шансов 3,596, 95% ДИ 2,96–4,37) [12]. Несколько исследований показало, что экзокринная недостаточность у пациентов с ХП является независимым фактором риска саркопении [10, 13]. В крупном проспективном исследовании (182 пациента) выявлено, что саркопения повышает риск госпитализации (относительный риск 2,2, 95% ДИ 0,9–5,0; p=0,07) и летальности при ХП (относительный риск 6,7, 95% ДИ 1,8–25,0; p=0,005) [13]. Вместе с тем лишь единичные исследования посвящены частоте выявления саркопении у пациентов с ХП.

Цель метаанализа – систематизация данных о частоте выявления саркопении у пациентов с ХП.

Материалы и методы

Поиск исследований

Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ) до июня 2020 г. В названных базах нами анализировались заголовки и абстракты. Для поиска использовалась следующая комбинация ключевых слов: «саркопения», «панкреатит» или «поджелудочная», а также их аналоги на английском языке (для поиска в международных базах данных). В базе данных MEDLINE/PubMed использовались следующие поисковые команды: «sarcopenia» [Title/Abstract] and «pancreatitis» [Title/Abstract]. Дополнительно проводился поиск релевантных абстрактов по электронным базам данных конференций Европейского панкреатологического клуба (European Pancreatic Club – EPC), Международной ассоциации панкреатологии (International Association of Pancreatology – IAP) и Европейского конгресса радиологов (European Congress of Radiology – ECR). В случае дублирования одной публикации в разных электронных базах данных в финальный анализ отбиралась только одна.

Критерии отбора исследований

Критерии включения в метаанализ: релевантные публикации в периодических рецензируемых зарубежных и российских изданиях; релевантные публикации в сборниках конгрессов; публикации с подробной описательной статистикой, позволяющей включить результирующие данные в метаанализ; исследования с применением валидированных тестов оценки мышечной массы в соответствии с Европейским консенсусом 2018 г.: компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография, двухэнергетический остеоденситометр, биоимпедансный анализ [14].

Статистический анализ

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 19.1.7 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Результаты представлены в виде обобщенной частоты саркопении у пациентов с ХП (в процентах) и 95% ДИ. Гетерогенность между различными работами оценивалась при помощи Cochrane’s Q-критерия и I²-критерия. При результатах р<0,05 и I²>50 констатировалось наличие значимой гетерогенности. Вероятность наличия публикационной ошибки оценивалась при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета корреляционного теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера.

Результаты

Поиск исследований

Рис. 1. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований.

Поиск по электронным базам данных выявил 16 работ для последующего анализа. Из них 7 исследований исключены, так как они не являлись оригинальными работами (6 – обзоры; 1 – протокол проведения клинического исследования). Отобранные 9 работ детально анализировались на соответствие критериям включения, после чего 2 исследования исключены (рис. 1). В итоге 7 оригинальных исследований, отвечающих критериям, включены в настоящий метаанализ (см. таблицу) [13, 15–20].

Характеристика отобранных исследований
Исследование	Страна	Методология определения саркопении	Пороговое значение СМИ для саркопении	Число пациентов с ХП, n
В.К. Лядов и соавт., 2011 [15]	Россия	КТ с определением СМИ	52,4 см2/м2 для мужчин и 38,5 см2/м2 для женщин	22
E. Kasatkina и соавт., 2012 [16]	Россия	КТ с определением СМИ	52,4 см2/м2 для мужчин и 38,5 см2/м2 для женщин	29
D. O’Connor и соавт., 2014 [17]	Ирландия	КТ с определением СМИ	н/д	29
M. El Amrani и соавт., 2018 [18]	Франция	КТ с определением СМИ	52,4 см2/м2 для мужчин и 38,5 см2/м2 для женщин	14
I. Ozola-Zālīte и соавт., 2019 [19]	Литва	КТ с определением СМИ	41,3 см2/м2 для мужчин и 34,2 см2/м2 для женщин	265
E. Bieliuniene и соавт., 2019 [20]	Литва	КТ с определением СМИ	45,4 см2/м2 для мужчин и 34,4 см2/м2 для женщин	63
S. Olesen и соавт., 2019 [13]	Дания	Биоимпедансный анализ с определением индекса мышечной (тощей) массы + тест исследования силы сжатия + тест Timed Up и Go	н/д	182

Характеристика включенных исследований

В итоговый анализ было включено 7 исследований с участием 604 пациентов с ХП, выполненных в России (n=2) [15, 16], Литве (n=2) [19, 20], Франции (n=1) [18], Дании (n=1) [13] и Ирландии (n=1) [17]. В 6 исследованиях в качестве метода определения саркопении применялась КТ с определением скелетно-мышечного индекса (СМИ) [15–20], в 1 работе использовался комплексный подход с использованием биоимпедансного анализа с определением индекса мышечной (тощей) массы, а также биоимпедансного анализа теста исследования силы сжатия и теста Timed Up и Go [13]. Вместе с тем пороговое значение СМИ, применяемое для верификации саркопении методом КТ, варьировалось: в 3 исследованиях использовался порог 52,4 см²/м² для мужчин и 38,5 см²/м² для женщин [15, 16, 18], в одном – 41,3 см²/м² для мужчин и 34,2 см²/м² для женщин [19], в следующем – 45,4 см²/м² для мужчин и 34,4 см²/м² для женщин [20].

Частота выявления саркопении

Рис. 2. Форест-диаграмма, демонстрирующая обобщенную частоту саркопении у пациентов с ХП.

Обобщенная частота саркопении у пациентов с ХП составила 42,09% (95% ДИ 27,845–57,055). При анализе использовалась модель случайных эффектов, так как выявили значительную гетерогенность между результатами (p<0,0001; I²=90,81%); рис. 2. Дополнительно мы исключили из анализа исследования с общей выборкой пациентов меньше 50 человек [15–18]. При таком сценарии обобщенная частота саркопении у пациентов с ХП составила 22,24% (95% ДИ 15,475–29,847).

Рис. 3. Воронкообразная диаграмма рассеяния для оценки вероятности наличия публикационного смещения.

Вероятность наличия публикационного смещения оценена при помощи построения воронкообразного графика, а также расчета теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера. При визуальном анализе воронкообразной диаграммы рассеяния (рис. 3) выявлена асимметрия со сдвигом вправо. Помимо этого публикационное смещение подтверждено по результатам теста Бегга–Мазумдара (Kendall’s tau b 0,52381; p=0,04926) и теста регрессии Эггера (p=0,00092).

Обсуждение

ХП – это прогрессирующее воспалительное заболевание, приводящее к фиброзным изменениям и атрофии ПЖ [21]. Классическим осложнением длительно текущего ХП является экзокринная недостаточность ПЖ, характеризующаяся развитием синдрома мальдигестии и мальабсорбции [22, 23]. Данные патологические состояния без адекватной коррекции ведут к прогрессированию мальнутриции и формированию ее осложнений [24]. В когорте пожилых пациентов мальнутриция является значимым фактором риска саркопении (отношение шансов 1,74, 95% ДИ 1,36–2,24) [25]. В нескольких исследованиях показано, что экзокринная недостаточность является независимым фактором риска развития саркопении у пациентов с заболеваниями ПЖ [10, 13]. Стоит отметить, что у ряда пациентов с ХП отмечаются снижение массы тела и регресс физической активности до развития экзокринной недостаточности [26]. Постпрандиальная боль, наблюдаемая у многих пациентов с ХП, может приводить к ограничению потребления пищи и снижению физической активности, что также является фактором риска развития ранней саркопении [13]. Следует признать, что недооцененным фактором риска трофологической недостаточности при ХП и саркопении в частности может быть неэффективная заместительная ферментная терапия, заключающаяся в применении устаревших таблетированных препаратов панкреатина или использовании неадекватно низких доз, в том числе и препаратов последних генераций [22, 27]. В клинической практике нередко нутритивная недостаточность у больных ХП развивается на фоне ожирения и не сопровождается значимым снижением массы тела [28], что в еще большей степени подчеркивает интерес к своевременной диагностике саркопении.

В проведенных к настоящему времени исследованиях частота саркопении у пациентов с ХП варьирует в широком диапазоне – от 17 до 68% [13, 15–20]. Настоящий метаанализ, объединивший результаты 7 исследований, продемонстрировал, что обобщенная частота саркопении у пациентов с ХП составила 42,09% (95% ДИ 27,845–57,055). Стоит отметить, что в проанализированных исследованиях достаточно часто использовались различные пороговые значения СМИ. В целом при применении наиболее высокого порога (52,4 см²/м² для мужчин и 38,5 см²/м² для женщин), который использовался в ранних исследованиях, частота саркопении у пациентов с ХП составляет 64,0% (95% ДИ 51,455–75,297), при снижении пороговых значений (ниже 46 см²/м² для мужчин и ниже 35 см²/м² для женщин) частота выявления саркопении становится заметно ниже и равна 25,9% (95% ДИ 14,439–39,360). В этой связи стоит отметить, что в последних Европейских рекомендациях по дефиниции и диагностике саркопении отмечается, что унифицированные пороговые значения СМИ для КТ и магнитно-резонансной томографии еще не определены [14]. Комитетом экспертов предлагается для верификации саркопении использовать комплексный подход с определением не только объема и качества мышечной массы, но и параметров мышечной силы [14]. Такой подход использовался для верификации саркопении в исследовании S. Olesen и соавт. (2019 г.), в котором частота этого патологического состояния у пациентов с ХП составила 17% [13].

В целом можно сделать заключение, что саркопения является распространенным осложнением ХП, значимость которого часто недооценивается практикующими специалистами. Вместе с тем показано, что саркопения увеличивает риск госпитализаций и их длительность, а также уменьшает выживаемость при ХП [13]. Это обстоятельство диктует необходимость своевременной диагностики данного патологического состояния у пациентов с ХП, а также подчеркивает актуальность применения заместительной ферментной терапии, которая на настоящий момент – единственно возможный путь коррекции экзокринной недостаточности ПЖ и профилактики нутритивной недостаточности [29].

Доказанным на сегодняшний день фактом является эффективность использования адекватных доз ферментных препаратов (не менее 40 000–50 000 ЕД липазы с каждым приемом пищи) во время еды, позволяющая пациентам с ХП полноценно питаться и не ограничивать себя в количестве потребляемых жиров, что минимизирует риск энергодефицита и недостаточности жирорастворимых витаминов. Креон^® с размером частиц 1–1,2 мм – последнее поколение панкреатина, разработанное для максимально точного воссоздания естественного процесса пищеварения и отвечающее всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам. Это делает препарат потенциально более эффективным в коррекции внешнесекреторной панкреатической недостаточности по сравнению с препаратами предшествующих генераций с более крупными частицами 1,8–2,0 м [30].

Заключение

Настоящий метаанализ продемонстрировал, что саркопения является достаточно распространенным осложнением ХП и наблюдается примерно у 2 из 5 пациентов с данным воспалительным заболеванием ПЖ. Учитывая высокую частоту неблагоприятных исходов, ассоциированных с саркопенией, необходимо своевременно диагностировать это патологическое состояние у пациентов с ХП.

About the authors

I. V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д.м.н, проф., зав. каф., засл. врач РФ, засл. деятель науки РФ

Russian Federation, Moscow

D. N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7112

к.м.н., доц. каф.

Russian Federation, Moscow

Yu. A. Kucheryavyy

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7760-2091

к.м.н., доц. каф.

Russian Federation, Moscow

A. I. Levchenko

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3184-7426

аспирант каф.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files