Иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: успехи и неудачи (одноцентровое исследование 2007–2016 гг.)
- Авторы: Михайлова Е.А.1, Фидарова З.Т.1, Абрамова А.В.1, Лучкин А.В.1, Троицкая В.В.1, Двирных В.Н.1, Гальцева И.В.1, Клясова Г.А.1, Ковригина А.М.1, Куликов С.М.1, Чабаева Ю.А.1, Паровичникова Е.Н.1, Савченко В.Г.1, Обухова Т.Н.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
- Выпуск: Том 92, № 7 (2020)
- Страницы: 4-9
- Раздел: Передовая статья
- Статья получена: 25.08.2020
- Статья опубликована: 01.09.2020
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/43117
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.07.000756
- ID: 43117
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Современные программы лечения больных апластической анемией (АА) включают два основных терапевтических направления: трансплантацию аллогенного костного мозга и комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ). Методом выбора для большинства взрослых больных АА остается комбинированная ИСТ. В данную работу первоначально включены 130 пациентов с АА, получавших ИСТ в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в 2007–2016 гг., анализ эффективности ИСТ проводился у 120 больных. Медиана возраста составила 25 (17–65) лет, 70 мужчин и 50 женщин, у 66% больных диагностирована тяжелая АА и у 34% – нетяжелая. Анализ эффективности ИСТ выполнялся у 120 больных АА. В группу анализа не включены 8 больных тяжелой АА, умерших в течение первых 3 мес от начала лечения от тяжелых инфекционных осложнений (ранние смерти – 6,2%), и 2 больных АА, течение заболевания которых неизвестно. Медиана продолжительности наблюдения – 55 (6–120) мес. Клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии выявлен у 67% больных АА, медиана его размера по гранулоцитам – 2,5 (0,01–99,5)%. Лечение проводилось по классическому протоколу комбинированной ИСТ: лошадиный антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин А. У 87% больных достигнут положительный ответ на комбинированную ИСТ. Для получения положительного ответа оказалось достаточным проведение одного курса терапии АТГ 74% больных, 2 курсов АТГ – 24%, и 2% потребовалось 3 курса АТГ. У большинства больных (93%) гематологический ответ получен через 3–6 мес от начала лечения. Поэтому 3–6-й месяцы после 1-го курса АТГ при отсутствии ответа на 1-ю линию терапии можно считать оптимальным сроком проведения 2-го курса АТГ. Такая тактика позволяет получить ответ еще у 58% больных, не ответивших на 1-й курс терапии АТГ. Вероятность 10-летней общей выживаемости составила 90% (95% доверительный интервал 83,6–96,2).
Полный текст
АА – апластическая анемия
АТГ – антитимоцитарный глобулин
ДИ – доверительный интервал
ИСТ – иммуносупрессивная терапия
лАТГ – лошадиный антитимоцитарный глобулин
ОВ – общая выживаемость
ПНГ-клон – клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии
ТАА – тяжелая апластическая анемия
ЦсА – циклоспорин А
Введение
Апластическая анемия (АА) – заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией, обусловленной аплазией костного мозга, связанной с нарушением иммунных механизмов регуляции кроветворения, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовых кроветворных клеток. В большинстве случаев приобретенной АА взрослых патогенез заболевания носит иммуноопосредованный характер [1].
Одним из ведущих механизмов поражения кроветворения при АА считается иммунная агрессия, направленная на клетки-предшественницы гемопоэза. Костномозговая недостаточность при АА развивается в результате подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественниц активированными T-лимфоцитами и естественными киллерами. Активация T-лимфоцитов, экспансия цитотоксических T-клонов и выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения (интерферон γ, фактор некроза опухолей α и другие цитокины) или цитокинов, стимулирующих пролиферацию и активацию T-лимфоцитов (интерлейкин-2), приводят к нарушению процессов пролиферации и стимуляции апоптоза клеток-предшественниц, вследствие чего происходят значительное сокращение количества гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга [2, 3]. Определенную роль в патогенезе АА могут, по-видимому, играть и другие механизмы развития костномозговой недостаточности, связанные с нарушениями микроокружения (стромы костного мозга) и клональными перестройками в разделе стволовых кроветворных клеток в результате геномной нестабильности, истощения теломерных участков ДНК, появления соматических мутаций и хромосомных аномалий [4–6].
Современные программы лечения больных АА включают два основных терапевтических направления: трансплантацию аллогенного HLA-идентичного костного мозга и комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ). Результаты этих двух методов лечения во многом определяются возрастом больных: у молодых (моложе 20 лет) эффективность трансплантации костного мозга значительно превышает эффективность ИСТ, но у больных более старшего возраста результаты лечения сравнимы [6]. На эффективность ИСТ помимо возраста больного отрицательное влияние оказывают тяжесть заболевания, определяемая количеством гранулоцитов в периферической крови (менее 0,5¥109/л), длительность периода от диагностики заболевания до начала ИСТ более 6 мес, хроническая перегрузка железом вследствие множественных гемотрансфузий и ряд других факторов [7–13].
В то же время выявление у больного АА клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии – ПНГ-клона (минорного или небольшого размера) в настоящее время считается фактором возможного хорошего ответа на ИСТ [14, 15]. Отсутствие ответа на ИСТ в ряде случаев является косвенным свидетельством участия в патогенезе болезни и других механизмов развития костномозговой недостаточности [16].
Классический протокол комбинированной ИСТ включает антитимоцитарный глобулин (АТГ) и циклоспорин А (ЦсА). Вероятность длительной общей выживаемости (ОВ) больных АА 20–40 и старше 40 лет составляет 69 и 58% соответственно [17]. Использование в данном протоколе лошадиного АТГ (лАТГ) позволяет получить положительный ответ к 3-му месяцу у 62% и к 6-му месяцу у 68% больных АА [18].
Настоящая работа посвящена анализу эффективности классического протокола комбинированной ИСТ у больных АА, находившихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в период 2007–2016 гг.
Материалы и методы
Комбинированная ИСТ выполнена 130 больным АА. В течение первых 3 мес после начала лечения умерли 8 (6%) больных ТАА (ранние смерти) от тяжелых инфекционных осложнений: сепсис, висцеральный аспергиллез. В связи с отсутствием данных о дальнейшем течении заболевания 2 больных не включены в проведенный анализ. Поэтому эффективность комбинированной ИСТ оценивалась у 120 человек, среди которых 70 мужчин и 50 женщин. Медиана возраста составляла 25 (17–65) лет, медиана давности болезни – 5 (1–81) мес. Диагноз АА устанавливали на основании общепринятых критериев: анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения по данным анализов периферической крови; по результатам морфологического (стернальный пунктат) и гистологического (билатеральная трепанобиопсия) исследований костного мозга. Всем больным выполнялось цитогенетическое исследование костного мозга: на момент диагностики заболевания только в одном случае обнаружена трисомия 6 и у одной больной – трисомия Х. У 79 (66%) больных диагностирована тяжелая АА (ТАА) и у 41 (34%) – нетяжелая АА. Основной критерий тяжести АА – количество гранулоцитов в периферической крови (менее 0,5¥109/л для ТАА). Определение ПНГ-клона высокочувствительным методом проточной цитометрии с использованием реактива FLAER до начала терапии проведено у 76 больных, выявлен у 52 (68%) из них. Медиана размера ПНГ-клона по гранулоцитам составила 1,43 (0,01–99,7)%. При этом у 70% больных размер ПНГ-клона по гранулоцитам – менее 10%. Медиана продолжительности наблюдения составила 55 (6–120) мес. Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в табл. 1. Все пациенты с АА, получавшие комбинированную ИСТ в качестве терапии 1-й линии, не имели HLA-идентичного родственного донора костного мозга.
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных АА до начала ИСТ | ||
Клиническая характеристика больных АА до начала ИСТ (n=120) | ||
n | % | |
Мужчины | 70 | 58 |
Женщины | 50 | 42 |
Возраст, лет | 25 (17–65) | |
Медиана (диапазон) | ||
<18 | 4 | 3,3 |
18–40 | 100 | 83,3 |
>40 | 16 | 13,3 |
Тяжесть АА | ||
ТАА | 79 | 66 |
Нетяжелая АА | 41 | 34 |
ПНГ-клон | ||
Есть | 52 | 68 |
Нет | 24 | 32 |
Размер ПНГ-клона среди гранулоцитов, % | ||
<1 | 22 | 44 |
1–10 | 13 | 26 |
11–50 | 9 | 18 |
>50 | 6 | 12 |
Стандартное цитогенетическое исследование | ||
Нормальный кариотип | 45 | 66 |
Хромосомные аномалии: | 3 | 4,5 |
Трисомия 6 | 1 | 1,5 |
+Х | 1 | 1,5 |
+mar | 1 | 1,5 |
Отсутствие митозов | 17 | 25 |
Ретикулоциты, % | 1,05 (0,1–4,7) | |
Медиана (диапазон) | ||
Ретикулоциты (¥109/л) | 26 (1,6–133,95) | |
Медиана (диапазон) | ||
Ферритин, нг/мл | 797 (16–5000) | |
Медиана (диапазон) | ||
Лактатдегидрогеназа, Ед/л | 391(198-931) | |
Медиана (диапазон) |
ИСТ проводилась согласно Национальным рекомендациям по лечению больных АА и по опубликованному протоколу, включающему лАТГ (Atgam, Pfizer) в дозировке 20 мг/кг в сутки в течение 5 дней и ЦсА в начальной дозе 5–10 мг/кг в сутки [19, 20]. В дальнейшем доза ЦсА подбиралась индивидуально в зависимости от клинической переносимости и концентрации ЦсА в сыворотке крови. Медиана суточной дозы составляла 300 (200–400) мг. Курс терапии ЦсА продолжался в течение 24 мес. При стабильном положительном ответе суточную дозу ЦсА медленно уменьшали на 50 мг каждые 2–4 нед под контролем показателей периферической крови. Через 3 мес от начала лечения проводили оценку эффективности терапии. При отсутствии ответа больной получал 2-й курс лАТГ в той же дозировке. Протокол комбинированной ИСТ представлен на рис. 1. Объем ИСТ (количество курсов АТГ+ЦсА): 1 курс проведен 77 больным, 2 курса получили 43 и 3 курса – 5 пациентов. Результаты лечения оценивались каждые 3–6 мес по критериям, представленным в табл. 2. Клинико-гематологическое улучшение (общий ответ, гематологический ответ) достигалось при регрессии трансфузионной зависимости.
Таблица 2. Варианты ответа на ИСТ | |||
Показатели гемограммы | Клинико-гематологическое улучшение (гематологический ответ) | Частичная ремиссия | Полная ремиссия |
Гемоглобин | ≥80,0 г/л | ≥100,0 г/л | ≥120,0 г/л |
Гранулоциты | ≥1,0¥109/л | ≥1,5¥109/л | ≥2¥109/л |
Тромбоциты | ≥20,0¥109/л | ≥80,0¥109/л | ≥150,0¥109/л |
Статистический анализ
В работе использованы классические методы статистического анализа: описательный, событийный анализ. Для оценки ОВ расчет времени проводился от даты проведения курса АТГ, бессобытийной выживаемости – от даты проведения курса АТГ до даты развития рецидива, смерти или прогрессии в ПНГ. Для расчетов использовали статистический пакет SAS 9.4.
Результаты
На комбинированную ИСТ общий ответ получен у 87% (104 из 120) больных. Для достижения гематологического ответа оказалось достаточным проведение одного курса АТГ 74% (77 из 104) больным, 2 курсов АТГ – 24% (25 из 104) больных, и 2% (2 из 104) потребовалось 3 курса АТГ. На первые 2 курса ИСТ гематологический ответ достигнут у 85% (102 из 120) пациентов. Ремиссия получена у 69% (83 из 120) лиц, но полных ремиссий достигли только 46% (55 из 120) больных АА (табл. 3).
Таблица 3. Эффективность ИСТ и характер ответа на 1 и 2-й курс АТГ (2007–2017 гг.) | ||||
Характер ответа | Положительный ответ | Ремиссии | Полные ремиссии | Отсутствие ответа |
Общий ответ (n=120) | 87% (104 из 120) | 69% (83 из 120) | 46% (55 из 120) | 13% (16 из 120) |
Ответ на 1-й курс АТГ (n=120) | 64% (77 из 120) | 58% (70 из 120) | 6% (7 из 120) | 36% (43 из 120) |
Ответ на 2-й курс АТГ (n=43) | 58% (25 из 43) | 23% (10 из 43) | 12% (5 из 43) | 42% (18 из 43) |
При анализе характера ответа на 1-й курс АТГ получены следующие результаты: общий гематологический ответ наблюдался у 64% (77 из 120) пациентов, ремиссия диагностирована у 58% (70 из 120) и полные ремиссии – у 6% (7 из 120) больных. Медиана развития клинико-гематологического улучшения после 1-го курса составила 5 (1–55) мес, медиана развития частичной ремиссии – 10 (2–53) мес. Анализ времени развития ответа на 1-й курс АТГ показал, что через 3 мес и дополнительно к 6-му месяцу после начала терапии ответили 45% (54 из 120) и 15% (18 из 120) больных соответственно. Гематологический ответ через 6 мес от начала ИСТ составлял 60% (72 из 120) больных (рис. 2). При ретроспективном анализе оказалось, что из 77 больных, достигших гематологического ответа на 1-й курс АТГ, через 3 мес ответили уже 54 (70%) и к 6-му месяцу – еще 18 (23%) из 77 больных, и только 5 (7%) из 77 пациентов ответили позже (табл. 4). Таким образом, первоначальная оценка ответа на ИСТ может проводиться уже через 3 мес от начала лечения.
Рис. 2. Десятилетняя общая и бессобытийная выживаемость больных приобретенной АА.
На 1-й курс АТГ ответ не достигнут у 36% (43 из 120) больных, поэтому им проведен 2-й курс АТГ (см. табл. 3). Гематологический ответ получен у 58% (25 из 43) больных, ремиссии – у 23% (10 из 43), при этом полные ремиссии отмечены только у 12% (5 из 43) пациентов. Медиана развития ответа после 2-го курса АТГ составила 6 (1–37) мес, медиана развития ремиссии – 15 (3–45) мес. На 2-й курс АТГ не достигнут ответ на лечение 37% (18 из 43) больных. Три курса АТГ получили 5 больных, у которых не достигнут ответ на терапию после первых 2 курсов АТГ. У двоих больных достигнута частичная ремиссия, у одного больного сохраняются цитопения и зависимость от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов, 2 больных с глубокой цитопенией умерли от тяжелых инфекционных осложнений.
Таблица 4. Время развития ответа после 1-го курса АТГ | |||
Характер ответа | 3 мес | 6 мес | К 12 мес и позже |
Ответ (n=120/77*) | 45%/70%* (n=54) | 15%/23%* (n=18) | 4%/7%* (n=5) |
Ремиссия (n=120/70*) | 8%/14% (n=10) | 39%/61% (n=47) | 11%/17% (n=13) |
*Больные АА после одного курса АТГ. |
Поздний ответ на ИСТ (к 12 мес и позже) наблюдался у 15% (16 из 104) больных. В момент установления диагноза АА и начала ИСТ медиана возраста составила 26 (17–49) лет, ТАА диагностирована у большинства больных, многим проведено 2 курса АТГ. Но ремиссии достигнуты только у 7 из 16 лиц, при этом полные ремиссии – только у 2 из 7. У большинства пациентов получено только клинико-гематологическое улучшение. Для достижения частичной ремиссии 2 больным в протокол лечения включен элтромбопаг. Многочисленными клиническими исследованиями продемонстрировано значительное улучшение гематологических показателей под влиянием элтромбопага [21, 22].
Рецидивы отмечены у 12 (14,5%) из 83 больных, у которых достигнута ремиссия. Медиана развития рецидива составила 31 (15–56) мес. Терапия рецидивов проводилась ЦсА у 3 больных (рецидивы после его отмены), 7 человек получили повторные курсы АТГ и ЦсА и 2 пациента – АТГ, ЦсА и элтромбопаг. Ответ на лечение получен у 8 (67%) из 12 больных. При этом повторные ремиссии достигнуты у 6 из 8 больных. Медиана ответа составила 3 (1–24) мес. Повторные рецидивы после отмены ЦсА отмечены у 2 человек. Отсутствие ответа наблюдалось у 4 больных: у 3 сохраняются цитопения и зависимость от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов, 1 больной умер от тяжелых инфекционных осложнений.
Классическая ПНГ развилась у 6 (5%) из 120 больных. Медиана прогрессии в ПНГ от начала ИСТ составила 27 (4–46) мес, медиана от достижения ремиссии – 14 (1–24) мес.
За время наблюдения от момента начала ИСТ умерли 9 больных, медиана развития смерти – 16 (6–44) мес. Десятилетняя ОВ больных, получавших ИСТ, составила 90% (95% доверительный интервал – ДИ 83,6–96,2). Бессобытийная выживаемость в течение 10 лет наблюдения составила 73,3% (95% ДИ 63,1–83,5), при этом за событие принимали рецидив АА, развитие классической ПНГ, смерть больного (см. рис. 2).
Обсуждение
Современные протоколы комбинированной ИСТ, включающие АТГ и ЦсА, позволяют у большинства больных АА получить стабильный положительный ответ на лечение. В нашей работе использование классического протокола ИСТ (лАТГ + длительный курс лечения ЦсА) эффективно у 87% больных. Однако полные ремиссии достигнуты только у 46% пациентов. Но вероятность длительной (10-летней) ОВ оказалась достаточно высокой: 10-летняя ОВ больных, получавших ИСТ, составила 90% (95% ДИ 83,6–96,2). После 1-го курса АТГ гематологический ответ получен у большинства больных (64%). При этом ретроспективный анализ показал, что у 70% лиц с положительным ответом на 1-й курс АТГ уже через 3 мес можно наблюдать развитие клинико-гематологического улучшения, т.е. первичный положительный ответ на лечение. Поэтому 3–6-й месяц от начала ИСТ, c нашей точки зрения, можно считать оптимальным сроком для принятия решения о проведении 2-го курса АТГ. Проведение 2-го курса АТГ позволяет получить положительный гематологический ответ еще у 58% больных, у которых 1-й курс АТГ не дал результата.
Программа лечения больных АА, используемая в ФГБУ «НМИЦ гематологии», включает длительный прием ЦсА (не менее 24 мес) с медленной отменой препарата при получении хорошего стабильного ответа (частичной или полной ремиссии) [19, 20]. Продолжительность курса применения ЦсА в программах комбинированной ИСТ до настоящего времени является предметом обсуждения в публикуемых статьях, посвященных эффективности современной терапии больных АА. В 1990-е годы использовались, как правило, короткие курсы терапии ЦсА (6 мес) в сочетании с АТГ, в дальнейшем рекомендовалось длительное лечение ЦсА – не менее года после становления ремиссии. Установлено, что частота развития рецидива не зависит от продолжительности курса лечения ЦсА, но при длительном курсе (не менее 2 лет) увеличивается продолжительность ремиссии и отдаляется время развития рецидива. Известно, что к 5 годам рецидив может развиться у 1/3 больных АА, ранее достигших гематологического ответа или ремиссии на лечение. Возможно, небольшое число рецидивов среди больных нашей группы (14,5%) можно объяснить не только длительным приемом ЦсА, но и тем, что медиана наблюдения за пациентами, включенными в данную работу, от момента начала ИСТ и до времени проведения анализа результатов лечения несколько меньше 60 мес и составляет 55 мес. Дальнейшее наблюдение за больными позволит определить частоту рецидивов в более поздние сроки. В последних публикациях, посвященных эффективности комбинированной ИСТ, отмечается значительное снижение частоты развития рецидивов в тех случаях, когда лечение проводится по протоколам с длительным применением (24 мес) по сравнению с коротким курсом (6 мес) ЦсА после АТГ – 14 и 54% соответственно [12].
Вероятность длительной ОВ и безрецидивной выживаемости у больных АА, получавших комбинированную ИСТ поэтапно в определенной последовательности в рамках данной работы, оказалась достаточно высокой. Но 13% лиц не достигли ответа на проведенное лечение. Разработка эффективных методов терапии больных рефрактерной АА остается актуальной задачей дальнейших исследований, и одним из направлений этой работы является изучение эффективности включения в программу ИСТ на различных этапах лечения лекарственных препаратов, стимулирующих костномозговое кроветворения, и в частности агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг) [23–25]. Клиническое использование элтромбопага может сопровождаться моно-, би-, трехлинейным гематологическим ответом у больных рефрактерной АА, а его использование в программах комбинированной терапии АА достоверно повышает частоту достижения полного ответа и ОВ больных [22]. Следует подчеркнуть, что дальнейшая оптимизация программ иммуносупрессивной терапии не исключает необходимости своевременного поиска HLA-идентичных родственных и неродственных доноров костного мозга.
Заключение
Современная программа лечения больных АА, включающая использование на различных этапах течения болезни как комбинированной ИСТ, так и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, позволяет значительно улучшить вероятность длительной ОВ больных и качество их жизни.
Об авторах
Елена Алексеевна Михайлова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-2449-2682
д.м.н., проф., вед науч. сотр. отд-ния высокодозной интенсивной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром
Россия, МоскваЗалина Таймуразовна Фидарова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0003-0934-6094
к.м.н., зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с дневным стационаром
Россия, МоскваАнастасия Владимировна Абрамова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-8113-6115
врач отд-ния высокодозной интенсивной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром
Россия, МоскваАнтон Владимирович Лучкин
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-4400-4711
врач отд-ния высокодозной интенсивной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром
Россия, МоскваВера Витальевна Троицкая
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-4827-8947
к.м.н., зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром
Россия, МоскваВалентина Николаевна Двирных
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-9877-0796
к.м.н., зав. лаб. клинической лабораторной диагностики
Россия, МоскваИрина Владимировна Гальцева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-8490-6066
к.м.н., зав. лаб. иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга
Россия, МоскваГалина Александровна Клясова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0001-5973-5763
д.м.н., проф., зав. лаб. клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии
Россия, МоскваАлла Михайловна Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-1082-8659
д.б.н., зав. патологоанатомическим отд-нием
Россия, МоскваСергей Михайлович Куликов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
зав. информационно-техническим отд.
Россия, МоскваЮлия Александровна Чабаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0001-8044-598X
специалист информационно-технического отд.
Россия, МоскваЕлена Николаевна Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0001-6177-3566
д.м.н., проф., рук. отд. химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ
Россия, МоскваВалерий Григорьевич Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0001-8188-5557
акад. РАН, д.м.н., проф., ген. дир.
Россия, МоскваТатьяна Никифоровна Обухова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Email: mikhaylova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0003-1613-652X
зав. кариологической лаб.
Россия, МоскваСписок литературы
- Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006;108:2509-19. doi: 10.1182/blood-2006-03-010777
- Kordasti S, Costantini B, Seidl T, et al. Deep phenotyping of tregs identifies an immune signature for idiopathic aplastic anemia and predicts response to treatment. Blood. 2016;128:1193-205. doi: 10.1182/blood-2016-03-703702
- Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, et al. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing. Lancet (London, England). 2004;364:35564. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16724-X
- Medinger M, Drexler B, Lengerke C, Passweg J. Pathogenesis of acquired aplastic anemia and the role of the bone marrow microenvironment. Front Oncol. 2018;8:1-10. doi: 10.3389/fonc.2018.00587
- Young NS. Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2018;379:1643-56. doi: 10.1056/NEJMra1413485
- Luzzatto L, Risitano AM. Advances in understanding the pathogenesis of acquired aplastic anaemia. Br J Haematol. 2018;182:758-76. doi: 10.1111/bjh.15443
- Bacigalupo A, Giammarco S, Sica S, et al. Bone marrow transplantation versus immunosuppressive therapy in patients with acquired severe aplastic anemia. Int J Hematol. 2016;104:168-74. doi: 10.1007/s12185-016-2037-8
- Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.292
- Townsley DM, Winkler T. Nontransplant therapy for bone marrow failure. ASH Educ Progr B. 2016;2016:83-9. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.83
- Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172:187-207. doi: 10.1111/bjh.13853
- Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2017;129:1428-36. doi: 10.1182/blood-2016-08-693481
- Peffault de Latour R, Tabrizi R, Marcais A, et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018;93:635-42. doi: 10.1002/ajh.25050
- Alashkar F, Oelmuller M, Herich-Terhurne D, et al. Immunosuppressive therapy (IST) in adult patients with acquired aplastic anemia (AA): A single-center experience over the past 15 years. Eur J Haematol. 2019;103:18-25. doi: 10.1111/ejh.13235
- Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014;164:546-54. doi: 10.1111/bjh.12661
- Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;144:206-16. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07450.x
- Scheinberg P, Cooper JN, Sloand EM, et al. Association of telomere length of peripheral blood leukocytes with hematopoietic relapse, malignant transformation, and survival in severe aplastic anemia. JAMA. 2010;304:1358-64. doi: 10.1001/jama.2010.1376
- Bacigalupo A. Antithymocyte globulin and transplants for aplastic anemia. Haematologica. 2017;102:1137-8. doi: 10.3324/haematol. 2017.171538
- Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med. 2011;365:430-8. doi: 10.1056/NEJMoa1103975
- Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Устинова Е.Н. и др. Комбинированная иммуносупрессивная теарпия у больных апластической анемией: эффективность повторных курсов. Гематология и трансфузиология. 2014;59:11-8 [Mikhailova EA, Fidarova ZT, Ustinova EN, et al. Combined immunosuppressive therapy of aplastic anemia: repeated courses of horse antithymocytic globulin. Gematologiya i transfusiologiya. 2014;59:11-8 (In Russ.)].
- Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Абрамова А.В. и др. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. М.: Практика, 2018; с. 213–30 [Mikhailova EA, Fidarova ZT, Troitskaya VV, et al. Protocol of progamm treatment aplastic anemia patients: combined immunosupressive therapy. In Algoritmy diagnostiki i protokoly lechenia zabolevaniy sistemy krovi. Moscow: Practika, 2018; p. 213-30 (In Russ.)].
- Desmond R, Townsley DM, Dunbar C, Young NS. Eltrombopag in Aplastic Anemia. Semin Hematol. 2015;52(1):31-7. doi: 10.1053/ j.seminhematol.2014.10.002
- Desmond R, Townsley DM, Dumitriu B, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123:1818-25. doi: 10.1182/blood-2013-10-534743
- Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012;367:11-9. doi: 10.1056/NEJMoa1200931
- Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2017;376:1540-50. doi: 10.1056/NEJMoa1613878
- Scheinberg P. Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia. Blood Adv. 2018;2:450-6. doi: 10.1182/bloodadvances.2018020248
![](/img/style/loading.gif)