Всегда ли недостаточная динамика параметров левого желудочка свидетельствует о плохом ответе на сердечную ресинхронизирующую терапию?

Полный текст

Сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) является общепринятым и доказанным методом, используемым в лечении пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1]. Одной из наиболее важных и актуальных проблем применения СРТ является проблема недостаточного ответа. Согласно результатам исследований, не менее 15% пациентов не отвечают должным образом на терапию, а в большинстве исследований их доля достигает 30% [2, 3]. Общепринятым критерием ответа на СРТ считается снижение конечно-систолического объема (КСО) левого желудочка (ЛЖ) на 15% и более [4]. Однако очевидно, что некоторые пациенты имеют субоптимальный ответ на СРТ, когда снижение КСО ЛЖ не достигает критериального значения в 15%, но при этом они демонстрируют достоверное улучшение клинических показателей, увеличение толерантности к физической нагрузке, субъективное улучшение самочувствия, хорошую отдаленную выживаемость. Можно ли в этом случае говорить об отсутствии ответа на СРТ? Представленное исследование, мы полагаем, может в известной степени ответить на этот вопрос. Цель исследования. Выявить клинические и морфо-функциональные особенности сердца, оценить отдаленную выживаемость у больных с ХСН в группах в зависимости от выраженности обратного ремоделирования ЛЖ на фоне СРТ. Материалы и методы В исследование включено 112 человек (83,5% мужчин) со II-IV функциональным классом (ФК) ХСН по классификации NYHA из числа включенных в состав «Регистра проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии» [5]. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 54,6±9,9 года. Основными критериями для отбора больных служили: ХСН II-IV ФК по классификации NYHA, фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≤35%, при ширине комплекса QRS <120 мс учитывалось наличие как минимум трех критериев диссинхронии по результатам эхо-кардиографии (ЭхоКГ) [1, 6-8]. Все больные находились на медикаментозной терапии в соответствии с действующими рекомендациями [1]. Средний срок наблюдения составил 34,8±16,7 мес. Обследование пациентов проводилось исходно перед постановкой кардиостимулятора, через 1, 3 мес и каждые последующие 6 мес. Проводились клиническое обследование, электрокардиография, ЭхоКГ. ЭхоКГ проводили на аппарате фирмы Philips (IE-33, СШA). Критерием для диагностики внутрижелудочковой диссинхронии в М-режиме считалось время задержки между пиками амплитуды сокращения задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки >130 мс. Импульсно-волновая допплерография потока в выводном тракте ЛЖ использовалась для диагностики внутрижелудочковой диссинхронии, о которой свидетельствовало удлинение периода предвыброса из ЛЖ >140 мс. О наличии механической межжелудочковой диссинхронии свидетельствовало удлинение времени межжелудочковой механической задержки >40 мс. Внутрижелудочковая диссинхрония определялась при помощи тканевой допплерографии по величине разности интервала между базальными сегментами боковой стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки >60 мс. Измерение ФВ ЛЖ и объемов сердца проводилось при помощи двухмерного режима по методу Симпсона [7-10]. Оценка ответа на СРТ проводилась в сроке наибольшего снижения КСО ЛЖ в течение всего периода наблюдения. Три пациента с увеличением КСО ЛЖ в динамике в исследование не вошли в связи с отсутствием возможности для динамического наблюдения. Таким образом, полноценное проспективное исследование выполнено у 109 пациентов. При снижении КСО ЛЖ <15% пациенты составили первую группу наблюдения (непрогрессоры, n=18), при снижении КСО ЛЖ 15-29% - вторую группу наблюдения (респондеры, n=41), при снижении КСО ЛЖ ≥30% - третью группу (суперреспондеры, n=50). Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 21. Нормальность распределения оценивали по методу Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении результаты представ-лены как М±SD, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение, в случае ненормального распределения - как Me (медиана) с интерквартильным размахом в виде [25-го; 75-го перцентилей]. При анализе качественных данных в не-связанных группах использован показатель хи-квадрат (χ2). Для оценки межгрупповых различий использован однофак-торный дисперсионный анализ: в случае нормального распределения - ANOVA, при ненормальном распределении -анализ Краскела-Уоллиса. Для сравнения количественных данных в несвязанных группах при их нормальном распре-делении использован t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферони, при ненормальном - критерий Манна-Уитни, в связанных группах - парный t-критерий либо критерий Вилкоксона. Выживаемость оценивали по методу Каплана-Мейера. За достоверность различий изучаемых параметров принимали уровень p<0,05. Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации, местный комитет по этике одобрил протокол исследования. Информированное согласие получено от всех субъектов исследования. Результаты Исходно по основным клиническим характеристикам и сопутствующей патологии статистически значимых раз-личий в группах не выявлено (табл. 1). Следует отметить, что группы достоверно не отличались по ширине комплекса QRS и наличию блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Между группами выявлены значимые различия по выраженности механической диссинхронии (см. табл. 1). В группе непрогрессоров в сравнении с суперреспондерами имелась тенденция к меньшему периоду аортального предызгнания, меньшей величине механической межжелудочковой задержки. В сравнении с респондерами различия по показателям механической диссинхронии не достигли степени достоверности (см. табл. 1). Срок наступления наилучшего ответа на СРТ достоверно различался между группами и оказался наименьшим у непрогрессоров. У большинства суперреспондеров наблюдалось развитие отдаленного пика ответа в срок свыше 24 мес (см. табл. 1). В качестве контрольной точки для оценки динамики клинических и функциональных показателей использованы показатели в сроке наилучшего ответа на СРТ. Все группы продемонстрировали значимое уменьшение КСО и КДО ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ, увеличение дистанции, пройденной по тесту 6-минутной ходьбы. Наилучшая динамика функциональных показателей наблюдалась у суперреспондеров (табл. 2). Однако по величине дистанции, пройденной по тесту 6-минутной ходьбы, ее изменениям в динамике, а также по динамике ФК ХСН по NYHA различий между группами не выявлено. При сравнении непрогрессоров и респондеров как исходно, так и на пике ответа достоверных различий по уровням средних значений клинических и функциональных показателей не выявлено (см. табл. 1, 2). Ни один из пациентов с суперответом не умер в течение периода наблюдения. При этом отдаленная выживаемость непрогрессоров составила 88,9%, респондеров - 78%. Меж-групповой анализ выявил достоверные различия по уровню выживаемости только в сравнении с группой суперреспондеров. Достоверной разницы между респондерами и непро-грессорами не выявлено, однако можно отметить тенденцию к более высокому уровню выживаемости среди непрогрес-соров (см. рисунок). Обсуждение Для оценки эффективности СРТ могут быть использованы различные критерии, такие как показатели клинического и симптоматического ответа, показатели, отражающие обратное ремоделирование и функциональное состояние ЛЖ, лабораторные маркеры или их сочетание при использовании комбинированных моделей [2, 3, 11]. Однако сопоставимость результатов при использовании разных критериев является невысокой. При этом, независимо от способа оценки ответа, в большинстве исследований количество нереспондеров достигает 30% [12]. По результатам большинства исследований, нереспондеры имеют более высокий риск общей смертности, повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий и жизнеугрожающих нарушений ритма сердца в сравнении с респондерами и супер-респондерами [11, 13-15]. В то же время известно, что взаимосвязь между выраженностью обратного ремоделирования ЛЖ на фоне СРТ и выживаемостью существует, но она не является абсолютной [16, 17]. Как нет и абсолютной связи между обратным ремоделированием и клиническим улучшением. С.М. Yu и соавт. при обследовании 141 пациента не выявили связи между уменьшением КСО ЛЖ и улучшением ФК по NYHA, увеличением толерантности к физической нагрузке, улучшением качества жизни на фоне СРТ [18]. C. Ypenburg и соавт. описали положительную динамику клинических показателей у пациентов как со снижением КСО ЛЖ >15%, так и в группе со снижением <15% [19]. В нашем исследовании все группы, независимо от выраженности снижения КСО ЛЖ, продемонстрировали значимое увеличение ФВ ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение ФК ХСН по NYHA. Наилучшие результаты по динамике объемов ЛЖ наблюдались в группе суперреспондеров, что является вполне ожидаемым. Однако по величине дистанции, пройденной по тесту 6-минутной ходьбы, ее изменениям в динамике, а также по динамике ФК ХСН по NYHA различий между группами не выявлено. Представляются интересными результаты, полученные при сравнении групп непрогрессоров и респондеров. Обе группы продемонстрировали значимое улучшение в сравнении с исходными данными, при этом как исходно, так и на пике ответа достоверных различий по уровням средних значений клинических и функциональных показателей между группами не выявлено. Схожие результаты получены и при оценке выживаемости в группах. Межгрупповой анализ выявил достоверные различия только в сравнении с группой суперреспондеров, среди которых наблюдалась лучшая выживаемость в течение всего периода наблюдения. Достоверной разницы между респондерами и непрогрессорами не выявлено, однако можно отметить тенденцию к более высокому уровню выживаемости среди непрогрессоров. Нередко к врачу приходят пациенты, у которых на фоне СРТ наблюдается значимое клиническое улучшение, при этом объемы ЛЖ уменьшаются незначительно. В связи с этим возникает вопрос, можно ли выделять нереспондеров по одному критерию и всех ли пациентов со снижением КСО ЛЖ <15% от исходного считать нереспондерами? Вполне очевидно, что эта группа не является однородной: у части пациентов наблюдаются клиническое улучшение и развитие обратного ремоделирования ЛЖ, которое, однако, не достигает критериальных значений, у других - происходит стабилизация состояния и отсутствует дальнейшее прогрессирование ХСН, у части пациентов, несмотря на проводимое лечение, наблюдаются прогрессирование симптомов и усугубление систолической дисфункции. J. Steffel и соавт. описали пять вариантов ответа на СРТ: суперреспондеры, респондеры, непрогрессоры, нереспондеры и обратные респондеры [14]. Согласно предложенным вариантам, респондеры демонстрируют значимый положительный эффект СРТ, у суперреспондеров наблюдается устранение симптомов с выраженным обратным ремоделированием и нормализацией сократительной функции ЛЖ. У непрогрессоров наблюдается стабилизация состояния либо незначи-тельное его улучшение. Ответ у нереспондеров соответствует естественному прогрессирующему течению ХСН, а обратные респондеры демонстрируют ухудшение состояния на фоне СРТ. В нашем исследовании разделение пациентов на группы проведено согласно вышеуказанным критериям. Истинные нереспондеры, или обратные прогрессоры, - это те пациенты, у которых, несмотря на проводимое лечение и имплантацию устройств для СРТ, наблюдаются прогрессирование симптомов и усугубление систолической дисфункции [15]. В наше исследование такие пациенты не вошли. Следует отметить, что из числа включенных в состав «Регистра проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии» мы наблюдали не более 5% таких пациентов, однако, в силу малого их количества и отсутствия возможности для динамического наблюдения у всех пациентов, включение их в исследование не представилось возможным. У четырех пациентов, вошедших в исследование, наблюдалось увеличение КСО ЛЖ в течение первого года после имплантации, однако в отдаленном периоде наблюдалось уменьшение КСО ЛЖ до 10% в сравнении с исходными показателями, и такие пациенты отнесены в группу непрогрессоров. Не менее важным является срок оценки ответа. В большинстве исследований оценка эхокардиографических изме-нений проводится в течение первого года после имплантации. Однако слишком ранняя оценка может привести к заниженному проценту респондеров. Ранее в своих исследованиях мы описывали, что быстрая положительная клинико-функциональная динамика не может рассматриваться как маркер успеха СРТ, а отсутствие обратного ремоделирования в течение первого года не является критерием плохого ответа. Более половины респондеров, достигающих пика ответа в отдаленном периоде наблюдения, в течение первого года не имеют положительной динамики КСО ЛЖ и ФВ ЛЖ, т. е. могут быть идентифицированы как нереспондеры [20]. В связи с этим в нашем исследовании для оценки ответа на СРТ учитывался срок наилучшего ответа за весь период наблюдения, при условии дальнейшей стабилизации состояния. Согласно представленным результатам, пик наступления ответа у суперреспондеров достигается к третьему году после имплантации, у большинства респондеров ответ развивается в течение второго года и сохраняется в отдаленном периоде наблюдения. Непрогрессоры демонстрируют улучшение в течение первых месяцев со стабилизацией состояния. Однако, по каким-то причинам, дальнейшего улучшения не наблюдается. Учитывая естественное течение ХСН, мы считаем, что стабилизация состояния и отсутствие прогрессирования ремоделирования ЛЖ уже являются хорошим результатом и такие пациенты не могут относиться к группе нереспондеров. Отбор пациентов на имплантацию является одной из наиболее важных и актуальных задач применения СРТ. Однако, как показывает практика, ответ на СРТ является очень индивидуальным и может быть разным даже у исходно сопоставимых пациентов. Механизмы положительного воздействия СРТ на организм многогранны, они реализуются разными путями и проявляются в разные сроки в каждом конкретном случае [21, 22]. Расхожее мнение о высоком проценте пациентов, не отвечающих на СРТ, является не вполне верным и несет в себе искаженную информацию для практического использования. Высокая стоимость процедуры, сложность отбора па-циентов и дальнейшего их ведения диктуют необходимость персонализированного и комплексного подхода к каждому пациенту на всех этапах обследования. Индивидуальный подход позволит оценить эффект СРТ у каждого пациента в течение всего периода наблюдения с учетом клинических, функциональных и лабораторных показателей, что позволит выявить истинных нереспондеров. Ограничения Проведенное исследование является одноцентровым и включает небольшое количество пациентов. В исследование не вошли пациенты с обратной динамикой КСО ЛЖ на фоне СРТ (истинные нереспондеры) из-за малого их количества и невозможности динамического наблюдения у всех пациентов. В исследование включены пациенты, которым имплантированы устройства для СРТ в период с января 2005 г. по декабрь 2014 г., большую часть этого периода ширина комплекса QRS >120 мс фигурировала в качестве основного критерия отбора на СРТ. В связи с этим часть пациентов в нашем исследовании не имели «классических» показаний для СРТ. Критерий БЛНПГ, который является одним из основных критериев, включенных в действующие рекомендации по применению СРТ, отсутствовал более чем у трети пациентов каждой группы. Однако, по мнению ряда авторов, с учетом отсутствия единых критериев постановки БЛНПГ, использование этого критерия в реальной клинической практике является спорным [23, 24]. Это подтверждается и результатами нашего исследования, в котором свыше 40% респондеров и супер-респондеров не имели БЛНПГ. К тому же в нашем иссле-довании от 30 до 40% пациентов каждой группы имели ФП. Всем пациентам с тахиформой ФП проведена аблация ат-риовентрикулярного соединения после имплантации устройств для СРТ, пациенты с нормо- и брадиформой ФП оставались на медикаментозной терапии. Мы считаем такой подход вполне оправданным; ранее нами, а также другими авторами описана высокая эффективность СРТ у пациентов с постоянной формой ФП после проведения РЧА, сопоставимая с таковой у пациентов с синусовым ритмом [25, 26]. Заключение Пациенты со снижением КСО ЛЖ <15% демонстрируют сопоставимую динамику клинических и функциональных показателей на фоне СРТ в сравнении с пациентами со снижением КСО ЛЖ 15-29%, а также сопоставимые уровни отдаленной выживаемости. C учетом прогрессирующего течения ХСН, стабилизация состояния с развитием незначи-тельного обратного ремоделирования ЛЖ не должна рассматриваться как вариант отсутствия ответа на СРТ.

Об авторах

В А Кузнецов

Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Тюмень, Россия

А М Солдатова

Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Тюмень, Россия

Т Н Енина

Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Тюмень, Россия

Д В Криночкин

Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Тюмень, Россия

С М Дьячков

Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» Российской академии наук

Тюмень, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы