Hypervitaminosis B12 - a new marker and predictor of prognostically unfavorable diseases

Full Text

ДИ - доверительный интервал МДС - миелодиспластический синдром ОШ - отношение шансов ТК - транскобаламины Введение Значимость высокого уровня кобаламина (витамина B12) в сыворотке крови длительное время недооценивалась, так как с момента его открытия большинство фундаментальных и клинических исследований посвящалось изучению витаминодефицита. Однако рост интереса практикующих врачей к роли витамина В12 в патогенезе различных заболеваний привел к формированию спроса на биологическое определение витамина, в ходе которого получены данные о достаточно высокой доле пациентов с высоким уровнем кобаламина в крови [1]. Также установлено, что этиология высокого уровня кобаламина в сыворотке крови обусловлена главным образом наличием потенциально жизнеугрожающих заболеваний, ранняя диагностика которых зачастую является определяющим прогностическим фактором [1-3]. Несмотря на получение этих данных, до настоящего времени не разработан алгоритм диагностики заболеваний, сопровождающихся высоким уровнем витамина В12. Эпидемиология нарушений обмена кобаламина Нормальные значения уровня витамина В12 соответствуют 190-950 пг/мл. Повышенным считается уровень витамина В12, превышающий верхнюю границу биологической нормы (>950 пг/мл, или 701 пмоль/л) [1]. Эпидемиологические данные о распространенности частоты гипо- и гипервитаминоза В12 в популяции весьма ограниченны, а исследования по изучению распространенности изменений уровня витамина В12 в российской популяции не проводились. Значимая популяционная частота высокого уровня кобаламина в сыворотке крови впервые представлена в опубликованном в 2009 г. ретроспективном исследовании T. Deneuville и соавт., включавшем 3702 госпитализированных больных, среди которых гипервитаминоз витамина B12 обнаружен в 12% случаев, тогда как дефицит наблюдался только в 10% случаев [3]. В рамках французского исследования, проведенного R. Carmel и соавт., распространенность гиперкобаламинемии >664 пмоль/л среди госпитализированных больных составила 14% [4]. В последнем эпидемиологическом исследовании J.F.B. Arendt и соавт. (2012) у 12 070 стационарных больных распространенность «высокого» (600-1000 пмоль) уровня кобаламина составила 13%, а «очень высокого» (>1000 пмоль/л) - 7% случаев [2]. В рамках многоцентрового европейского исследования BDOSE частота выявления повышения уровня витамина В12 в сыворотке крови в среднем составила 18% [5]. В связи с отсутствием данных, касающихся отечественной популяции, в нашей стране требуется проведение масштабных исследований по оценке фактической частоты выявления и распространенности этой патологии в общей популяции, а также в группах высокого риска возникновения гиперкобаламинемии. Обмен витамина В12 В организм человека витамин B12 поступает из экзогенных источников преимущественно животного происхождения. Исследования второй половины ХХ в. показали, что синтезировать витамин B12 не способны ни грибы, ни растения, ни животные, а только пропионовокислые бактерии, археи и некоторые простейшие, которые имеют необходимые для такого синтеза ферменты [6]. Тем не менее многие пищевые продукты, получаемые благодаря симбиозу бактерий, служат природным источником витамина B12. Изначально суточная потребность в витамине, поступающем посредством сбалансированного питания, оценивалась на уровне 2-3 мкг, при этом концентрация витамина В12 достигает нижней границы принятой нормы в 190-200 пг/мл [7]. Однако согласно результатам более поздних исследований лишь уровень витамина B12 выше 400 пг/мл (т. е. вдвое выше принятой нижней границы нормы) способствует уменьшению образования микроядер в лимфоцитах периферической крови [7, 8], а также препятствует возникновению ошибки включения урацила в ДНК лейкоцитов [9], что требует пересмотра рекомендованной суточной дозы витамина B12. По мнению L.R. Solomon, лишь увеличение рекомендованной дозы витамина В12 до 7 мкг/сут приведет к достижению его уровня в плазме крови 400 пг/мл, что будет достаточным для поддержания геномной стабильности [10]. Витамин B12 открыт двумя независимыми группами ученых под руководством G.H. Whipple (1920) и G.R. Minot (1926) как антианемический фактор, содержащийся в печени и способный стимулировать гемопоэз у больных с пернициозной («злокачественной») анемией [11, 12]. Признанием важности данного открытия для медицинской науки стало присуждение этим научным группам Нобелевской премии в 1934 г. Начиная с 1930-х годов предпринимались попытки получения антианемического фактора в чистом виде, однако это удалось лишь в 1947 г. [13, 14]. Параллельно с этим W.B. Castle и соавт. открыта роль желудочного сока в запуске ретикулоцитоза у больных злокачественной анемией [15, 16], а затем выделен непосредственный субстрат, в отсутствие которого не происходит всасывания витамина В12, названный впоследствии внутренним фактором Кастла для разграничения с внешним фактором (собственно витамином B12) [17]. Характерно, что другие витамины, которым для обеспечения всасывания требуется специальный фактор, кроме витамина B12, не известны [15]. Всасывание комплекса «витамин B12 - внутренний фактор» происходит в терминальном отделе подвздошной кишки, посредством связи с рецептором, названным кубилином [18], обеспечивающим также эндоцитоз аполипопротеина A1 и липопротеинов высокой плотности [19]. Позднее установлено, что кубилин состоит из двух субъединиц, названных «кубам» (сubam) и «амнионлес» (amnionles), кодируемых разными генами, мутации в которых ведут к нарушению всасывания витамина B12 [20]. Это состояние часто сопровождается протеинурией, поскольку субъединица сubam также опосредует канальцевую реабсорбцию белка из первичной мочи [21]. Таким образом, ахлоргидрия, дефицит внутреннего фактора Кастла и нарушение функции рецептора кубилина - это факторы, предрасполагающие к развитию дефицита витамина B12 [22]. Для транспорта витамина в крови, а также его потребления тканями и печенью требуется присутствие транскобаламинов (ТК) [23, 24] - белков связывания, среди котроых выделяют три типа. ТК I типа (ТК I) и III типа (ТК III) обеспечивают связывание приблизительно 80% циркулирующего витамина B12; однако ТК II типа (ТК II) играет преобладающую роль в ключевых процессах потребления витамина B12 тканями и печенью. В большинстве случаев патологически высокий уровень кобаламина в сыворотке крови влечет за собой качественное и/или количественное нарушение ТК [25]. ТК I и III - сывороточные белки с молекулярной массой 60-70 кДа, которые называют также связующими R-белками или кобалофилинами, - обнаруживаются в различных тканях и биологических жидкостях [25-27], в том числе в составе вторичных нейтрофильных гранул гранулоцитов, обладающих, как предполагается, антибактериальной активностью, что объясняет повышение их уровня при миелопролиферативных нарушениях [1, 28]. ТК II - белок с молекулярной массой 42-47 кДа, который обеспечивает доставку витамина B12 к клеткам и тканям. Несмотря на то что он переносит только 20% циркулирующих кобаламинов, именно его содержание определяется лабораторно как активная фракция сывороточного витамина B12 [28, 29]. Выработка ТК осуществляется главным образом гепатоцитами, а также вторичными эндотелиальными, моноцитарными клетками и клетками кишечника [1, 28, 29]. При врожденном дефиците ТК II наблюдаются тяжелые нарушения, в том числе пороки развития нервной системы, а также гематологические расстройства по типу панцитопении и агенеративной мегалобластной анемии [1, 23]. Определение уровня витамина B12 и диагностика его дефицита Как уже сказано, около четверти присутствующего в сыворотке крови витамина B12 связывается ТК, тогда как оставшаяся часть связывается другими белками [27, 28]. При этом определяемый автоматизированным оборудованием витамин В12 должен освободиться от белка и преобразоваться в кобаламин. Современные методики определения витамина В12 основаны, главным образом, на конкуренции за внутренний фактор Кастла между витамином B12 с радиоактивной меткой и кобаламином в образце сыворотки крови [22, 30]. К сожалению, ни специфические клинические симптомы, ни точные значения уровня витамина B12 в сыворотке крови не позволяют напрямую диагностировать причину дефицита. Изначально считалось, что специфическим симптомом дефицита витамина B12 является мегалобластная анемия, однако после восьми десятилетий колебаний во мнениях только в 1988 г. широкое признание получил тот факт, что единственным клиническим симптомом дефицита витамина B12 может быть неврологическая дисфункция. Несмотря на то что при дефиците кобаламина описано несколько типов неврологических нарушений в виде подострой комбинированной дегенерации задних и боковых канатиков спинного мозга (фуникулярный миелоз), сенсомоторной полиневропатии, невропатии зрительного нерва, а также различные психические и когнитивные расстройства, классическим неврологическим проявлением гиповитаминоза В12 считается фуникулярный миелоз, прогрессирующий от парестезий в ногах и снижения вибрационной чувствительности до спастического пара- или тетрапареза [30]. Отсутствие четкой связи между уровнем витамина B12 в сыворотке крови и его дефицитом привело к внедрению практики измерения уровня метаболитов как показателей функционального дефицита. Для этих целей используют метилмалоновую кислоту и гомоцистеин [31]. Функциональный дефицит витамина B12 ведет к повышению уровня метилмалоновой кислоты, поскольку этот витамин играет важную роль в преобразовании метилмалонил-кофермента А в сукцинил-кофермент А при участии фермента мутазы. Повышение уровня гомоцистеина обусловлено тем, что метионинсинтазе для преобразования гомоцистеина в метионин требуется метилкобаламин. Несмотря на развитие лабораторных методов диагностики, большинство специалистов сходятся во мнении, что «золотого стандарта» диагностики дефицита кобаламина по-прежнему не существует и оправданной является тактика пробного лечения при симптоматике, соответствующей клинической картине гиповитаминоза [32]. Следует учитывать и тот факт, что даже наличие высокого уровня кобаламина в сыворотке крови может сопровождаться его функциональным дефицитом [22, 32, 33]. Механизмы повышения уровня кобаламина в сыворотке крови Повышение уровня кобаламина в сыворотке крови обусловлено тремя основными патофизиологическими механизмами, которые возникают под воздействием любых этиологических факторов и включают в себя (рис. 1): • непосредственное повышение уровня витамина B12 в плазме крови в результате избыточного потребления или применения с медицинской целью; • непосредственное повышение уровня витамина B12 в плазме крови в результате высвобождения из внутреннего депо; • повышение уровня ТК в результате избыточной выработки или нарушения выведения, а также количественный дефицит или отсутствие у ТК аффинности к витамину B12 [1, 23]. Патологические последствия повышения уровня кобаламина в сыворотке крови Витамин B12 - кофермент, присутствующий во многих клетках организма и участвующий главным образом в реакциях синтеза ДНК и метионина из гомоцистеина. Этот факт объясняет, с одной стороны, разнообразие гематологических, неврологических и эпителиальных клинических проявлений при дефиците витамина B12, а с другой - накопление субстратов ферментативных реакций, а именно метилмалоновой кислоты и гомоцистеина [1, 33, 34]. В отличие от дефицита витамина B12, патофизиология и клинические последствия повышения уровня кобаламина в сыворотке крови по-прежнему крайне мало изучены. Тем не менее в настоящее время принято считать, что повышение уровня витамина B12 в плазме крови может свидетельствовать о наличии функционального дефицита с клиническими последствиями, парадоксальным образом сходными с клиническими последствиями дефицита витамина B12 [22, 31, 33]. Действительно, повышение степени связывания витамина B12 транскобаламинами на фоне повышения их уровня в плазме крови (особенно ТК I и III, составляющими большую часть) ведет к потенциальному уменьшению степени связывания с ТК II и, как следствие, изменяет способ доставки витамина В12 к клеткам. Таким образом, даже при нормальном уровне витамина В12 может наблюдаться его функциональный дефицит с повышением уровня гомоцистеина и/или метилмалоновой кислоты [1, 31-34]. Кроме этих механизмов, функциональный дефицит может также развиться в результате неспособности поврежденной печени поглощать кобаламин из сыворотки крови, а также быть результатом «утечки» витамина B12 из поврежденной ткани печени в плазму крови [34-36]. Этиология повышения уровня кобаламина в сыворотке крови Простое повышение витамина B12 в плазме крови, не сопровождающееся клиническими симптомами (кроме потенциального функционального дефицита), следует более точно обозначать как гипервитаминемию B12, а не как гипервитаминоз B12 [22]. С практической точки зрения, при выявлении высокого уровня кобаламина в сыворотке крови в первую очередь следует искать причину этого состояния, так как этиотропное лечение часто приводит к нормализации его уровня [10, 22, 23]. Кроме того, отмечается значимая связь между повышением концентрации витамина В12 и развитием злокачественных гемопатий и солидных опухолей [1, 22, 37-41]. В исследованиях по изучению роли злокачественных новообразований в качестве причин гиперкобаламинемии подчеркивалось, что о наличии большинства диагностированных новообразований ранее не было известно и они находились на неметастатической стадии [1, 37]. В упомянутом выше исследовании J.F.B. Arendt и соавт. (2012) отмечалась статистически значимая связь между высоким уровнем кобаламина и наличием алкоголизма [отношение шансов (ОШ) 5,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,76-11,96], заболеваниями печени (ОШ 8,53; 95% ДИ 3,59-20,23), а также злокачественными новообразованиями (ОШ 5,48; 95% ДИ 2,85-10,55) [2]. В рамках этого исследования повышенный уровень витамина B12 отмечался также у пациентов с заболеваниями почек, аутоиммунными и бронхолегочными заболеваниями [2]. В условиях клинической практики у пациента с предустановленным гипервитаминозом витамина В12 необходимо провести обследование, объем которого, с учетом описанных ранее патофизиологических механизмов, должен определяться онкологической настороженностью [22]. 1. Потребление избыточного количества витамина B12 Избыточное потребление витамина B12 при приеме внутрь обычно относительно несложно выявить по данным анамнеза [1]. Кроме того, длительное парентеральное применение витамина B12 может привести к образованию аутоантител к ТК II, что ведет к снижению его клиренса [1, 42, 43]. Такая спровоцированная аутоиммунизация наблюдалась у 30% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной анемии [44]. Однако в условиях клинической практики экзогенное повышение уровня кобаламина в сыворотке крови наблюдалось, главным образом, в двух основных ситуациях: самостоятельный (не рекомендованный врачом) прием мультивитаминных комплексов с витамином B12, о чем пациент забывает упомянуть, и парентеральное применение витамина B12. В настоящее время в Европе терапию витамином В12 чаще всего назначают для лечения подтвержденного витаминодефицита, в то же время в нашей стране назначение поли- и мультивитаминных препаратов, содержащих витамин В12, является рутинным в комплексной терапии нейропатий и радикулопатий различной этиологии (наряду с нестероидными противовоспалительными средствами и периферическими миорелаксантами). При этом часто назначаются парентеральные витаминные комплексы, как правило, без предшествующего определения уровня витамина В12 в сыворотке крови. Следует отметить, что клинических ситуаций, в которых парентеральный способ введения цианокобаламина оказался бы предпочтителен, становится все меньше, и прием витамина внутрь рассматривается в настоящее время как эффективная и достаточная мера, в том числе при «злокачественной» анемии [33, 45]. Также важно подчеркнуть, что при сохранении высокого уровня кобаламина в сыворотке крови после завершения лечения анемии, вызванной дефицитом внутреннего фактора Касла, следует исключить новообразование желудка, относительный риск которого у пациентов с атрофическим гастритом в три раза выше [33]. Во всех случаях избыточное потребление цианокобаламина как причина его гипервитаминемии должно рассматриваться в качестве диагноза исключения [1, 22]. 2. Высокий уровень кобаламина в сыворотке крови и солидные новообразования Связь между избыточным уровнем витамина В12 в сыворотке крови и развитием солидных новообразований впервые описана R. Carmel и соавт. в 1975 г. [32]. Результаты их наблюдений в последующем подтверждены несколькими исследованиями, в которых также предприняты попытки построения диагностических алгоритмов и определения прогнозов у больных с гипервитаминозом В12 [22, 37, 43, 44]. Так, установлено, что чаще всего значительное повышение уровня кобаламина отмечается при таких новообразованиях, как гепатоцеллюлярная карцинома и вторичные опухоли печени, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудка и опухоли поджелудочной железы [37-41, 46, 47]. В исследовании S. Fremont и соавт. примерно у половины пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой наблюдался высокий уровень кобаламина в сыворотке крови [40]. Среди пациентов с метастазами в печень высокий уровень витамина В12 диагностирован у 30-40%, при этом степень повышения уровня витамина B12 в сыворотке оказалась максимально высокой [2, 23, 41]. Корреляция гипервитаминоза В12 с неопластическими процессами также показана в исследовании BDOSE, в котором у 73% пациентов с высоким уровнем кобаламина в сыворотке крови в анамнезе имелось неизвестное солидное злокачественное новообразование, которое в 80% случаев было неметастатическим [1, 5]. Результаты анализа ретроспективного исследования T. Deneuville и соавт. позволили рассчитать риски развития злокачественных новообразований у больных с повышенным уровнем витамина В12 по сравнению с его нормальным уровнем. Так, ОШ составило 1,8 для всех злокачественных новообразований, 2,9 - для метастатических опухолей, 3,3 - для гепатоцеллюлярной карциномы, 4,7 - для других первичных опухолей печени и 6,2 - для новообразований с метастазами в печень [3]. Некоторыми авторами описаны корреляции между размерами опухоли (преимущественно локализованными в печени) и степенью повышения уровня витамина B12, на основании чего сделано предположение о возможности использования уровня кобаламина в сыворотке крови в качестве маркера неблагоприятного прогноза таких новообразований [46, 47]. В другом исследовании повышенный уровень витамина В12 коррелировал с повышенным риском смерти у больных со злокачественными новообразованиями на стадии паллиативного лечения и в группе пациентов старческого возраста [1, 48]. Первичным механизмом повышения уровня кобаламина в сыворотке крови при опухолях печени является снижение печеночного клиренса комплекса «ТК - кобаламин» и повышение уровня ТК в плазме крови вследствие цитолиза гепатоцитов [1]. Считается, что снижение печеночного клиренса обусловлено нарушением внутрипеченочной микроциркуляции и уменьшением количества рецепторов к ТК на поверхности опухолевых клеток. При других видах солидных опухолей высокий уровень кобаламина связывают, главным образом, с избыточным синтезом ТК опухолью или повышением их уровня вследствие гиперлейкоцитоза [1, 23]. В качестве примера приводим собственное наблюдение больной Г., 84 лет, у которой при плановом обследовании через 5 мес после оперативного лечения по поводу узловой меланомы надлопаточной области (рТ4NхМ0) уровень витамина В12 в сыворотке крови достигал 2642 пг/мл, троекратно превышая верхнюю границу нормы, а в последующем диагностировано метастатическое поражение печени, подтвержденное впоследствии результатами аутопсии. 3. Высокий уровень кобаламина и гемобластозы Высокий уровень кобаламина в сыворотке крови - нарушение, часто наблюдаемое при гемобластозах, в частности при хроническом миеломоноцитарном лейкозе, первичном гиперэозинофильном синдроме, МДС и остром лейкозе, особенно промиелоцитарном [1, 39, 48-50]. Высокий уровень витамина В12 в сыворотке крови включен в число биологических параметров, с высокой степенью достоверности указывающих на наличие миелопролиферативного синдрома, в том числе хронического миелоидного лейкоза, первичной полицитемии (болезни Вакеза), тромбоцитемии и других форм миелофиброза [47-50] (см. таблицу). Повышение уровня кобаламина в сыворотке крови при миелоидной пролиферации обусловлено, главным образом, высвобождением ТК опухолевыми гранулоцитами и их предшественниками и наблюдается как при миелопролиферативных заболеваниях, так и при вторичных формах нейтрофильного полинуклеоза [47-50]. В то же время случаи развития вторичной гиперэозинофилии с высоким уровнем кобаламина в сыворотке крови остаются изолированными и единичными, в связи с чем повышенную концентрацию витамина В12 потенциально можно использовать для разграничения первичного гиперэозинофильного синдрома миелопролиферативной этиологии и других причин эозинофилии [49]. Следует отметить, что лимфопролиферативные заболевания редко становятся причиной повышения уровня кобаламина в сыворотке крови, кроме случаев множественной миеломы, при которой может наблюдаться как гипер-, так и гиповитаминемия B12 [1]. Связь между уровнем витамина B12 выше 1275 пг/мл и наличием злокачественного гематологического заболевания, выявленная L. Chiche и соавт., оказалась настолько значимой, что авторами высказана рекомендация обследования пациентов с повышенным уровнем витамина В12, в первую очередь для исключения гемобластозов [1]. 4. Высокий уровень кобаламина и заболевания печени Важная роль печени в метаболизме кобаламина повышает вероятность того, что острые и хронические заболевания печени различной этиологии приведут к повышению уровня витамина В12 в сыворотке крови [36, 51]. Механизмы возникновения гипервитаминоза В12 различаются при острых заболеваниях печени, хронических заболеваниях печени и гепатоцеллюлярной карциноме, о которой шла речь выше. Так, в исследовании L. Chiche и соавт. из 65 пациентов с повышенным уровнем витамина В12 у 20 (31%) имелось заболевание печени неопухолевого генеза, при этом в 80% случаев оно имело хроническую форму и в 25% случаев находилось на стадии цирроза [1]. Аналогичные данные получены в работе T. Deneuville и соавт., доказавших наличие значимой связи между высоким уровнем кобаламина и наличием заболеваний печени (ОШ 4,3) [3]. Среди механизмов повышения уровня кобаламина в сыворотке крови, диагностируемого в 25-40% случаев острого гепатита, рассматривается как цитолитический синдром с избыточным высвобождением кобаламина из клеток, так и печеночно-клеточная недостаточность, сопровождающаяся снижением синтеза ТК II гепатоцитами [23, 36, 53]. При циррозе печени в качестве основных механизмов повышения уровня витамина В12 рассматриваются уменьшение потребления витамина B12 и комплекса «ТК-кобаламин» клетками печени и периферическими тканями [23, 52]. Считается, что степень повышения уровня кобаламина, иногда пятикратно превышающего верхнюю границу нормы, коррелирует со степенью тяжести цирроза [53]. Специфическим этиологическим фактором гипервитаминоза В12 при заболеваниях печени считаются алкогольные поражения печени, встречающиеся у 80% больных [1, 35, 52]. При алкогольных поражениях печени доказано повышение уровня ТК I и ТК III и снижение уровня ТК II, что приводит к нарушению поступления витамина B12 в ткани и сопровождается теми же клиническими проявлениями, что у истинного дефицита витамина [22, 53]. 5. Другие причины высокого уровня кобаламина в сыворотке крови Роль почек в метаболизме витамина B12 в настоящее время общепризнанна, но не до конца изучена. Зафиксированное при почечной недостаточности повышение уровня кобаламина обусловлено, как предполагается, нарушением клиренса ТК, а также увеличением количества рецепторов к ТК II на мембранах клеток - потребителей витамина В12 [3, 4, 23, 38, 54]. В литературе сообщается о единичных случаях выявления высокого уровня кобаламина в сыворотке крови различной этиологии. Эти случаи, в целом, связаны с образованием антител к ТК II, что ведет к снижению их клиренса вследствие образования иммунных комплексов [55] или к повышению уровня кобаламина в сыворотке крови вследствие синтеза аномальных белков, связывающих витамин B12 [56]. Сообщалось также о случаях выявления болезни Гоше, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и болезни Стилла у больных с высоким уровнем кобаламина. Гипервитаминоз В12 при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях может быть обусловлен повышением уровня ТК II в острой фазе воспаления [1, 55-58]. Этапы диагностического поиска при гипервитаминозе В12 В нашей стране отсутствуют исследования, посвященные изучению распространенности гипервитаминоза В12 как в популяции в целом, так и среди пациентов с различными нозологическими формами, а имеется лишь ограниченное количество работ, посвященных токсическим эффектам витамина В12 при его передозировке [59]. В связи с этим практические рекомендации для врачей, включающие различные инструментальные и детализированные лабораторные методы обследования на этапах диагностического поиска, до настоящего времени не разработаны. В иностранных источниках представлена тактика действий при выявлении высокого уровня кобаламина в сыворотке крови с учетом его потенциальных клинических последствий и наиболее распространенной этиологии [22, 60] (рис. 2). Лечебная тактика заключается в этиотропном лечении заболевания, приведшего к повышению уровня витамина В12, а при наличии его функционального дефицита - в витаминотерапии [22, 23]. Заключение Высокий уровень кобаламина - часто встречающееся нарушение, роль которого принято недооценивать. Это явление иногда может сопровождаться парадоксальными с клинической точки зрения признаками дефицита, отражающими наличие функционального дефицита, который обусловлен качественными нарушениями, связанными с дефектами в потреблении витамина B12 тканями и в его действии. Этиологическими факторами высокого уровня кобаламина чаще всего являются солидные новообразования, злокачественные гематологические новообразования и заболевания печени. Представляет научный и практический интерес разработка диагностических рекомендаций, а также изучение гипервитаминоза В12 у пациентов с вторичным поражением печени и почек, в том числе при полиорганной недостаточности. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V I Podzolkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

N A Dragomiretskaya

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dragomiretskaya_natalia@mail.ru
Moscow, Russia

O Ts Dambaeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

S T Auvinen

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

I D Medvedev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files