Russian multicenter clinical trials in acute leukemias

Full Text

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток МРБ - минимальная резидуальныя болезнь ОЛЛ - острые лимфобластные лейкозы ОМЛ - острые миелоидные лейкозы ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз СЗП - свежезамороженная плазма Т-ОЛЛ - Т-клеточный ОЛЛ ATRA - полностью трансретиноевая кислота Острые лейкозы являются редкими заболеваниями системы крови, составляя 20% всех гемобластозов или лишь 1-2% всех злокачественных опухолей человека, однако именно с этими заболеваниями до сих пор даже в профессиональном медицинском сообществе связано устойчивое представление о крайней тяжести течения и абсолютной фатальности исхода. «Гематология - это острые лейкозы», - так формулировал профессор Томас Бюхнер, который в течение многих лет возглавлял немецкую исследовательскую группу по лечению острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Впервые о возможности излечения больных острыми лейкозами было заявлено в 60-е годы прошлого столетия детскими гематологами, которые продемонстрировали 50% общую выживаемость у детей с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) при использовании многокомпонентной последовательной длительной химиотерапии. С этого времени терапевтическая концепция в лейкозологии изменилась, и ее основной целью стало не продление жизни, а достижение длительной безрецидивной выживаемости, сопоставимой с самой жизнью. Эффективность лечения острых лейкозов напрямую зависит от неукоснительного выполнения трех условий: цитостатическое или эпигенетическое воздействия должны быть целенаправленными, сопроводительная терапия прецизионной, трансфузионное обеспечение адекватным. Кроме этого, необходим мониторинг эффективности воздействия на всех этапах лечения с помощью современных чувствительных методов оценки минимальной остаточной болезни. Также предельно важным является включение больных острыми лейкозами в проспективные клинические исследования, что давно считается фактором благоприятного прогноза, позитивно влияющим на долгосрочные результаты лечения больных острыми лейкозами. Клиническое проспективное, рандомизированное или нерандомизированное, многоцентровое исследование является единственным инструментом, с помощью которого можно получать объективные доказательства эффективности того или иного протокола, воспроизводимости программы лечения. В российской клинической практике таких собственных, не спонсируемых фармацевтическими компаниями, многоцентровых исследований 25 лет назад не было вообще, да и сейчас их количество крайне мало. Эти исследования дают возможность оценивать всю терапевтическую стратегию в целом, внедрять ее в практику других центров, формировать общую идеологию и информационное пространство в условиях нашего здравоохранения и с использованием нашего клинического опыта. В области гематологии первое многоцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование инициировано нами в 1992 г. [1]. Оно было посвящено лечению ОМЛ у больных в возрасте от 16 до 60 лет и выполнялось в 29 гематологических центрах страны. Его задачей, помимо поиска ответа на вопрос, нужен ли третий цитостатический препарат при выполнении так называемой двойной индукции, стало формирование группы единомышленников, профессионалов-гематологов, которые адекватно занимаются лечением острых лейкозов [1, 2, 4]. За прошедшие 25 лет российской исследовательской группой по лечению острых лейкозов выполнено 6 рандомизированных многоцентровых исследований, включивших 1427 больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет [1, 2, 4, 5, 9, 12, 14, 15, 17, 24, 31, 34]. Первое исследование ОМЛ-92 с успехом ответило на поставленный перед ним вопрос: использование третьего препарата (этопозида) в течение 5 дней на 10-й день после основного индукционного курса, не увеличивая токсичность терапии, значимо улучшало общую и безрецидивную выживаемость больных из группы благоприятного прогноза [1, 2]. Именно эта закономерность - улучшение прогноза за счет интенсификации лечения у больных из группы низкого риска - в дальнейшем была многократно повторена в рамках других протоколов. За время проведения 6 клинических исследований удалось увеличить показатели общей выживаемости на 65% (с 20 до 33%) и безрецидивной выживаемости на 50% (с 25 до 37%) [9, 10] (рис. 1). Следует отметить, что за эти годы значимо увеличилась и трансплантационная активность центров. Если в исследовании ОМЛ-01.01 в первой полной ремиссии трансплантация аллогенного костного мозга была выполнена лишь 7% больных, то в последнем исследовании ОМЛ-01.10 - 18%. Это результаты работы не центрального академического института, а многих российских центров [10]. К сожалению, несмотря на совместную работу, постоянно сохраняются значимые отличия в долгосрочных показателях выживаемости между региональными центрами и координационным центром (НМИЦ гематологии; рис. 2). Это обусловлено в основном различиями в сопроводительной терапии, что отражается на показателях летальности, связанной с лечением. Так, например, в координационном центре ранняя летальность (в течение 60 дней) составляла в разные годы 7,5-9,5%, а в региональных центрах - 18-25% [10, 15, 17, 20, 35, 42]. ОМЛ представляют собой генетически очень разнородную группу, результаты лечения в которой отличаются в разы в зависимости от той или иной аномалии кариотипа и молекулярного маркера. В рамках российских исследований анализ кариотипа опухолевых клеток удается выполнить в среднем 60-70% больных, молекулярное классифицирование - в еще меньшем проценте случаев. При этом при использовании любого терапевтического протокола эффективность лечения достоверно значимо отличается в зависимости от того, к какой молекулярно-генетической категории принадлежит ОМЛ. Так, по результатам российских исследований общая 5-летняя выживаемость больных из группы благоприятного прогноза (inv16, t(8;21)) составляет 60-65%, промежуточного - 35-45%, неблагоприятного (комплексный кариотип, моносомный кариотип, моносомии 5,7. inv3) - 20-25% [28, 38, 42]. Наиболее пессимистичные результаты связаны именно с группой неблагоприятного прогноза, поэтому в текущем исследовании ОМЛ-17 предусмотрено дифференцированное в зависимости от категории риска индукционное воздействие. В этом исследовании полностью пересмотрен принцип цитостатического воздействия у больных из группы неблагоприятного прогноза - вместо импульсного нами предложен протокол низкодозного длительного воздействия, перед которым больным вводят в течение 3 дней препараты, воздействующие на эпигенетические процессы в опухолевой клетке, уменьшая гиперметилирование ДНК. Первые результаты свидетельствуют о том, что уменьшение интенсивности индукционного курса никак не сказывается на общих результатах. Более того, частота достижения глубокого противоопухолевого ответа, оцениваемого с помощью проточной цитометрии, совершенно не отличается от используемого ранее индукционного протокола. Отсутствие минимальной остаточной популяции опухолевых клеток у больных после первого курса индукции регистрируется в 50% случаев при применении обоих вариантов лечения. В целом мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ) у больных ОМЛ, как впрочем и у больных другими острыми лейкозами, позволяет на ранних этапах (после первого курса) принять решение о выполнении трансплантации аллогенного костного мозга [7, 8]. Этот метод достоверно увеличивает вероятность безрецидивной выживаемости больных, особенно из группы промежуточного и неблагоприятного прогноза, однако сопряжен с развитием тяжелых посттрансплантационных осложнений у части из них (рис. 3). Четкая и своевременная селекция больных для поиска совместимого донора и выполнения трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) увеличивает число излеченных от острого лейкоза. Кооперативное сотрудничество и взаимодействие центров в рамках многоцентрового исследования обеспечивает выполнение общей стратегии терапии ОМЛ. Результаты алло-ТГСК у больных, пролеченных как в координационном центре, так и в региональных центрах, совершенно одинаковые: безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет для всех больных ОМЛ 50% [28]. Одной из самых драматичных страниц в лечении ОМЛ является лечение острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), который еще два десятка лет назад считался самой злокачественной формой ОМЛ, приводящей к летальному исходу в течение нескольких дней от момента диагностики. ОПЛ характеризуется наличием специфической генетической поломки - транслокации (15;17), в которую вовлечен ген рецептора ретиноевой кислоты альфа и ген белка PML. Формирование химерного аномального белка PML/RARa приводит к блоку дифференцировки ранних миелоидных предшественников и развитию острого лейкоза. ОПЛ прежде всего характеризуется тяжелым геморрагическим синдромом, который связан не только и не столько с тромбоцитопенией, но и с глубокими коагуляционными нарушениями, обусловленными освобождением про- и антикоагулянтов опухолевыми клетками. На этапах формирования программной терапии ОПЛ в первые 2-3 нед химиотерапии от кровоизлияния в головной мозг погибала половина больных. Общая трехлетняя выживаемость больных ОПЛ в первом многоцентровом исследовании ОМЛ-95 составила лишь 5% [3, 5]. Включение в программу химиотерапии полностью трансретиноевой кислоты (деривата витамина А; ATRA) революционно изменило результаты лечения. Применение ATRA позволяло в течение 1-2 нед справиться с нарушениями гемостаза, и при адекватной трансфузионной тактике [поддержание количества тромбоцитов на значениях 50×109/л, переливание свежезамороженной плазмы (СЗП) и криопреципитата] уменьшало летальность с 25% до приемлемых значений - 10%. Увеличилась частота достижения полной ремиссии с 62 до 87%, полностью исчезли рефрактерные к химиотерапии случаи ОПЛ [3, 9]. За время выполнения 5 российских клинических исследований по лечению OПЛ в них были включены 295 больных [9, 14, 23]. Общая выживаемость на первых этапах использования ATRA составляла 65%, затем с совершенствованием программы химиотерапии и выхаживания достигла 80%. В ходе проводимых исследований продемонстрировано, что клиренс опухолевого клона при ОПЛ достаточно быстрый: после трех курсов химиотерапии у всех больных констатируется молекулярная ремиссия, причем у 70% из них - после первого. Необходим последовательный длительный в течение двух лет мониторинг минимальной остаточной болезни в костном мозге, поскольку «возврат» молекулярного транскрипта всегда ассоциируется с развитием в дальнейшем развернутого гематологического рецидива. Поэтому своевременно диагностируемый молекулярный рецидив дает возможность с помощью превентивного воздействия его предотвратить [13]. Многие рекомендации, связанные с химиотерапией ОПЛ, в настоящее время перестают быть актуальными. Сейчас ОПЛ излечивают без использования цитостатических препаратов. Сочетанное применение ATRA и триоксида мышьяка (оба препарата пришли в современную гематологию из народной китайской медицины) приводит к достижению полных ремиссий у 95% больных и 95% показателю общей выживаемости (рис. 4, см. на цветной вклейке). При этом, за исключением первого месяца индукции, вся программа лечения выполняется в амбулаторных условиях [29]. Эффективность терапии ОЛЛ у взрослых, к сожалению, значимо ниже, чем у детей. Это, прежде всего, связано с биологией ОЛЛ у взрослых, у которых значительно чаще диагностируют неблагоприятные аномалии кариотипа. Также существенно отличается и переносимость лечения, частота токсических осложнений, которые не позволяют применять у взрослых больных педиатрические программы лечения в полном объеме. Проводимые в течение 20 лет многоцентровые исследования по лечению ОЛЛ, включившие в себя 678 больных из 12 центров, показали, что высокоинтенсивные программы лечения плохо воспроизводятся в региональных отделениях. Поэтому одной из самых важных наших задач стало создание протокола, который позволил бы без снижения общей эффективности уменьшить токсичность протокола и повысить его воспроизводимость. До 2009 г. общая выживаемость составляла не более 45%, причем показатели летальности в индукции и в консолидации в региональных центрах значительно превышали таковые в координационном центре (10-12% по сравнению с 25-30%) [6, 11, 16]. С 2009 г. существенно изменен принцип цитостатического воздействия - с импульсного, высокодозного на неинтенсивное, но постоянное непрерывное цитостатическое воздействие: уменьшены дозы цитостатических препаратов в период индукционных фаз, полностью отказались от высокодозной консолидации, показаниями к выполнению алло-ТГСК стали только крайне неблагоприятные цитогенетические аномалии [t(9;22), t(4;11), t(1;19)], для Т-клеточных лейкозов введен этап трансплантации аутологичного костного мозга в качестве поздней консолидации. Этот протокол вобрал в себя как собственный опыт лечения ОЛЛ у взрослых, так и опыт российской педиатрической группы по лечению ОЛЛ. За 10 лет исследования ОЛЛ-2009, включившего 330 больных, продемонстрировано, что протокол хорошо воспроизводится в региональных гематологических центрах. Впервые за все годы выполнения многоцентровых исследований нами не выявлены значимые отличия между координационным и другими центрами при лечении Т-клеточных ОЛЛ (Т-ОЛЛ) [21, 25] (рис. 5, см. на цветной вклейке). Доказано, что ауто-ТГСК существенно уменьшает вероятность развития рецидивов у больных с Т-ОЛЛ. Для Т-ОЛЛ показатели общей (61,2%) и безрецидивной (69,6%) выживаемости при малой доле алло-ТГСК и малой интенсивности воздействия можно назвать очень хорошими [30]. При В-клеточных лейкозах долгосрочные результаты менее оптимистичны (общая выживаемость - 49,6%, безрецидивная - 51,4%), однако в сравнении с прежними исследованиями и их следует считать успехом [18, 21, 31, 36]. Протоколы лечения Ph-позитивных ОЛЛ с применением на фоне химиотерапии иматиниба и заменой его на дазатиниб (при отсутствии молекулярного ответа к 70-му дню терапии) показали высокую первичную эффективность (90% полных ремиссий) и оптимистичную долгосрочную выживаемость (50% 5-летняя общая выживаемость) [18, 34]. Мониторинг МРБ у части больных с помощью пациентспецифических праймеров к клональным перестройкам генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора продемонстрировал, несмотря на меньшую интенсивность протокола ОЛЛ-2009, схожую с зарубежными исследованиями динамику опухолевого клона [22]. Новое текущее исследование ОЛЛ-2016 интегрировало в себя централизованную молекулярно-генетическую диагностику, биобанкинг, мониторинг минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии, рандомизацию для Т-клеточных лейкозов на терапию с или без ауто-ТГСК. За полтора года включено 97 больных, рандомизированы 16 больных Т-ОЛЛ, половине выполнены ауто-ТГСК. Результаты мониторинга МРБ методом проточной цитометрии демонстрируют аналогичные первому исследованию закономерности, и при сроках наблюдения в полтора года нами пока не получена ожидаемая ассоциация между наличием МРБ и развитием раннего рецидива заболевания. Кроме того, при использовании иных принципов цитостатического воздействия нам не удалось подтвердить неблагоприятное влияние на исход заболевания ряда молекулярно-генетических маркеров [мутации генов IKZF, генов семейства RAS, JAK2, CLRF2; делеция гена CDKN2 (р16)], которые в зарубежных исследованиях оцениваются как факторы плохого прогноза [32, 39, 40]. Эти наблюдения дали нам основание в российских рекомендациях по лечению ОЛЛ подчеркнуть, что разные протоколы, основанные на разных принципах цитостатического воздействия, формируют разные факторы риска, поэтому все рекомендации в отношении изменения тактики терапии должны применяться только в рамках конкретных программ лечения [36, 41]. Диагностика острого лейкоза на фоне беременности является ярким примером той критической ситуации, в которой приходится принимать не только этические, но и рискованные медицинские решения, опираясь на главный постулат - спасение двух жизней. Следует подчеркнуть, что беременные женщины никогда не включаются в клинические проспективные исследования. Весь опыт лечения острых лейкозов у беременных женщин основан на ретроспективном анализе разнородных подходов к терапии. Традиционно считается, что беременность не оказывает влияние на результаты лечения острых лейкозов. Российская группа по лечению острых лейкозов 10 лет назад приняла решение о включении в протокол ОЛЛ-2009 беременных женщин с диагнозом ОЛЛ, из 330 зарегистрированных больных в этом исследовании было 15 беременных женщин. Группой сравнения стали 129 женщин детородного возраста из этого же исследования. Выявлено преобладание Т-ОЛЛ у беременных и статистически более значимый инициальный лейкоцитоз. Нами не обнаружено отличий ни в эффективности индукционного лечения, ни в долгосрочных результатах между беременными и небеременными женщинами с ОЛЛ (общая выживаемость 58,6 и 43,3%, безрецидивная - 51 и 46% соответственно), что позволило рекомендовать протокол ОЛЛ-2009 как стандартную терапию у беременных с ОЛЛ [43]. Напротив, у беременных женщин, у которых установлен диагноз ОМЛ (n=33) или ОПЛ (n=13), в ходе проводимых нами исследований зарегистрированы значимо худшие долгосрочные результаты терапии, причем эффективность индукционного лечения в сравнении с женщинами детородного возраста, пролеченных по аналогичным протоколам, не отличалась. У беременных женщин с ОМЛ достоверно чаще определяли неблагоприятный кариотип (45% против 7%), который, несомненно, мог повлиять на общие результаты лечения [37]. Однако в мультивариантном анализе, включившем в себя возраст, кариотип, факт беременности, выполнение алло-ТГСК, беременность определена как независимый фактор прогноза. Также стало очевидным, что факт беременности на момент установления диагноза ОМЛ однозначно предполагает включение в программную терапию трансплантации аллогенного костного мозга. Без этого этапа результаты химиотерапии плачевны [26, 27, 33] (рис. 6). Столь же драматичны результаты терапии ОПЛ у беременных женщин. У них, к сожалению, невозможно использовать во время беременности триоксид мышьяка в сочетании с ATRA, поэтому применяют химиотерапевтические подходы, которые, как уже отмечалось ранее, обладают меньшей эффективностью и большей токсичностью. У беременных женщин с ОПЛ частота достижения полной ремиссии составила 82%, ранняя летальность - 18%, зарегистрированы очень ранние (до года полной ремиссии) рецидивы у 67%, поэтому безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила лишь 40% по сравнению с группой контроля (100%) [24, 37]. Решением этой проблемы может быть лишь перевод больных после родоразрешения с цитостатической программы на протокол триоксидом мышьяка в сочетании с ATRA. Хотелось бы подчеркнуть, что как сами проспективные клинические исследования по лечению острых лейкозов у беременных, так и их итоги могут считаться уникальными, не имеющими аналогов в мире. Мы полагаем, что ретроспективное описание случаев лечения острых лейкозов на фоне беременности позволяет накапливать опыт, а вот включение больных с беременностью и острым лейкозом в клинические исследования предоставляет прямые доказательства эффективности выбранного подхода и позволяет создавать клинические рекомендации [26, 27, 41, 43]. Заключение Лечение острых лейкозов - трудная работа. В нее вовлечена огромная команда врачей и исследователей из разных областей медицины и науки, она требует мультидисциплинарного взаимодействия и быстроты в принятии критических решений. К тому же, как показывают наши российские проспективные клинические исследования, острые лейкозы, несмотря ни на что, - это полностью излечимые болезни. Мы полагаем, что развитие системы многоцентровых исследований в целом позволит постепенно изменить к лучшему ситуацию с лечением заболеваний системы крови. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Благодарность Авторы выражают искреннюю благодарность всем сотрудникам НМИЦ гематологии, принимавшим участие в лечении больных острыми лейкозами, всем участникам Российских многоцентровых исследований, особенно Троицкой В.В., Соколову А.Н., Клясовой Г.А., Кохно А.В., Галстяну Г.М., Кузьминой Л.А., Дрокову М.Ю., Гаврилиной О.А., Гальцевой И.В., Латышкевичу О.А., Махине С.А. и многим другим.

About the authors

E N Parovichnikova

National Research Center for Hematology

Email: elenap@blood.ru
Moscow, Russia

V G Savchenko

National Research Center for Hematology

Email: director@blood.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files