Russian multicenter clinical trials in acute leukemias

Abstract


The paper describes the results of 15 consecutive Russian clinical trials in the treatment of different types of acute leukemias, conducted by Russian cooperative group within the last 27-years and included more than 25 hundred patients. It was shown that the 5-years overall survival in AML younger than 60 years patients improved from 20 to 33%, in ALL - from 38 to 65%, in APL - from 0 to 95%. The cooperative work resulted in balanced clinical recommendations and protocols, reproducible in regional hospitals. Though till now there is a big difference in the long term outcome in acute leukemias patients treated in coordinating or regional centers mostly due to much higher early death rate: 7.5-9.5% vs 18-25%. This parameter should be used as criteria of the total efficacy of hematological service in each region of Russia. It became possible within the last years to integrate the minimal residual disease monitoring into clinical trials thus providing a clue parameter for choosing the further therapy - allogeneic stem cell transplantation. Non - chemotherapeutic approach with arsenic trioxide and all - trans retinoid acid had dramatically changed the toxicity and duration of treatment with very high efficacy. The Russian cooperative group was the first that started to include pregnant women with acute leukemias into clinical trials. This prospective and prolonged experience has shown that pregnancy in acute myeloid leukemia is an extremely poor prognostic factor, but it does not influence the outcome in acute lymphoblastic leukemia.

Full Text

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток МРБ - минимальная резидуальныя болезнь ОЛЛ - острые лимфобластные лейкозы ОМЛ - острые миелоидные лейкозы ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз СЗП - свежезамороженная плазма Т-ОЛЛ - Т-клеточный ОЛЛ ATRA - полностью трансретиноевая кислота Острые лейкозы являются редкими заболеваниями системы крови, составляя 20% всех гемобластозов или лишь 1-2% всех злокачественных опухолей человека, однако именно с этими заболеваниями до сих пор даже в профессиональном медицинском сообществе связано устойчивое представление о крайней тяжести течения и абсолютной фатальности исхода. «Гематология - это острые лейкозы», - так формулировал профессор Томас Бюхнер, который в течение многих лет возглавлял немецкую исследовательскую группу по лечению острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Впервые о возможности излечения больных острыми лейкозами было заявлено в 60-е годы прошлого столетия детскими гематологами, которые продемонстрировали 50% общую выживаемость у детей с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) при использовании многокомпонентной последовательной длительной химиотерапии. С этого времени терапевтическая концепция в лейкозологии изменилась, и ее основной целью стало не продление жизни, а достижение длительной безрецидивной выживаемости, сопоставимой с самой жизнью. Эффективность лечения острых лейкозов напрямую зависит от неукоснительного выполнения трех условий: цитостатическое или эпигенетическое воздействия должны быть целенаправленными, сопроводительная терапия прецизионной, трансфузионное обеспечение адекватным. Кроме этого, необходим мониторинг эффективности воздействия на всех этапах лечения с помощью современных чувствительных методов оценки минимальной остаточной болезни. Также предельно важным является включение больных острыми лейкозами в проспективные клинические исследования, что давно считается фактором благоприятного прогноза, позитивно влияющим на долгосрочные результаты лечения больных острыми лейкозами. Клиническое проспективное, рандомизированное или нерандомизированное, многоцентровое исследование является единственным инструментом, с помощью которого можно получать объективные доказательства эффективности того или иного протокола, воспроизводимости программы лечения. В российской клинической практике таких собственных, не спонсируемых фармацевтическими компаниями, многоцентровых исследований 25 лет назад не было вообще, да и сейчас их количество крайне мало. Эти исследования дают возможность оценивать всю терапевтическую стратегию в целом, внедрять ее в практику других центров, формировать общую идеологию и информационное пространство в условиях нашего здравоохранения и с использованием нашего клинического опыта. В области гематологии первое многоцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование инициировано нами в 1992 г. [1]. Оно было посвящено лечению ОМЛ у больных в возрасте от 16 до 60 лет и выполнялось в 29 гематологических центрах страны. Его задачей, помимо поиска ответа на вопрос, нужен ли третий цитостатический препарат при выполнении так называемой двойной индукции, стало формирование группы единомышленников, профессионалов-гематологов, которые адекватно занимаются лечением острых лейкозов [1, 2, 4]. За прошедшие 25 лет российской исследовательской группой по лечению острых лейкозов выполнено 6 рандомизированных многоцентровых исследований, включивших 1427 больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет [1, 2, 4, 5, 9, 12, 14, 15, 17, 24, 31, 34]. Первое исследование ОМЛ-92 с успехом ответило на поставленный перед ним вопрос: использование третьего препарата (этопозида) в течение 5 дней на 10-й день после основного индукционного курса, не увеличивая токсичность терапии, значимо улучшало общую и безрецидивную выживаемость больных из группы благоприятного прогноза [1, 2]. Именно эта закономерность - улучшение прогноза за счет интенсификации лечения у больных из группы низкого риска - в дальнейшем была многократно повторена в рамках других протоколов. За время проведения 6 клинических исследований удалось увеличить показатели общей выживаемости на 65% (с 20 до 33%) и безрецидивной выживаемости на 50% (с 25 до 37%) [9, 10] (рис. 1). Следует отметить, что за эти годы значимо увеличилась и трансплантационная активность центров. Если в исследовании ОМЛ-01.01 в первой полной ремиссии трансплантация аллогенного костного мозга была выполнена лишь 7% больных, то в последнем исследовании ОМЛ-01.10 - 18%. Это результаты работы не центрального академического института, а многих российских центров [10]. К сожалению, несмотря на совместную работу, постоянно сохраняются значимые отличия в долгосрочных показателях выживаемости между региональными центрами и координационным центром (НМИЦ гематологии; рис. 2). Это обусловлено в основном различиями в сопроводительной терапии, что отражается на показателях летальности, связанной с лечением. Так, например, в координационном центре ранняя летальность (в течение 60 дней) составляла в разные годы 7,5-9,5%, а в региональных центрах - 18-25% [10, 15, 17, 20, 35, 42]. ОМЛ представляют собой генетически очень разнородную группу, результаты лечения в которой отличаются в разы в зависимости от той или иной аномалии кариотипа и молекулярного маркера. В рамках российских исследований анализ кариотипа опухолевых клеток удается выполнить в среднем 60-70% больных, молекулярное классифицирование - в еще меньшем проценте случаев. При этом при использовании любого терапевтического протокола эффективность лечения достоверно значимо отличается в зависимости от того, к какой молекулярно-генетической категории принадлежит ОМЛ. Так, по результатам российских исследований общая 5-летняя выживаемость больных из группы благоприятного прогноза (inv16, t(8;21)) составляет 60-65%, промежуточного - 35-45%, неблагоприятного (комплексный кариотип, моносомный кариотип, моносомии 5,7. inv3) - 20-25% [28, 38, 42]. Наиболее пессимистичные результаты связаны именно с группой неблагоприятного прогноза, поэтому в текущем исследовании ОМЛ-17 предусмотрено дифференцированное в зависимости от категории риска индукционное воздействие. В этом исследовании полностью пересмотрен принцип цитостатического воздействия у больных из группы неблагоприятного прогноза - вместо импульсного нами предложен протокол низкодозного длительного воздействия, перед которым больным вводят в течение 3 дней препараты, воздействующие на эпигенетические процессы в опухолевой клетке, уменьшая гиперметилирование ДНК. Первые результаты свидетельствуют о том, что уменьшение интенсивности индукционного курса никак не сказывается на общих результатах. Более того, частота достижения глубокого противоопухолевого ответа, оцениваемого с помощью проточной цитометрии, совершенно не отличается от используемого ранее индукционного протокола. Отсутствие минимальной остаточной популяции опухолевых клеток у больных после первого курса индукции регистрируется в 50% случаев при применении обоих вариантов лечения. В целом мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ) у больных ОМЛ, как впрочем и у больных другими острыми лейкозами, позволяет на ранних этапах (после первого курса) принять решение о выполнении трансплантации аллогенного костного мозга [7, 8]. Этот метод достоверно увеличивает вероятность безрецидивной выживаемости больных, особенно из группы промежуточного и неблагоприятного прогноза, однако сопряжен с развитием тяжелых посттрансплантационных осложнений у части из них (рис. 3). Четкая и своевременная селекция больных для поиска совместимого донора и выполнения трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) увеличивает число излеченных от острого лейкоза. Кооперативное сотрудничество и взаимодействие центров в рамках многоцентрового исследования обеспечивает выполнение общей стратегии терапии ОМЛ. Результаты алло-ТГСК у больных, пролеченных как в координационном центре, так и в региональных центрах, совершенно одинаковые: безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет для всех больных ОМЛ 50% [28]. Одной из самых драматичных страниц в лечении ОМЛ является лечение острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), который еще два десятка лет назад считался самой злокачественной формой ОМЛ, приводящей к летальному исходу в течение нескольких дней от момента диагностики. ОПЛ характеризуется наличием специфической генетической поломки - транслокации (15;17), в которую вовлечен ген рецептора ретиноевой кислоты альфа и ген белка PML. Формирование химерного аномального белка PML/RARa приводит к блоку дифференцировки ранних миелоидных предшественников и развитию острого лейкоза. ОПЛ прежде всего характеризуется тяжелым геморрагическим синдромом, который связан не только и не столько с тромбоцитопенией, но и с глубокими коагуляционными нарушениями, обусловленными освобождением про- и антикоагулянтов опухолевыми клетками. На этапах формирования программной терапии ОПЛ в первые 2-3 нед химиотерапии от кровоизлияния в головной мозг погибала половина больных. Общая трехлетняя выживаемость больных ОПЛ в первом многоцентровом исследовании ОМЛ-95 составила лишь 5% [3, 5]. Включение в программу химиотерапии полностью трансретиноевой кислоты (деривата витамина А; ATRA) революционно изменило результаты лечения. Применение ATRA позволяло в течение 1-2 нед справиться с нарушениями гемостаза, и при адекватной трансфузионной тактике [поддержание количества тромбоцитов на значениях 50×109/л, переливание свежезамороженной плазмы (СЗП) и криопреципитата] уменьшало летальность с 25% до приемлемых значений - 10%. Увеличилась частота достижения полной ремиссии с 62 до 87%, полностью исчезли рефрактерные к химиотерапии случаи ОПЛ [3, 9]. За время выполнения 5 российских клинических исследований по лечению OПЛ в них были включены 295 больных [9, 14, 23]. Общая выживаемость на первых этапах использования ATRA составляла 65%, затем с совершенствованием программы химиотерапии и выхаживания достигла 80%. В ходе проводимых исследований продемонстрировано, что клиренс опухолевого клона при ОПЛ достаточно быстрый: после трех курсов химиотерапии у всех больных констатируется молекулярная ремиссия, причем у 70% из них - после первого. Необходим последовательный длительный в течение двух лет мониторинг минимальной остаточной болезни в костном мозге, поскольку «возврат» молекулярного транскрипта всегда ассоциируется с развитием в дальнейшем развернутого гематологического рецидива. Поэтому своевременно диагностируемый молекулярный рецидив дает возможность с помощью превентивного воздействия его предотвратить [13]. Многие рекомендации, связанные с химиотерапией ОПЛ, в настоящее время перестают быть актуальными. Сейчас ОПЛ излечивают без использования цитостатических препаратов. Сочетанное применение ATRA и триоксида мышьяка (оба препарата пришли в современную гематологию из народной китайской медицины) приводит к достижению полных ремиссий у 95% больных и 95% показателю общей выживаемости (рис. 4, см. на цветной вклейке). При этом, за исключением первого месяца индукции, вся программа лечения выполняется в амбулаторных условиях [29]. Эффективность терапии ОЛЛ у взрослых, к сожалению, значимо ниже, чем у детей. Это, прежде всего, связано с биологией ОЛЛ у взрослых, у которых значительно чаще диагностируют неблагоприятные аномалии кариотипа. Также существенно отличается и переносимость лечения, частота токсических осложнений, которые не позволяют применять у взрослых больных педиатрические программы лечения в полном объеме. Проводимые в течение 20 лет многоцентровые исследования по лечению ОЛЛ, включившие в себя 678 больных из 12 центров, показали, что высокоинтенсивные программы лечения плохо воспроизводятся в региональных отделениях. Поэтому одной из самых важных наших задач стало создание протокола, который позволил бы без снижения общей эффективности уменьшить токсичность протокола и повысить его воспроизводимость. До 2009 г. общая выживаемость составляла не более 45%, причем показатели летальности в индукции и в консолидации в региональных центрах значительно превышали таковые в координационном центре (10-12% по сравнению с 25-30%) [6, 11, 16]. С 2009 г. существенно изменен принцип цитостатического воздействия - с импульсного, высокодозного на неинтенсивное, но постоянное непрерывное цитостатическое воздействие: уменьшены дозы цитостатических препаратов в период индукционных фаз, полностью отказались от высокодозной консолидации, показаниями к выполнению алло-ТГСК стали только крайне неблагоприятные цитогенетические аномалии [t(9;22), t(4;11), t(1;19)], для Т-клеточных лейкозов введен этап трансплантации аутологичного костного мозга в качестве поздней консолидации. Этот протокол вобрал в себя как собственный опыт лечения ОЛЛ у взрослых, так и опыт российской педиатрической группы по лечению ОЛЛ. За 10 лет исследования ОЛЛ-2009, включившего 330 больных, продемонстрировано, что протокол хорошо воспроизводится в региональных гематологических центрах. Впервые за все годы выполнения многоцентровых исследований нами не выявлены значимые отличия между координационным и другими центрами при лечении Т-клеточных ОЛЛ (Т-ОЛЛ) [21, 25] (рис. 5, см. на цветной вклейке). Доказано, что ауто-ТГСК существенно уменьшает вероятность развития рецидивов у больных с Т-ОЛЛ. Для Т-ОЛЛ показатели общей (61,2%) и безрецидивной (69,6%) выживаемости при малой доле алло-ТГСК и малой интенсивности воздействия можно назвать очень хорошими [30]. При В-клеточных лейкозах долгосрочные результаты менее оптимистичны (общая выживаемость - 49,6%, безрецидивная - 51,4%), однако в сравнении с прежними исследованиями и их следует считать успехом [18, 21, 31, 36]. Протоколы лечения Ph-позитивных ОЛЛ с применением на фоне химиотерапии иматиниба и заменой его на дазатиниб (при отсутствии молекулярного ответа к 70-му дню терапии) показали высокую первичную эффективность (90% полных ремиссий) и оптимистичную долгосрочную выживаемость (50% 5-летняя общая выживаемость) [18, 34]. Мониторинг МРБ у части больных с помощью пациентспецифических праймеров к клональным перестройкам генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора продемонстрировал, несмотря на меньшую интенсивность протокола ОЛЛ-2009, схожую с зарубежными исследованиями динамику опухолевого клона [22]. Новое текущее исследование ОЛЛ-2016 интегрировало в себя централизованную молекулярно-генетическую диагностику, биобанкинг, мониторинг минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии, рандомизацию для Т-клеточных лейкозов на терапию с или без ауто-ТГСК. За полтора года включено 97 больных, рандомизированы 16 больных Т-ОЛЛ, половине выполнены ауто-ТГСК. Результаты мониторинга МРБ методом проточной цитометрии демонстрируют аналогичные первому исследованию закономерности, и при сроках наблюдения в полтора года нами пока не получена ожидаемая ассоциация между наличием МРБ и развитием раннего рецидива заболевания. Кроме того, при использовании иных принципов цитостатического воздействия нам не удалось подтвердить неблагоприятное влияние на исход заболевания ряда молекулярно-генетических маркеров [мутации генов IKZF, генов семейства RAS, JAK2, CLRF2; делеция гена CDKN2 (р16)], которые в зарубежных исследованиях оцениваются как факторы плохого прогноза [32, 39, 40]. Эти наблюдения дали нам основание в российских рекомендациях по лечению ОЛЛ подчеркнуть, что разные протоколы, основанные на разных принципах цитостатического воздействия, формируют разные факторы риска, поэтому все рекомендации в отношении изменения тактики терапии должны применяться только в рамках конкретных программ лечения [36, 41]. Диагностика острого лейкоза на фоне беременности является ярким примером той критической ситуации, в которой приходится принимать не только этические, но и рискованные медицинские решения, опираясь на главный постулат - спасение двух жизней. Следует подчеркнуть, что беременные женщины никогда не включаются в клинические проспективные исследования. Весь опыт лечения острых лейкозов у беременных женщин основан на ретроспективном анализе разнородных подходов к терапии. Традиционно считается, что беременность не оказывает влияние на результаты лечения острых лейкозов. Российская группа по лечению острых лейкозов 10 лет назад приняла решение о включении в протокол ОЛЛ-2009 беременных женщин с диагнозом ОЛЛ, из 330 зарегистрированных больных в этом исследовании было 15 беременных женщин. Группой сравнения стали 129 женщин детородного возраста из этого же исследования. Выявлено преобладание Т-ОЛЛ у беременных и статистически более значимый инициальный лейкоцитоз. Нами не обнаружено отличий ни в эффективности индукционного лечения, ни в долгосрочных результатах между беременными и небеременными женщинами с ОЛЛ (общая выживаемость 58,6 и 43,3%, безрецидивная - 51 и 46% соответственно), что позволило рекомендовать протокол ОЛЛ-2009 как стандартную терапию у беременных с ОЛЛ [43]. Напротив, у беременных женщин, у которых установлен диагноз ОМЛ (n=33) или ОПЛ (n=13), в ходе проводимых нами исследований зарегистрированы значимо худшие долгосрочные результаты терапии, причем эффективность индукционного лечения в сравнении с женщинами детородного возраста, пролеченных по аналогичным протоколам, не отличалась. У беременных женщин с ОМЛ достоверно чаще определяли неблагоприятный кариотип (45% против 7%), который, несомненно, мог повлиять на общие результаты лечения [37]. Однако в мультивариантном анализе, включившем в себя возраст, кариотип, факт беременности, выполнение алло-ТГСК, беременность определена как независимый фактор прогноза. Также стало очевидным, что факт беременности на момент установления диагноза ОМЛ однозначно предполагает включение в программную терапию трансплантации аллогенного костного мозга. Без этого этапа результаты химиотерапии плачевны [26, 27, 33] (рис. 6). Столь же драматичны результаты терапии ОПЛ у беременных женщин. У них, к сожалению, невозможно использовать во время беременности триоксид мышьяка в сочетании с ATRA, поэтому применяют химиотерапевтические подходы, которые, как уже отмечалось ранее, обладают меньшей эффективностью и большей токсичностью. У беременных женщин с ОПЛ частота достижения полной ремиссии составила 82%, ранняя летальность - 18%, зарегистрированы очень ранние (до года полной ремиссии) рецидивы у 67%, поэтому безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила лишь 40% по сравнению с группой контроля (100%) [24, 37]. Решением этой проблемы может быть лишь перевод больных после родоразрешения с цитостатической программы на протокол триоксидом мышьяка в сочетании с ATRA. Хотелось бы подчеркнуть, что как сами проспективные клинические исследования по лечению острых лейкозов у беременных, так и их итоги могут считаться уникальными, не имеющими аналогов в мире. Мы полагаем, что ретроспективное описание случаев лечения острых лейкозов на фоне беременности позволяет накапливать опыт, а вот включение больных с беременностью и острым лейкозом в клинические исследования предоставляет прямые доказательства эффективности выбранного подхода и позволяет создавать клинические рекомендации [26, 27, 41, 43]. Заключение Лечение острых лейкозов - трудная работа. В нее вовлечена огромная команда врачей и исследователей из разных областей медицины и науки, она требует мультидисциплинарного взаимодействия и быстроты в принятии критических решений. К тому же, как показывают наши российские проспективные клинические исследования, острые лейкозы, несмотря ни на что, - это полностью излечимые болезни. Мы полагаем, что развитие системы многоцентровых исследований в целом позволит постепенно изменить к лучшему ситуацию с лечением заболеваний системы крови. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Благодарность Авторы выражают искреннюю благодарность всем сотрудникам НМИЦ гематологии, принимавшим участие в лечении больных острыми лейкозами, всем участникам Российских многоцентровых исследований, особенно Троицкой В.В., Соколову А.Н., Клясовой Г.А., Кохно А.В., Галстяну Г.М., Кузьминой Л.А., Дрокову М.Ю., Гаврилиной О.А., Гальцевой И.В., Латышкевичу О.А., Махине С.А. и многим другим.

About the authors

E N Parovichnikova

National Research Center for Hematology

Email: elenap@blood.ru
Moscow, Russia

V G Savchenko

National Research Center for Hematology

Email: director@blood.ru
Moscow, Russia

References

  1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г., Куликов С.М., Тихонова Л.Ю., Черепанова В.В., Рехтман Г.Б., Медведева Н.В., Капорская Т.С., Поспелова Т.С., Кучма Ю.М., Белоусов А.Е., Обидина Н.А., Коновалова В.И., Филатов Л.Б., Тумаков В.А., Константинова Т.С., Шаров Л.Н., Приступа А.С., Волкова М.А., Казинская Т.П., Порохина О.Н. Итоги многоцентрового кооперативного исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 1994;66(7):11-7.
  2. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г. Куликов С.М., Тихонова Л.Ю., Черепанова В.В., Рехтман Г.Б., Медведева Т.М., Капорская Т.С. Итоги двух с половиной лет работы российского многоцентрового исследования по лечению острых лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 1995;67(7):8-12.
  3. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Клясова Г.А., Исаев В.Г., Демидова И.А., Ольшанская Ю.В., Тюрина Н.Г., Тихонова Л.Ю., Галстян Г.М., Пивник А.В., Грибанова Е.О., Константинова Т.С., Белоусов Е.А., Лапин В.А., Костин А.И., Волошин С.В., Филатов Л.Б., Милютина Г.И., Порохина О.Н. Эффективность полностью транс - ретиноевой кислоты в терапии острых промиелоцитарных лейкозов: первые результаты многоцентрового исследования. Терапевтический архив. 1999;71(7):20-4.
  4. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г., Пивник А.В., Хорошко Н.Д., Ольшанская Ю.В., Тихонова Л.Ю., Маслова Е.Р., Куликов С.М., Константинова Т.С., Лапин В.А., Филатов Л.Б., Белоусов Е.А., Милютина Г.И., Рехтман Г.Б., Костин А.И., Тумаков В.А., Москов В.И., Пугина С.М., Перекатова Т.Н., Строкин А.А., Желтухина Л.Н., Приступа А.С., Волошин С.В., Обидина Н.А., Рыжко В.В., Поспелова Т.С. Результаты проводимых в течение 7 лет клинических исследований по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 1999;71(7):13-20.
  5. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Демидова И.А., Ольшанская Ю.В., Кучер Р.А., Соколов А.Н., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Пивник А.В., Тихонова Л.Ю., Константинова Т.С., Черепанова В.В., Лапин В.А., Милютина Г.И., Желтухина Л.Н., Перекатова Т.Н., Белоусов Е.А., Филатов Л.Б., Обидина Н.А., Тумаков В.А., Фролова Г.Л. Острые промиелоцитарные лейкозы: эпоха новых знаний и достижений. Гематология и трансфузиология. 2001;46(3):26-34.
  6. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Кулимова Э.П., Кучер Р.А., Соколов А.Н., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Хорошко Н.Д., Пивник А.В., Тихонова Л.Ю., Саркисян Г.П., Домрачева Е.В., Маслова Е.Р., Константинова Т.С., Рехтман Г.Б., Лапин В.А., Милютина Т.И. Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых как нерешенная проблема. Терапевтический архив. 2001;73(7):6-15.
  7. Гальцева И.В., Савченко В.Г., Куликов С.М., Паровичникова Е.Н., Митерев Г.Ю., Маслова Е.Р., Исаев В.Г. Выявление минимальной остаточной болезни у больных острыми миелоидными лейкозами. Терапевтический архив. 2003;75(7):8-15.
  8. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Любимова Л.С., Менделеева Л.П., Демидова И.А., Домрачева Е.В., Виноградова О.А., Гальцева И.В., Мисюрин А.В. Лечение минимальной резидуальной болезни при острых лейкозах. Журнал экспериментальной и клинической медицины. 2004;1-2:18-27.
  9. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Демидова И.А., Исаев В.Г., Шуравина Е.Н., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Алексанян М.Ж., Мисюрин А.В., Домрачева Е.В., Ольшанская Ю.В., Хорошко Н.Д., Кравченко С.К., Константинова Т.С., Анчукова Л.В., Капланов К., Загоскина Т.П., Волкова С.А., Филатов Л.Б., Рехтман Г.Б., Соколова И., Машук В.Н., Милютина Г.И., Лапин В.А., Перекатова Т.Н., Свиридова Е.И., Приступа А.С., Зюзгин И.С. Предварительные результаты многоцентрового рандомизированного исследования по лечению острых промиелоцитарных лейкозов. Терапевтический архив. 2004;76(7):11-8.
  10. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Менделеева Л.П., Клясова Г.А., Куликов С.М., Исаев В.Г., Любимова Л.С., Кравченко С.К., Хорошко Н.Д., Константинова Т.С., Россиев В.А., Рукавицын О.А., Шаманский С.В., Загоскина Т.П., Лапин В.А., Ротанова М.Н., Анчукова Л.В., Филатов Л.Б., Зюзгин И.С., Рехтман Г.Б., Москов В.И., Соколова И.В., Капланов К.Д., Самойлова О.С., Тумаков В.А., Обидина Н.А., Милютина Г.И., Дунаев Ю.А., Приступа А.С., Строкин А.А., Хлевная Н.В., Поспелова Т.Н., Капорская Т.С., Хуажева Н.К., Гаврилова Л.В., Меньшакова С.Н., Пилипенко Г.В., Домникова Н.П., Медведева Л.И., Свиридова Е.И., Максимов А.В., Коробкин А.В. Многоцентровая кооперация - основа прогресса в лечении лейкозов. Терапевтический архив. 2005;77(7):5-11
  11. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Вернюк М.А., Виноградова О.А., Мисюрин А.В., Воробьев И.А., Домрачева Е.В., Тихонова Л.Ю., Рукавицын О.А., Россиев В.А., Клясова Г.А., Туркина А.Г., Любимова Л.С., Менделеева Л.П., Исаев В.Г. Острые лимфобластные лейкозы с перестройками генов BCR-ABL. Терапевтический архив. 2005;77(7):11-6.
  12. Давидян Ю.Р., Сурин В.Л., Паровичникова Е.И., Савченко В.Г. Динамическое, исследование реаранжировки генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов при острых лимфобластных лейкозах. Гематология и трансфузиология. 2006;51(2):3-9.
  13. Шуравина Е.П., Паровичникова Е.Н., Демидова И.А., Мисюрин А.В., Исаев В.Г., Ольшанская Ю.В., Савченко В.Г. Мониторинг минимальной резидуальной болезни у больных острым промиелоцитарным лейкозом. Терапевтический архив. 2006;78(7):25-31.
  14. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев В.Г., Клясова Г.А., Шуравина Е.Н., Любимова Л.С., Демидова И.А., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Ольшанская Ю.В., Куликов С.М., Кравченко С.К., Хорошко Н.Д., Константинова Т.С., Загоскина Т.П., Самойлова О.С., Капланов К.Д., Москов В.П., Соколова И.В., Анчукова Л.В., Лапин В.А., Логинов А.Б., Машук В.Н., Коробкин А.В., Милютина Г.И., Зюзгин И.С., Рoop О.А., Приступа А.С., Меньшакова С.Н., Свиридова Е.И., Гаврилова Л.В., Обидина Н.А., Порохина О.В., Рехтман Г.Б., Медведева Л.И., Хуажева Н.К., Пилипенко Г.И., Голубева М.Е. Итоги второго рандомизированного исследования российской научно - исследовательской группы гематологических центров по лечению острых промиелоцитарных лейкозов. Гематология и трансфузиология. 2007;52(6):3-9.
  15. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Куликов С.М., Клясова Г.А., Рыжко В.В., Кравченко С.К., Хорошко Н.Д., Константинова Т.С., Загоскина Т.П., Зюзгин И.С., Рехтман Г.Б., Москов В.И., Соколова И.В., Анчукова Л.В., Лапин В.А., Логинов А.Б., Тумаков В.А., Коробкин А.В., Милютина Г.И., Самойлова О.С., Мальцев В.И., Приступа А.С., Меньшикова С.Н., Домникова Н.П., Гаврилова Л.В., Обидина Н.А., Порохина О.В., Капланов К.Д., Медведева Л.И., Хуажева Н.К., Пилипенко Г.И., Голубева М.Е., Максимов А.Г., Плоских М.А., Хлевная Н.В. Итоги многоцентрового рандомизированного исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 2007;79(7):14-9.
  16. Паровичникова Е.Н., Давидян Ю.Р., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Менделеева Л.П., Любимова Л.С., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Маврина Е.С., Куликов С.М., Капланов К.Д., Загоскина Т.П., Свиридова Е.И., Гаврилова Л.В., Савченко В.Г. Итоги лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ-2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив. 2009;81(7):8-15.
  17. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Клясова Г.А., Исаев В.Г., Соколов А.Н., Куликов С.М., Устинова Е.Н., Грибанова Е.О., Рыжко В.В., Хорошко Н.Д., Кравченко С.К., Галстян Г.М., Константинова Т.С., Загоскина Т.П., Зюзгин И.С., Капланов К.Д., Москов В.И., Соколова И.В., Анчукова Л.В., Лапин В.А., Логинов А.Б., Тумаков В.А., Коробкин А.В., Милютина Г.И., Самойлова О.С., Тикунова Т.С., Приступа А.С., Кондакова Е.В., Домникова Н.П., Гаврилова Л.В., Обидина Н.А., Порохина О.В., Рехтман Г.Б., Мащук В.Н., Хуажева Н.К., Капорская Т.С., Голубева М.Е., Максимов А.Г., Плоских М.А., Меньшакова С.Н., Мальцев В.И., Россиев В.А., Пилипенко Г.И. Токсичность различных протоколов лечения острых миелоидных лейкозов взрослых: результаты четырех российских многоцентровых исследований. Терапевтический архив. 2010;82(7): 5-11.
  18. Давидян Ю.Р., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Домрачева Е.В., Мисюрин А.В., Хорошко Н.Д., Бондаренко С.Н., Рыльцова Т.В., Самойлова О.С., Капорская Т.С., Кондакова Е.В., Савченко В.Г. Терапия Ph - позитивного острого лимфобластного лейкоза. результаты исследовательской группы RALL. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2011;4(4):315-9.
  19. Соколов А.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М., Клятва Г.А., Троицкая В.В., Кохно А.В., Анчукова Л.В., Фролова М.В., Капланов К.Д., Константинова Т.С., Капорская Т.С., Загоскина Т.П., Москов В.И., Домникова Н.П., Приступа А.С., Гаврилова Л.В., Свиридова Е.И., Лапин В.А., Ротанова М.Н., Савченко В.Г. Долгосрочные результаты лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в многоцентровом клиническом исследовании ОМЛ 06.06. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2012;5(1):30-8.
  20. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Соколов А.Н., Троицкая В.В., Кохно А.В., Кузьмина Л.А., Шафоростова И.И., Рыжко В.В., Кравченко С.К., Бондаренко С.Н., Лапин В.А., Приступа А.С., Константинова Т.С., Загоскина Т.П., Ялыкомов И.В., Москов В.И., Анчукова Л.В., Капорская Т.С., Володичева Е.М., Капланов К.Д., Кондакова Е.В., Самойлова О.С., Гаврилова Л.В., Куликов С.М., Савченко В.Г. Первые результаты лечения острых миелоидных лейкозов взрослых по протоколу ОМЛ-01.10 научно - исследовательской группы гематологических центров России. Терапевтический архив. 2012;84(7):10-5.
  21. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Менделеева Л.П., Кравченко С.К., Рыжко В.В., Бондаренко С.Н., Карякина Е.А., Баранова О.Ю., Лапин В.А., Рыльцова Т.В., Гаврилова Л.В., Приступа А.С., Капорская Т.С., Загоскина Т.П., Самойлова О.С., Климович А.В., Константинова Т.С., Вопилина Н.А., Скаморина О.П., Капланов К.Д., Зинина Е.Е. Эффективность лечения взрослых больных острым Т-лимфобластным лейкозом по протоколу ОЛЛ-2009 российской научно - исследовательской группы по изучению острых лейкозов. Терапевтический архив. 2013; 85(8):29-34.
  22. Паровичникова Е.Н., Маврина Е.С., Сурин В.Л., Давидян Ю.Р., Домрачева Е.В., Савченко В.Г. Клиренс минимальной остаточной болезни у взрослых больных острым лимфобластным лейкозом на протоколе ОЛЛ-2009. Гематология и трансфузиология. 2013;58(3):37-42.
  23. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Галстян Г.М., Кузьмина Л.А., Домрачева Е.В., Двирнык В.Н., Савченко В.Г. Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA. Терапевтический архив. 2013;85(7):10-7.
  24. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Кохно А.В., Махиня С.А., Галстян Г.М., Константинова Т.С., Мазурок Л.А., Горячок И.Г., Коробкин А.В., Любченко М.А., Латышкевич О.А., Зверева А.В., Курцер М.А., Савченко В.Г. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза у беременных. Терапевтический архив. 2013;85(10): 56-63.
  25. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Ахмерзаева З.Х., Кузьмина Л.А., Менделеева Л.П., Клясова Г.А., Кравченко С.К., Грибанова Е.О., Бондаренко С.Н., Баранова О.Ю., Капорская Т.С., Рыльцова Т.В., Низамутдинова А.С., Загоскина Т.П., Зинина Е.Е., Самойлова О.С., Климович А.В., Карякина Е.А., Елуферьева А.С., Гаврилова Л.В., Константинова Т.С., Торопова И.Ю., Приступа А.С., Вопилина Н.А., Тикунова Т.С., Скаморина О.П., Капланов К.Д., Обухова Т.Н., Гальцева И.В., Русинов М.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. Промежуточные результаты по лечению острых Ph - негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных [итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)]. Онкогематология. 2014;9(3):6-15. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2014-9-3-6-15
  26. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Грицаев С.В., Семочкин С.В., Бондаренко С.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Гапонова Т.В., Баранова О.Ю., Лапин В.А., Константинова Т.С., Самойлова О.С., Капорская Т.С., Шатохин С.В. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Гематология и трансфузиология. 2014;59(1-S2):2-29.
  27. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Грицаев С.В., Семочкин С.В., Бондаренко С.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Баранова О.Ю., Лапин В.А., Константинова Т.С., Самойлова О.С., Капорская Т.С., Шатохин С.В. Клинические рекомендации российских экспертов по лечению больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив. 2014;86(7):4-13.
  28. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Соколов А.Н., Парамонова Е.В., Галстян Г.М., Кесельман С.А., Дроков М.Ю., Васильева В.А., Обухова Т.Н., Куликов С.М., Савченко В.Г. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014;86(7):14-23.
  29. Соколов А.Н., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Савченко В.Г. Сочетание триоксида мышьяка с полностью трансретиноевой кислотой в лечении рецидивов острого промиелоцитарного лейкоза. Онкогематология. 2015;10(2):8-13. doi: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-8-13
  30. Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А., Менделеева Л.П., Клясова Г.А., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Ахмерзаева З.Х., Кравченко С.К., Грибанова Е.О., Звонков Е.Е., Бондаренко С.Н., Баранова О.Ю., Рыльцова Т.В., Гаврилова Л.В., Зинина Е.Е., Приступа А.С., Капорская Т.С., Минаева Н.В., Самойлова О.С., Константинова Т.С., Лапин В.А., Капланов К.Д., Крючкова И.В., Низамутдинова А.С., Климович А.В., Борисенкова Е.А., Москов В.И., Гапонова Т.В., Обухова Т.В., Гальцева И.В., Русинов М.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток как поздняя высокодозная консолидация у взрослых больных острыми Т-лимфобластными лейкозами: результаты российского многоцентрового исследования. Терапевтический архив. 2015;87(7):15-25. doi: 10.17116/terarkh201587715-25
  31. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Русинов М.А., Ахмерзаева З.Х., Кузьмина Л.А., Бондаренко С.Н., Баранова О.Ю., Капорская Т.С., Зотина Е.Н., Зинина Е.Е., Самойлова О.С., Гаврилова Л.В., Капланов К.Д., Константинова Т.С., Лапин В.А., Кравченко С.К., Грибанова Е.О., Звонков Е.Е., Гаврилина О.А., Басхаева Г.А., Галстян Г.М., Обухова Т.Н., Гальцева И.В., Куликов С.М., Савченко В.Г. Острые Ph - негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2016;88(7):15-24. doi: 10.17116/terarkh 201688 715-24
  32. Пискунова И.С., Обухова Т.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М., Гаврилина О.А., Лукьянова И.А., Савченко В.Г. Прогностическое значение делеции локуса гена CDKN2a/9p21 у взрослых пациентов с Ph - негативным острым лимфобластным лейкозом на терапии по протоколу ОЛЛ-2009. Онкогематология. 2017;12(3):17-24. doi: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-17-24
  33. Галстян Г.М., Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Баженов А.В., Спирин М.В., Махиня С.А., Мамонов В.Е., Клясова Г.А., Фидарова З.Т., Дроков М.Ю., Латышкевич О.А., Зверева А.В., Савченко В.Г. Интенсивная терапия угрожающих жизни осложнений у беременных с острыми лейкозами. Анестезиология и реаниматология. 2017;62(4):268-74. doi: http://dx.doi.org/10. 18821/0201-7563-2017-62-4-268-274
  34. Гаврилина О.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Бондаренко С.Н., Соколов А.Н., Лапин В.А., Зарубина К.И., Басхаева Г.А., Лукьянова И.А., Клясова Г.А., Судариков А.Б., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. Результаты ретроспективного многоцентрового исследования терапии больных Ph - позитивным острым лимфобластным лейкозом по протоколам российской исследовательской группы. Гематология и трансфузиология. 2017;62(4):172-80. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-4-172-180
  35. Ахмерзаева З.Х., Паровичникова Е.Н., Русинов М.А., Зотина Е.Н., Гаврилова Л.В., Приступа А.С., Борисенкова Е.А., Вопилина Н.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. Эпидемиологическое исследование острых лейкозов в пяти регионах Российской Федерации. Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):46-51. doi: 10.18821/0234-5730/2017-62-1-46-51
  36. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Бондаренко С.Н., Гаврилина О.А., Басхаева Г.А., Бидерман Б.В., Лукьянова И.А., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Кравченко С.К., Грибанова Е.О., Звонков Е.Е., Ахмерзаева З.Х., Баранова О.Ю., Капорская Т.С., Рыльцова Т.В., Зотина Е.Н., Зинина Е.Е., Самойлова О.С., Капланов К.Д., Гаврилова Л.В., Константинова Т.С., Лапин В.А., Приступа А.С., Елуферьева А.С., Обухова Т.Н., Пискунова И.С., Гальцева И.В., Двирнык В.Н., Русинов М.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. Острые В-лимфобластные лейкозы взрослых: выводы из российского проспективного многоцентрового исследования ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2017; 89(7):10-7. doi: 10.17116/terarkh2017897 10-17
  37. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Кохно А.В., Фидарова З.Т., Гаврилина О.А., Сидорова А.А., Галстян Г.М., Кузьмина Л.А., Дроков М.Ю., Махиня С., Латышкевич О., Зверева А., Оленев А., Коробицына О., Коробкин А., Кириллова Е., Куликов С.М., Савченко В.Г. Прогностическое влияние беременности на долгосрочный итог у больных острым лейкозом. Кровь. 2017;130(S1):4665.
  38. Гребенюк Л.А., Обухова Т.Н., Паровичникова Е.Н., Алимова Г.А., Шишигина Л.А., Троицкая В.В., Кохно А.В., Савченко В.Г. Аномалии хромосом 5, 7, 11 и 17 в комплексном кариотипе при миелодиспластических синдромах и острых миелоидных лейкозах. Медицинская генетика. 2018;17(6):39-47.
  39. Пискунова И.С., Обухова Т.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М., Троицкая В.В., Гаврилина О.А., Савченко В.Г. Структура и значение цитогенетических перестроек у взрослых больных Ph - негативным острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив. 2018;90(7):30-7.
  40. Басхаева Г.А., Паровичникова Е.Н., Бидерман Б.В., Гаврилина О.А., Давыдова Ю.О., Дроков М.Ю., Зарубина К.И., Лукьянова И.А., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Пискунова И.С., Степанова Е.А., Смирнова С.Ю., Судариков А.Б., Гальцева И.В., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. Роль мутаций гена IKZF1 при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе у взрослых больных, получающих лечение по протоколам российского многоцентрового исследования. Гематология и трансфузиология. 2018;63(1):16-30.
  41. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В., Троицкая В.В., Гаврилина О.А., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Бондаренко С.Н., Капланов К.Д., Самойлова О.С., Капорская Т.С., Константинова Т.С., Зинина Е.Е., Лапин В.А., Гальцева И.В., Обухова Т.Н., Судариков А.Б. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых (редакция 2018 г.). Гематология и трансфузиология. 2018;63(1-S2):5-52.
  42. Паровичникова Е.Н., Лукьянова И.А., Троицкая В.В., Дроков М.Ю., Лобанова Т.И., Кузьмина Л.А., Соколов А.Н., Кохно А.В., Фидарова З.Т., Басхаева Г.А., Гаврилина О.А., Васильева В.А., Обухова Т.Н., Кузнецова С.А., Судариков А.Б., Двирнык В.Н., Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Куликов С.М., Савченко В.Г. Результаты программной терапии острых миелоидных лейкозов в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Терапевтический архив. 2018;90(7):14-22.
  43. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Кохно А.В., Галстян Г.М., Гаврилина О.А., Фидарова З.Т., Лукьянова И.А., Махиня С.А., Латышкевич О.А., Оленев А.С., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А. Капорская Т.С., Лапин В.А., Сердюк О.Д., Чабаева Ю.А., Куликов С.М., Савченко В.Г. и Российская группа по изучению острых лейкозов. Лечение острых лимфобластных лейкозов у беременных по протоколу ОЛЛ-2009. Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):209-30.

Statistics

Views

Abstract - 248

PDF (Russian) - 3

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2019 Parovichnikova E.N., Savchenko V.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies