Problems of nociception in gastroesophageal reflux disease: diagnostics and treatment of irritated oesophagus

Full Text

ВП - вторичная перистальтика ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДИ - доверительный интервал ИЛ - интерлейкин ИПП - ингибитор протонной помпы ОВС - общая выраженность симптомов ОШ - отношение шансов СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СОП - слизистая оболочка пищевода CGRP - пептид, связанный с геном кальцитонина PAF - фактор активации тромбоцитов PAR2 - протеаза-активируемые рецепторы 2 SP - вещество P TRPV1 - ванилоидный рецептор 1 Клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) прежде всего ассоциированы с восприятием пациентом изжоги, боли за грудиной, ощущения кома за грудиной или боли при глотании (одинофагии). Чувство боли очень важно для пациента, так как чаще всего именно оно обусловливает обращение к врачу, определяет выбор диагностических тестов, помогает при дифференциальной диагностике заболевания и определяет эффективность лечения. Важнейшее значение в восприятии боли (ноцицепции) имеет висцеральная чувствительность. Доказано, что тяжесть рефлюксного поражения слизистой оболочки пищевода (СОП) нарастает при увеличении экспозиции агрессивных факторов рефлюкса и снижении висцеральной чувствительности [1]. Нередко тяжелые эзофагиты, язвы пищевода и большинство случаев пищевода Барретта протекают бессимптомно, выявляются случайно при эндоскопическом исследовании, в то время как наиболее манифестные по клинической симптоматике случаи ГЭРБ из-за повышенной ноцицепции СОП наблюдаются иногда без эндоскопических проявлений. Генез симптомов при эрозивном эзофагите преимущественно обусловлен патологическим воздействием кислоты, в то время как симптомы при гиперсенситивном пищеводе чаще всего вызваны гиперчувствительностью СОП (рис. 1). Повышенная чувствительность пищевода к этим раздражителям может быть вызвана усилением активности периферических болевых рецепторов (висцеральная гиперчувствительность) и центральной сенсибилизацией нейронов спинного мозга. В патогенезе симптомов ГЭРБ кислота рефлюктата играет ключевую роль. Рефлюкс приводит к прямой активации болевых рецепторов за счет диффузии кислоты через эпителий пищевода, особенно при нарушении функции слизистого барьера. Слизистый слой является одним из ключевых факторов химического клиренса пищевода - восстановления рН в пищеводе до нормальных показателей при кислых и некислых гастроэзофагеальных рефлюксах (ГЭР). Секреция муцинов, слизи при ГЭРБ снижается в зависимости от тяжести эзофагита [2-4], и поэтому дополнительное повышение защитных свойств слизистого барьера, наряду с кислотосупрессией, является важным направлением лечения ГЭРБ [5-7]. Косвенная активация болевых рецепторов может произойти из-за растяжения или спазма стенок пищевода. Изжога, а не боль в груди, у здоровых лиц является наиболее характерным симптомом при растяжении пищевода. Присутствие газа в дополнение к жидкости увеличивает объем рефлюктата и, таким образом, степень расширения пищевода при ГЭР. Этот патогенетический механизм особенно значим у пациентов с неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и встречается в 20% случаев [8]. Воспалительные процессы в СОП имеют существенное значение в возникновении симптомов ГЭРБ. Гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов и хемокинов, различных рецепторов и повышение функциональной активности иммунокомпетентных клеток при ГЭРБ свидетельствуют в ряде случаев о переходе воспалительного процесса на системный уровень. В определенной степени данные патогенетические механизмы объясняют дискоординацию патологических рефлюксов и появления симптомов ГЭРБ, что проявляется отсутствием корреляции между эпизодами ГЭР и чувством изжоги по данным длительного рН-импеданс-мониторинга, неэффективностью лечения антисекреторными препаратами и возникновением внепищеводных проявлений ГЭРБ. Так, пепсин и трипсин рефлюксата при рН выше 4 увеличивают экспрессию протеаза-активируемых рецепторов 2 (PAR2) на поверхности клеток плоского эпителия пищевода. Воздействие кислоты на СОП увеличивает в ней экспрессию ванилоидного рецептора 1 (TRPV1) и PAR2, что в свою очередь может привести к усилению секреции интерлейкина-8 (ИЛ-8). Индукция ИЛ-8 обеспечивает хемотаксис в зону воспаления нейтрофилов, Т-лимфоцитов, серинпротеаз, которые также могут активировать PAR2. Это вызывает расширение межклеточных пространств, освобождая доступ рефлюктата к хемочувствительным нервам, которые экспрессируют и активируют PAR2, вызывая ощущение изжоги [10]. Ноцицепторы интегрируют множественные сигналы вследствие воспаления или повреждения тканей в один болевой ответ. К ним относят чувствительные нейроны, воспринимающие механические, термические и химические сигналы. На мембране ноцицепторов локализуются TRPV1, являющийся наиболее подробно изученным представителем суперсемейства рецепторных ионных каналов, к которому на сегодняшний день относят 30 трансмембранных белков, разделенных на 7 семейств. При ГЭРБ TRPV1 определяют висцеральную чувствительность СОП, порог возникновения симптомов, зависящих от выраженности, продолжительности и высоты ГЭР. С функциональной точки зрения TRPV1 является неселективным катионным каналом, регуляция активности которого - сложный многокомпонентный процесс. Если ванилоиды, протоны (снижение pH менее 5,3 единиц), повышенная температура (>43 °C), изменение трансмембранного потенциала, ряд продуктов липидного метаболизма активируют ванилоидный рецептор напрямую, то другие факторы (медиаторы воспаления) могут активировать TRPV1 опосредованно за счет повышения чувствительности рецептора [11, 12]. Установлено, что TRPV1 могут модулировать воспалительную реакцию. Кислотно-индуцированная активация TRPV1 в СОП вызывает высвобождение воспалительных медиаторов, таких как вещество P (SP), пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP) и фактора активации тромбоцитов (PAF). Это доказывается тем, что экспрессия SP, CGRP и PAF ингибируется селективным антагонистом TRPV1 - 5-иодоресинифератоксином [10]. Кроме TRPV1, к рецепторам, участвующим в генезе симптомов ГЭРБ, относят кислоточувствительные ионные каналы и ионотропические пуриноцепторы. Кислоточувствительные ионные каналы реагируют на рН между 6 и 7. Рецептор реагирует на длительный ацидоз, проницаем для натрия, быстро инактивируется. Ионотропические пуриноцепторы реагируют при снижении рН ниже 7. При низких значениях рН активация рецептора приводит к увеличению возбудимости нейронов. По данным большинства проспективных мультицентровых исследований, эндоскопические проявления рефлюкс-эзофагита не коррелируют с частотой и выраженностью симптомов заболевания. В то же время еженедельные симптомы ГЭРБ [отношение шансов (ОШ) 2,33; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,34-4,05], длительный (>5 лет) анамнез изжоги (ОШ 3,0; 95% ДИ 1,2-8,0), появление симптомов в возрасте моложе 30 лет (ОШ 31,4; 95% ДИ 13,0-75,8) существенно повышают риск развития пищевода Барретта [13]. Важную информацию о ноцицепции СОП представляет длительное внутрипищеводное импеданс-рН-мониторирование. Данный метод позволяет выявить пациентов с различным прогнозом течения и лечения ГЭРБ. В систематическом обзоре G. Boeckxstaens и соавт. (2015) [14] предлагают выделять четыре фенотипа заболевания (рис. 2) по диагностическим критериям и прогнозу эффективности лечения. Фенотип 1: симптоматическая ГЭРБ. Это «наиболее благоприятный» вариант, при котором наблюдается патологический рефлюкс и повышенный индекс симптома. Индекс симптома - это показатель, характеризующий координацию времени рефлюкса и возникновения симптомов заболевания. Чем он выше, тем больше взаимосвязь рефлюксов и симптомов. При данном клиническом варианте заболевания антисекреторное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) или антирефлюксная хирургия характеризуются хорошим положительным эффектом. С учетом нашего клинического опыта, другим необходимым условием хорошего ответа на лечение ИПП является сохраненный клиренс пищевода [15]. Фенотип 2: гиперсенситивный (раздраженный) пищевод. У данных пациентов регистрируются физиологический рефлюкс и повышенный индекс симптома. При этом в некоторых случаях терапия ИПП, альгинатами и антацидами недостаточно эффективна. Для снижения ноцицепции целесообразно назначение трициклических антидепресcантов (амитриптилина), тразодона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС; циталопрама, дапоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, индалпина, пароксетина, сертралина, зимелидина). Обычно у пациентов с раздраженным пищеводом клиренс пищевода, вторичная перистальтика сохранены и назначение прокинетиков в данной ситуации, по нашим данным, не приносит положительного терапевтического эффекта [15]. Фенотип 3: ГЭРБ, но симптомы непосредственно не связаны с ГЭР. При импеданс-рН-мониторинге в этом случае выявляются патологический рефлюкс и низкий индекс симптома. Антирефлюксная консервативная и оперативная терапия в ряде случаев малоэффективна. Фенотип 4: функциональная изжога. Функциональная изжога в Римских критериях 4-го пересмотра [9] определяется как ощущение загрудинного жжения или боли за грудиной, рефрактерной к терапии антисекреторными препаратами, при отсутствии у пациента гистологических изменений СОП, характерных для ГЭРБ, а также структурных и моторных нарушений пищевода, объясняющих эти жалобы. При обследовании пациентов с функциональной изжогой, когда не выявляются эндоскопические и рН-метрические признаки ГЭРБ, большое значение имеет правильное понимание жалоб на изжогу. Нередко под изжогой пациент понимает жжение в полости рта, которое в большинстве случаев не связанно с патологическим ГЭР. Парестезией слизистой оболочки рта (глоссалгия, синдром ротового жжения) страдают преимущественно женщины, чаще в период менопаузы. Этиология возникновения парестезии слизистой оболочки полости рта разнообразна. Предполагается, что рН слюны не играет существенной роли в патогенезе парестезии слизистой оболочки рта, рассматривается патогенетическая роль тучных клеток и трансмиттеров (серотонина, норадреналина и гистамина). Некоторыми исследователями отмечаются повышенная вазореактивность сосудов и расширение капилляров слизистой оболочки полости рта у пациентов с парестезией, по сравнению со здоровыми лицами. Поэтому для лечения жжения в полости рта предлагается использовать стабилизаторы мембран тучных клеток (кромолин), блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, а также ингибиторы продукции медиаторов воспаления (нестероидные противовоспалительные средства). Критерии диагноза функциональной изжоги сформулированы в Римских критериях 4-го пересмотра. У больного в течение последних 3 мес, при общей продолжительности не менее 6 мес, 2 раза в неделю и чаще должны выявляться следующие признаки: 1. Ощущение жжения, дискомфорта или боли за грудиной. 2. Симптомы сохраняются, несмотря на терапию ИПП. 3. Отсутствие доказательств того, что гастроэзофагеальный рефлюкс (по результатам рН-импедансометрии) или эозинофильный эзофагит - причина симптомов. 4. Отсутствие нарушений моторики пищевода (ахалазия кардии, диффузный эзофагоспазм, гипокинезия и др.). Наиболее неблагоприятные группы пациентов для любых видов антирефлюксного лечения, по мнению авторов алгоритма, это пациенты 3-го и 4-го фенотипов, у которых симптомы не ассоциированы с рефлюксом. В данном алгоритме при анализе рН-грамм под раздраженным пищеводом подразумевается регулярное появление симптомов заболевания при физиологическом рефлюксе - снижении рН в дистальном отделе пищевода ниже 4 единиц. Но нужно признать, что общепринятого определения термина «раздраженный пищевод» в настоящее время не существует. В Римских критериях 4-й редакции под гиперсенситивным пищеводом подразумевают симптомы (изжога, боль за грудиной), возникающие при физиологических гастроэзофагеальных рефлюксах при нормальной эндоскопической картине и отсутствии патологической экспозиции кислоты в пищеводе при мониторировании рН. Данные симптомы должны отмечаться по меньшей мере 2 раза в неделю на протяжении последних 3 мес при их общей продолжительности не менее 6 мес. Диагностические критерии гиперсенситивного пищевода: 1. Симптомы: изжога или боль в загрудинной области. 2. Нормальная эндоскопическая картина СОП и отсутствие эозинофильного эзофагита. 3. Отсутствие нарушений моторики пищевода (ахалазия кардии, диффузный эзофагоспазм, гипокинезия и др.). 4. Связь возникновения симптомов с ГЭР (по результатам рН-метрии или рН-импедансометрии) на фоне нормальных показателей экспозиции кислоты в пищеводе. В наших исследованиях 1994-2003 гг. к пациентам с раздраженным пищеводом мы относили лиц, у которых при внутриполостной импедансометрии определялся высокий базальный уровень моторной активности пищевода, практически не изменявшийся на фоне кислотной пробы, с помощью которой исследовался клиренс (вторичная перистальтика) пищевода [15]. Раздраженный пищевод наблюдался у 26,2% здоровых лиц и у 24,2% больных ГЭРБ с эндоскопическими или рН-метрическими проявлениями заболевания. Для пациентов с раздраженным пищеводом также характерен более высокий уровень базального импеданса. В классификации фенотипов ГЭРБ G. Boeckxstaens и соавт. (2015) [14] не учитывается такой важный патогенетический механизм, как клиренс (очищение) пищевода, который может быть исследован с помощью рН-метрии или рН-импедансометрии и проявляется скоростью восстановления исходного рН после ГЭР. Клиренс бывает химический или механический (вторичная перистальтика пищевода). По нашим данным, нарушения клиренса пищевода, диагностируемые с помощью внутриполостной импедансометрии, выявляются достоверно чаще у пациентов с тяжелыми эзофагитами (табл. 1). Течение ГЭРБ у пациентов с различными фенотипами, предложенными G. Boeckxstaens и соавт. [14], изучено в проспективном 5-летнем исследовании A. Patel и соавт. (2016) [16]. При анализе общей выраженности симптомов у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ после хирургического лечения заболевания (рис. 3) обращала на себя внимание наибольшая эффективность лечения в 1-й группе больных с сильными доказательствами рефлюкса (патологический рефлюкс и повышенный индекс симптома) и в 3-й группе - с хорошими доказательствами рефлюкса (патологический рефлюкс и низкий индекс симптома). В группах 2 - раздраженного пищевода (физиологический рефлюкс и высокий индекс симптома) и 4 (физиологический рефлюкс и низкий индекс симптома) эффективность купирования симптомов антирефлюксной хирургией оказалась минимальной [16]. Анализ клинической эффективности применения ИПП у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ показал (рис. 4), что терапия данными препаратами снижает ОВС во всех группах пациентов. В исследовании выявлен интересный факт, что консервативное лечение ИПП оказывается эффективным у большего количества пациентов с ГЭРБ, по сравнению с хирургическим. На фоне длительного применения ИПП наибольшее снижение ОВС наблюдалось не только у больных 1-й и 3-й групп (с сильными и хорошими доказательствами рефлюкса), но и у пациентов 2-й группы - с раздраженным пищеводом. Таким образом, пациенты с сильными и хорошими доказательствами рефлюкса по результатам рН-импедансометрии демонстрируют наибольший симптоматический ответ при лечении ИПП или антирефлюксной хирургией. Метод рН-импедансометрии позволяет выделить пациентов с функциональной изжогой, у которых эффективность антирефлюксной терапии (консервативной или хирургической) весьма незначительна, и больных с раздраженным пищеводом, у которых эффективность длительной антисекреторной терапии ИПП оказывается значительно выше, чем антирефлюксной хирургии. При выборе ИПП для лечения ГЭРБ следует отдавать предпочтение наиболее быстродействующим и эффективным средствам, поскольку это способствует максимально быстрому купированию симптомов заболевания и повышает приверженность пациента лечению [17]. К ИПП с наиболее высоким потенциалом кислотосупрессии при сравнительной оценке по результатам независимого метаанализа 57 исследований относят рабепразол (Париет®) [18]. При этом неожиданные результаты представили в своей последней работе F. Di Mario и соавт. [19] - при оценке уровня гастрина-17, который имеет обратную зависимость от внутрижелудочной концентрации кислоты, для оригинальных и генерических ИПП получена значительная разница в уровне кислотосупресcии в сторону преобладания величины ингибирования оригинальных препаратов (табл. 2). При этом самая большая разница по уровням гастрина наблюдалась между оригинальным и генерическим рабепразолом, в связи с чем можно сделать вывод, что использование воспроизведенных ИПП может приводить к выраженному снижению эффективности терапии ГЭРБ. Результаты исследований, проведенных под руководством академика РАН И.В. Маева (2006), показали, что рабепразол (Париет®) уже с первого дня приема эффективно купирует изжогу и другие симптомы ГЭРБ в несколько большей степени, чем омепразол и эзомепразол [20]. Париет® особо эффективен у больных с выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами. В исследовании J. Barnett и соавт. (2001) [21] рабепразол устранял изжогу у большего числа пациентов по сравнению с омепразолом и эзомепразолом (рис. 5). Полное купирование изжоги в первый день лечения рабепразолом наблюдалось у 65% пациентов с ГЭРБ, в то время как на фоне эзомепразола и омепразола - в 45 и 32% случаев соответственно. Одним из сложных моментов применения ИПП является проблема лечения заболевания у больных старшей возрастной категории, у которых часто имеется широкий спектр сопутствующей патологии. Пожилые больные в большинстве случаев получают лечение сопутствующей патологии препаратами, которые, с одной стороны, могут способствовать возникновению симптомов ГЭРБ, а с другой - порождают проблему риска лекарственных взаимодействий. Известно, что ИПП, как и многие лекарственные средства, подвергаются биотрансформации в основном с помощью изоформ цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3А4, в связи с чем для таких изоформ-зависимых ИПП может потребоваться корректировка дозы на 50-400% в случаях полиморфизма генов [23]. При этом даже увеличение доз ИПП, метаболизирующихся через систему цитохрома, для «быстрых» метаболизаторов не гарантирует успеха терапии ГЭРБ [23]. Рабепразол (Париет®) метаболизируется в большей степени с участием неэнзиматических механизмов, что обусловливает его более предсказуемый клинический эффект у полиморбидных пациентов, минимизирует риск лекарственных взаимодействий и не требует коррекции дозы для пациентов с полиморфизмом генов цитохрома P450 [22, 24]. Время приема некоторых ИПП относительно приема пищи влияет на эффективность терапии. В исследовании по изучению зависимости эффективности омепразола и лансопразола от времени приема установлено, что назначение препаратов до завтрака способствует лучшему контролю желудочной кислотности, чем их прием без последующего употребления пищи. Тем не менее, согласно исследованию A.F. Barrison и соавт. [25], до 70% врачей первичного звена предписывают ИПП без связи с приемом пищи или перед сном. По данным N.T. Gunaratnam и соавт. (2006) [26], лишь 46% из 100 пациентов с персистирующими симптомами ГЭРБ принимали препарат в оптимальное время. Другое исследование выявило, что только 27% больных принимают ИПП правильно, т. е. за 30 мин до еды, и всего 9,7% - до первого приема пищи [27]. В этой ситуации важным преимуществом препарата рабепразол (Париет®) является то, что его метаболизм не зависит от приема пищи. Рабепразол (Париет®) эффективен даже у резистентных к предшествующей антацидной терапии пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью [28]. Наряду с эффективной кислотосупрессией на фоне приема Париета® описана стимуляция секреции слизи и муцинов в СОП. Так, I. Sarosiek и соавт. [29] выявили на фоне 8-недельного приема рабепразола (Париета®) у пациентов с рефлюкс-эзофагитами степени А-С повышение концентрации муцинов в СОП на 455% и скорости их синтеза на 404%. Данная цитопротективная способность рабепразола чрезвычайно важна, так как известно снижение выработки муцинов при тяжелых рефлюкс-эзофагитах [5]. Это преимущество терапии ГЭРБ рабепразолом (Париетом®) нашло отражение в последних клинических рекомендациях по диагностике и лечению ГЭРБ [24]. Заключение Таким образом, висцеральная чувствительность СОП в значительной степени обусловливает тяжесть рефлюксного поражения СОП и спектр клинических проявлений ГЭРБ. Большое практическое значение в диагностике заболевания в настоящее время приобретает 24-часовая рН-импедансометрия. Она позволяет выделять фенотипы заболевания, которые в определенной степени определяют прогноз течения и лечения ГЭРБ. ИПП по-прежнему остаются основными препаратами лечения всех форм ГЭРБ. Метод рН-импедансометрии позволяет выделить пациентов с функциональной изжогой, у которых эффективность антирефлюксной терапии (консервативной или хирургической) весьма незначительна, и больных раздраженным пищеводом, у которых эффективность длительной антисекреторной терапии ИПП оказывается значительно выше, чем хирургического лечения. При выборе конкретных препаратов для терапии ГЭРБ необходимо отдавать предпочтение рабепразолу (Париету®), который обладает мощным антисекреторным эффектом и цитопротективными свойствами, его эффект не зависит от фенотипических вариаций метаболической системы пациента, времени суток и приема пищи, что позволяет ему быстро и эффективно купировать симптомы заболевания при различных формах ГЭРБ.

About the authors

O A Sablin

A.M. Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine Ministry of Russian Federation for Civil Defense, Emergencies and Elimination of Consequences of Natural Disasters

Email: gastroleg@yandex.ru
Saint-Petersburg, Russia

T A Ilchishina

SM-clinic

Email: ita17@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

References

Supplementary files