Variety of lung involvement in autoimmune liver diseases

Full Text

АИГ - аутоиммунный гепатит АМА - антимитохондриальные антитела ГКС - глюкокортикостероиды ДСЛ - диффузионная способность легких ИЗЛ - интерстициальное заболевание легких ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ЛИП - лимфоцитарная интерстициальная пневмония НСИП - неспецифическая интерстициальная пневмония ОБОП - облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией ПБХ - первичный билиарный холангит ПСХ - первичный склерозирующий холангит Аутоиммунные заболевания печени традиционно включают в себя первичный билиарный холангит (ПБХ), ранее известный как первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и аутоиммунный гепатит (АИГ). При данной патологии происходит иммуноопосредованное прогрессирующее поражение гепатоцитов и клеток желчных протоков, что может приводить к развитию цирроза печени и печеночной недостаточности. Кроме того, в течение последних десятилетий получено множество данных, свидетельствующих о возможности развития внепеченочных проявлений данных заболеваний, в частности, поражения легких, плевры, внутригрудных лимфатических узлов. Высказываются также предположения о том, что аутоиммунные заболевания печени следует рассматривать в качестве системных с полиорганным поражением [1]. При выявлении легочного поражения у пациента с аутоиммунным заболеванием печени следует проводить дифференциальную диагностику с системной аутоиммунной патологией, в первую очередь с саркоидозом и IgG4-ассоциированным заболеванием [2]. В данной ситуации проведение дифференциальной диагностики может осложняться наличием сходных клинико-рентгенологических признаков, что требует проведения комплексного лабораторного обследования, включая серологическое, а в ряде случаев - биопсии легкого с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием биопсийного материала [3, 4]. В данном обзоре представлены основные варианты поражения органов дыхательной системы при аутоиммунных заболеваниях печени, за исключением осложнений цирроза печени (гепатопульмонального синдрома, портопульмональной гипертензии, печеночного гидроторакса), так как они не являются специфичными. Поражение легких при первичном билиарном холангитеПБХ - это хроническое аутоиммунное заболевание, при котором воспаление, деструкция и фиброз внутрипеченочных желчных протоков приводят к развитию цирроза и печеночной недостаточности. Частота встречаемости ПБХ варьирует в разных регионах мира и составляет от 40 до 400 на 1 млн населения, чаще болеют женщины среднего возраста (соотношение женщин и мужчин 9:1 - 12:1). При ПБХ описаны случаи семейного наследования заболевания, оно встречается у 4% родственников первой линии и 63% однояйцевых близнецов, риск у сестер пациенток в 14 раз выше популяционного; кроме того, может наблюдаться сочетание ПБХ с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена, системная склеродермия, ревматоидный артрит и др. [5]. Диагноз ПБХ устанавливается при наличии у пациента двух из трех критериев, предложенных Американской ассоциацией по изучению болезней печени: 1) длительного (>6 мес) холестаза с повышением активности щелочной фосфатазы и/или гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови; 2) антимитохондриальных антител (АМА) в титре >1:40 или АМА-М2 антител в любом титре; 3) наличием гистологических признаков ПБХ по данным биопсии печени (хронический негнойный деструктивный холангит, часто гранулематозный, в сочетании с деструкцией междольковых желчных протоков) [1]. При этом также должен быть исключен обструктивный холестаз [6]. Обычно диагноз печеночного поражения предшествует развитию легочной патологии, хотя в литературе описаны и обратные случаи [1]. Наиболее часто выявляется интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), реже - поражение бронхов или развитие легочной гипертензии (ЛАГ). Различные варианты легочной патологии, описанные при ПБХ, представлены в таблице [7]. Субклиническое поражение легких в виде снижения ДСЛ для газов встречается при ПБХ довольно часто; впервые оно описано R. Rodriguez-Roisin и соавт. в 1981 г. [8]. Позднее P. Uddenfeldt и соавт. [9] сравнили значения функциональных легочных параметров у пациентов с ПБХ (n=25) и здоровых добровольцев (n=17): снижение функциональных легочных параметров отмечалось у 56% пациентов с ПБХ, снижение ДСЛ - у 36% - достоверно чаще по сравнению с группой контроля, где ни у одного из пациентов не отмечалось снижения вышеуказанных параметров [9]. M.J. Krowka и соавт. [10] обследовали 67 некурящих пациентов с ПБХ и выявили достоверную зависимость между тяжестью печеночного поражения и ДСЛ. В данном исследовании не выявлено ассоциации между значениями функциональных легочных параметров и наличием синдрома Шегрена, а также клинических проявлений портальной гипертензии [10]. В другом исследовании, включившем 61 пациента с различными стадиями поражения печени при ПБХ, снижение ДСЛ отмечалось у 24 (39%) пациентов, при этом также не выявлено зависимости между ДСЛ и выраженностью печеночного поражения, а также наличием сопутствующего синдрома Шегрена. Продемонстрирована статистически достоверная корреляция между снижением ДСЛ и наличием системной склеродермии, а также наличием циркулирующих антицентромерных антител [11]. ПБХ характеризуется персистирующей аутоиммунной активностью с участием Т-лимфоцитов, направленной против эпителия мелких внутридольковых желчных протоков, в исходе приводящей к их прогрессирующей деструкции. Можно предположить, что сходная аутоиммунная активность при ПБХ также направлена и на альвеолярный эпителий. В одном из исследований, посвященных выявлению субклинического альвеолита у пациентов с ПБХ, авторы сравнили клеточный состав лаважной жидкости пациентов с ПБХ, алкогольным циррозом печени и здоровых добровольцев. У значительной части пациентов с ПБХ выявлены признаки субклинической альвеолярной инфильтрации, преимущественно состоящей из CD4-лимфоцитов и активированных альвеолярных макрофагов. Одним из ограничений данного исследования было сопутствующее наличие синдрома Шегрена у 7 из 12 пациентов [7]. Так как до 44% пациентов с синдромом Шегрена имеют признаки субклинического альвеолита, однозначно установить причину развития изменений в легких невозможно [12]. M.A. Spiteri и соавт. [13] исследовали клеточный состав лаважной жидкости у пациентов с саркоидозом, ПБХ без клинических признаков поражения легких и здоровых добровольцев. У всех пациентов с легочным саркоидозом выявлялся лимфоцитарный альвеолит, при этом доля лимфоцитов в лаважной жидкости составляла 29,2%. У 6 из 10 пациентов с ПБХ выявлялись признаки альвеолита с уровнем лимфоцитов 27,6%. При сравнении пациентов с ПБХ и саркоидозом отмечены сопоставимые значения соотношения CD4/CD8 лимфоцитов (4,13 и 5,6 соответственно). Важно отметить, что у 5 из 6 пациентов с признаками альвеолита по данным бронхоальвеолярного лаважа, несмотря на нормальную рентгенографическую картину и отсутствие отклонений при физикальном осмотре, выявлены интерстициальные изменения в легких по результатам компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Наиболее распространенным вариантом поражения легких в рамках ПБХ являются различные типы ИЗЛ; частота их составляет приблизительно 15% [14]. По данным мировой литературы известно, что ПБХ может быть ассоциирован с развитием различных типов ИЗЛ, таких как легочный фиброз (рис. 1), ЛИП, НСИП, ОБОП, а также гранулематозное поражение легких, морфологически сходное с саркоидозом (рис. 2). Одновременное наличие синдрома Шегрена у пациентов с ПБХ повышает риск развития ИЗЛ. В исследовании, включавшем 109 пациентов с ПБХ, одновременное наличие синдрома Шегрена отмечалось у 46 (42,2%) пациентов. Частота встречаемости ИЗЛ у пациентов с ПБХ и синдромом Шегрена составила 21,7%, тогда как у пациентов без синдрома Шегрена - всего 1,6% [15]. Тем не менее развитие ИЗЛ часто имеет место и у пациентов с ПБХ без сопутствующей аутоиммунной патологии, что указывает на прямую связь развития ИЗЛ с данным аутоиммунным заболеванием печени. М. Shen и соавт. [6] систематически исследовали развитие ИЗЛ в качестве осложнения ПБХ в проспективном исследовании, включавшем 178 пациентов, с длительностью наблюдения 6 лет. Частота развития ИЗЛ составила 15,7% (n=28). Из всех пациентов с ИЗЛ у 53,6% отмечалось наличие респираторной симптоматики, а у 88,2% выявлялись рестриктивные вентиляционные нарушения и/или снижение ДСЛ. По результатам одного из исследований, основным гистопатологическим вариантом ИЗЛ, ассоциированным с ПБХ, была ЛИП [6]. Несмотря на больший риск развития ЛИП при наличии синдрома Шегрена, рентгенологическая и морфологическая картина ЛИП описана также у пациентов с изолированным ПБХ. По данным гистологического исследования биоптатов легких у 5 пациентов с ИЗЛ и ПБХ, М. Shen и соавт. [6] выявили картину, соответствующую ЛИП, у троих из них; у остальных двух пациентов гистологическая картина соответствовала интерстициальному легочному фиброзу. По данным другого клинического обзора, частота развития легочного фиброза при ПБХ составила <5% [17]. Морфологически легочный фиброз, ассоциированный с ПБХ, соответствует обычной интерстициальной пневмонии. P.L. Golding и соавт. [18] выявили рентгенологические и функциональные изменения, соответствующие легочному фиброзу, у 9 (13%) из 70 пациентов с ПБХ; однако по данным биопсии диагноз легочного фиброза подтвержден только у двух пациентов. ОБОП также может являться одним из внепеченочных проявлений ПБХ, особенно у пациентов с другими ассоциированными системными заболеваниями соединительной ткани; в то же время ОБОП может развиваться и при изолированном ПБХ. Данный вариант ИЗЛ должен включаться в круг дифференциальной диагностики при неразрешающейся пневмонии у пациентов с ПБХ. E.S. Strobel и соавт. [19] описали клинический случай ПБХ с ИЗЛ, при котором у пациента по данным морфологического исследования биоптата легкого одновременно выявлены признаки ОБОП, ЛИП и деструктивного бронхиолита. Данная картина множественных изменений соответствовала двухэтапному клиническому течению заболевания и стала основой для выбора терапии. Первая фаза заболевания наиболее вероятно соответствовала ОБОП и характеризовалась быстрым (в течение 1 нед) ответом на терапию глюкокортикостероидами (ГКС), а вторая фаза - ЛИП. Наблюдалось медленное (более года) разрешение патологического процесса при добавлении к терапии цитостатиков (азатиоприна). Несмотря на то что саркоидоз не соответствует критериям аутоиммунного заболевания, поражение легких в виде саркоидоподобной гранулематозной реакции может иметь место при различных аутоиммунных заболеваниях, в том числе при ПБХ. По данным серии аутопсийных исследований 120 пациентов с ПБХ, распространенные гранулематозные изменения в легких без формирования фиброза описаны у 2 (1,6%) пациентов; у одного из них выявлялся интерстициальный паттерн изменений по данным рентгенографии органов грудной клетки и снижение ДСЛ [20]. J.G.Wallace и соавт. [21] описали четверых пациентов с ПБХ и синдромом Шегрена с поражением легких: варианты легочной патологии включали в себя интерстициальный фиброз с признаками васкулита, лимфоцитарный бронхиолит и гранулематозное поражение легких. I. Franco и соавт. [16] описали дебют ПБХ с гранулематозного поражения легких, с последующим развитием печеночного процесса (рис. 3, см. на цветной вклейке). Клинические, рентгенологические и функциональные данные обследования при ИЗЛ-ПБХ соответствуют таковым при других формах ИЗЛ. Респираторные симптомы отмечаются у 50% пациентов с вовлечением в патологический процесс легких. Наиболее частыми жалобами являются одышка (>50% пациентов) и кашель (>35% пациентов). По данным объективного обследования может выявляться крепитация, чаще в нижних отделах легких (>35% пациентов) [6]. Наиболее частым функциональным нарушением является снижение ДСЛ [1]. Сведения о лечении ИЗЛ в рамках ПБХ весьма ограниченны. Согласно данным мировой литературы, пациенты с ИЗЛ при ПБХ демонстрируют различную чувствительность к терапии ГКС и цитостатиками, в частности, циклоспорином и азатиоприном. Эта гетерогенность может быть следствием наличия различных гистопатологических вариантов заболевания, которые не всегда клинически различимы. Кроме того, при ПБХ с развитием ИЗЛ, как и в случае изолированного поражения печени, иммуносупрессивная терапия не оказывает влияния на прогрессирование печеночного процесса [1]. С целью определения предикторов эффективности того или иного вида иммуносупрессивной терапии при различных вариантах ИЗЛ, ассоциированных с ПБХ, требуется проведение крупных рандомизированных клинических исследований с длительным периодом наблюдения. В рамках внепеченочных проявлений ПБХ в литературе описаны редкие случаи бронхообструктивного синдрома при поражении дыхательных путей. В частности, G. Chatté и соавт. [22] представили клинический случай развития лимфоцитарного бронхита и бронхиолита у пациента с ПБХ. Еще в одном исследовании признаки умеренной бронхообструкции описаны у 4 из 67 пациентов с ПБХ [7]. При ПБХ также может развиваться поражение легочных сосудов с развитием ЛАГ. Несмотря на наличие достоверной корреляции между наличием портальной гипертензии при циррозе печени и развитием ЛАГ, более чем у 30% пациентов с ЛАГ при ПБХ не отмечено признаков портальной гипертензии, что предполагает наличие других механизмов поражения сосудов легких при данном аутоиммунном заболевании [23]. В проспективном исследовании, включавшем 178 пациентов с ПБХ с периодом наблюдения 6 лет, частота развития ЛАГ составила 11,8% (n=21) [6]. В данной группе пациентов у четверых отмечалась ЛАГ умеренной или тяжелой степени, а один из пациентов умер вследствие развития правожелудочковой сердечной недостаточности, что указывает на возможность неблагоприятного прогноза при ПБХ, связанного непосредственно с внепеченочным поражением. Поражение легких при ПСХ ПСХ, так же как ПБХ, относится к идиопатическим холестатическим заболеванием печени. В патологический процесс вовлекаются как внутри-, так и внепеченочные желчные протоки, в которых текущий воспалительный процесс в сочетании с формированием грануляционной ткани и фиброза ведет к прогрессирующему нарушению оттока желчи и развитию холестаза. В противоположность ПБХ, ПСХ в 2 раза чаще поражает молодых мужчин (средний возраст на момент постановки диагноза - 40 лет) и в 70-80% случаев ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишечника, чаще с язвенным колитом [24]. Диагноз ПСХ основывается на наличии характерных изменений крупных желчных протоков по данным эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии либо неинвазивной магнитно-резонансной холангиопанкреатографии или на выявлении специфических гистологических признаков (склероз стенок протоков и перидуктальный фиброз) при отсутствии вторичных причин обструктивного холангита (врожденных аномалий гепатобилиарной системы, послеоперационных осложнений и др.) [25]. Аутоиммунный характер поражения при данной патологии подтверждается наличием перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (р-АNCA, до 74% пациентов), антиядерных антител (ANA, до 77% пациентов), а также антител к гладкомышечным клеткам (SMA, до 83% пациентов) [24]. Поражение легких при ПСХ, кроме ИЗЛ, сходного с саркоидозом, может проявляться развитием интерстициального фиброза, организующейся пневмонии и геморрагического альвеолита. Наличие язвенного колита в сочетании с ПСХ, а также без него, тоже может быть ассоциировано с различными легочными проявлениями, такими как хронический бронхит, бронхоэктазы и заболевания плевры [1]. В настоящее время отсутствуют клинические рекомендации по лечению легочных проявлений при ПСХ, однако в ряде исследований описана эффективность терапии ГКС и цитостатиками (циклофосфамид). Интересно, что в исследовании P.Jonard и соавт. [26] у пациентки 47 лет с клинико-рентгенологической картиной легочного фиброза, подтвержденной по данным гистологического исследования, отмечался положительный эффект от приема ГКС. Так же, как и в случае с ПБХ, для оценки эффективности различных режимов иммуносупрессивной терапии при поражении легких у пациентов с ПСХ требуется проведение рандомизированных клинических исследований с длительным периодом наблюдения, что, однако, может быть затруднено в связи с редкостью данной патологии. Варианты поражения легких при ПБХ [7] Изолированное снижение диффузионной способности легких (ДСЛ) Субклинический альвеолит ИЗЛ: • легочный фиброз • лимфоцитарная интерстициальная пневмония (ЛИП) • неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП) • облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией пневмонией (ОБОП) Гранулематозное поражение легких Поражение бронхов Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) Легочное кровотечение Плевральный выпот Поражение легких при АИГ АИГ называют неразрешившееся воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся иммунным ответом, направленным против печеночной ткани, ведущим к деструкции паренхимы печени. Заболевание характеризуется перипортальным или более обширным воспалительным процессом, наличием гипергаммаглобулинемии и тканевых аутоантител и в большинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию. Распространенность АИГ составляет 10-20 случаев на 100 тыс. населения, заболеваемость выше среди женщин (соотношение женщин и мужчин 3,5:1) [27]. Симптомы заболевания неспецифичны и включают общую слабость (утомляемость), снижение аппетита, боли в суставах, боли в животе и желтуху. У 25% пациентов начальный период заболевания протекает бессимптомно. По данным лабораторного обследования могут выявляться повышение активности трансаминаз, гипергаммаглобулинемия, наличие аутоантител - ANA, SMA, а также антител к микросомам печени и почек 1-го типа (LKM-1). В рамках легочного поражения при АИГ описаны единичные клинические случаи развития ИЗЛ, в частности, интерстициального фиброза и ЛИП [25]. Следует отметить, что опубликованные в течение последних двух десятилетий результаты исследований изменили мнение относительно частоты встречаемости ИЗЛ у пациентов с АИГ. В настоящее время считается, что легочные осложнения при АИГ, после исключения сопутствующей HCV-инфекции [28], а также ятрогенных причин развития ИЗЛ, встречаются гораздо реже, чем считалось ранее [26]. ГКС и азатиоприн являются основой иммуносупрессивной терапии при АИГ [29]; они также продемонстрировали эффективность в лечении легочных проявлений данного заболевания [27]. Заключение Согласно современным представлениям, аутоиммунные заболевания печени могут быть ассоциированы с различными вариантами поражения легких, что указывает на необходимость мультидисциплинарного подхода к лечению данной группы пациентов. Учитывая возможность отсроченного развития поражения органов при аутоиммунных заболеваниях печени, обоснованным представляется динамический контроль состояния респираторной системы с целью раннего выявления и лечения внепеченочных проявлений при данной патологии. ПБХ в настоящее время является наиболее изученным первичным аутоиммунным заболеванием печени в отношении его легочных проявлений. Принимая во внимание достаточно высокий риск наличия ИЗЛ, всем пациентам с ПБХ рекомендовано проведение КТ органов грудной клетки в сочетании с легочными функциональными тестами для максимально раннего выявления интерстициальных поражений легких. В то же время с усовершенствованием диагностических подходов к диагностике АИГ и ПСХ может быть получено большее количество данных о поражении легких в рамках данных нозологий. Легочные поражения при аутоиммунных заболеваниях печени отличаются выраженным полиморфизмом, однако в настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно эффективности различных групп иммуносупрессивных препаратов для их лечения. С учетом достаточно частого выявления патологии легких при аутоиммунных заболеваниях печени, с одной стороны, и в ряде случаев более тяжелого течения легочного процесса, по сравнению с печеночным, - с другой, представляется обоснованным проведение крупных рандомизированных клинических исследований с целью разработки протоколов иммуносупрессивной терапии для лечения данной патологии, а также методов динамического контроля за его эффективностью. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L A Akulkina

M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Base Medicine, Department of Internal medicine

Email: akullar.ru@mail.ru

M Yu Brovko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Tareev clinic of Internal Diseases

Email: michail.brovko@gmail.com

V I Sholomova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Tareev clinic of Internal Diseases; M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Base Medicine, Department of Internal medicine

Email: vsholomova@mail.ru

T P Rozina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Tareev clinic of Internal Diseases; M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Base Medicine, Department of Internal medicine

Email: alrozin@yandex.ru

A S Yanakayeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Tareev clinic of Internal Diseases

Email: yanakaewa@gmail.com

L Ya Frantsuzevich

M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Base Medicine, Department of Internal medicine

Email: frantsuzevitch@mail.ru

M V Lebedeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Tareev clinic of Internal Diseases

Email: marinaamica@mail.ru

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Faculty of Medicine, Chair of Internal Medicine No.1

Email: fomin@mma.ru

References

Supplementary files