Acute ischemic stroke in the setting of essential thrombocytemia (clinical cases)

Full Text

АДФ - аденозиндифосфат АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ДВИ - диффузионно-взвешенные изображения ИКД - измеряемый коэффициент диффузии МПЗ - миелопролиферативные заболевания МРТ - магнитно-резонансная томография ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения Отр. - отрицательный ЭТ - эссенциальная тромбоцитемия D-димер - продукт распада фибрина Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) - клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, которые характеризуются пролиферацией одной или нескольких клеточных линий миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки. Группа классических Ph-негативных МПЗ объединяет три нозологические формы: истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), первичный миелофиброз [1-3]. Одним из основных клинических проявлений данных нозологических форм Ph-негативных МПЗ являются тромбозы (как артериальные, так и венозные) различной локализации, которые встречаются до 40% случаев [4]. В ряде исследований показана ассоциация цереброваскулярной патологии с МПЗ [5], причем важной особенностью нередко является развитие острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) как дебюта - первого клинического проявления «асимптомного» МПЗ [6]. Возникновение ОНМК возможно также во время специфической циторедуктивной, антиагрегантной терапии основного гематологического заболевания. Тромботические осложнения как в дебюте, так и в процессе лечения МПЗ зачастую приводят к диагностическим трудностям и отрицательно влияют на прогноз заболевания. В данной работе представлено описание двух клинических случаев ОНМК у пациентов с ЭТ. Клинический случай 1 Пациентка М., 51 года, поступила в Научный центр неврологии с жалобами на остро развившуюся слабость в правых конечностях, онемение пальцев рук, приступы потери сознания с головокружением и тошнотой. Из анамнеза известно, что 5-6 лет назад выявлено повышение количества тромбоцитов в общем анализе крови до 600·109/л. Больная прошла обследование в Гематологическом научном центре Минздрава РФ, где установлен диагноз: миелопролиферативное заболевание, эссенциальная тромбоцитемия (Jak2+, аллельная нагрузка 80%). В связи с нарастающим тромбоцитозом (тромбоциты 900·109/л) больной назначена циторедуктивная терапия анагрелидом. В течение 2 лет терапии анагрелидом в средней суточной дозе 2 мг в день получен хороший эффект в виде нормализации числа тромбоцитов. Через 2 года от начала терапии внезапно развились слабость в правой руке и ноге, головокружение, тошнота, рвота. Бригадой скорой медицинской помощи больная доставлена в окружную клиническую больницу с диагнозом: «Острое нарушение мозгового кровообращения». При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлялся острый ишемический очаг в левом полушарии большого мозга. При дуплексном сканировании магистральных артерий головы выявлялись стенозы до 20% обеих внутренних сонных артерий. В клиническом анализе крови количество тромбоцитов менее 350·109/л. В течение 14 дней проводилось лечение по стандартам медицинской помощи при инсульте: реперфузионная терапия, гемодилюционная (пентоксифиллин), антиоксидантная, нейропротективная терапия, а также физиотерапия, массаж. В результате лечения сила в руке восстановилась. Продолжала прием циторедуктивной терапии. Через месяц эпизод головокружения повторился, появилась слабость в правых конечностях, в связи с чем с диагнозом: «Повторное нарушение мозгового кровообращения в бассейне левой средней мозговой артерии» госпитализирована в Научный центр неврологии. Данные осмотра: состояние средней степени тяжести. Неврологический статус: сознание ясное. Ориентирована в месте, времени, собственной личности. Менингеальных знаков нет. Зрачки равные, фотореакции живые, снижена конвергенция. Глазные щели, зрачки ОD=ОS. Нистагма нет. Чувствительность на лице не изменена. При пальпации точек выхода тройничного нерва болезненности нет. Лицо симметрично в покое и при выполнении мимических проб. Дисфагия, дисфония, дизартрия отсутствуют. Язык находится по средней линии. Легкий парез мышц правых конечностей. Сухожильные рефлексы живые, D > S. Патологические рефлексы отсутствуют. Четких чувствительных расстройств нет. Координаторные пробы выполняет с дискоординацией слева. В позе Ромберга пошатывается. Функции тазовых органов не нарушены. Общий анализ крови: Hb - 139 г/л, эр. - 3,4·1012/л, цв. пок. - 1,22; тр. - 274·109/л, л. - 9,4·109/л, п. - 0%, с. - 42%, э. - 1%, лимф. - 52%, мон. - 5%; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 25 мм в час. Коагулограмма: фибриноген - 2,651 г/л (2,2-4,0 г/л), протромбиновое время - 10,8 с (9-12,6 с); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ ) - 27,2 с (24,0-35,0 с), фибринолитическая активность - 18% (14-16%), индекс фибринолиза -1,1 (0,8-1,2), ретракция кровяного сгустка - 57 (44-68), бета-фибриноген - отр., этаноловый тест - отр., D-димеры <0,5 мкг/мл. Агрегация тромбоцитов: под влиянием адреналина - 11% (37-43%), аденозиндифосфат (АДФ) - 18% (40-46%; прием антиагрегантов). Инструментальные методы исследования - МРТ головного мозга: в левом полушарии большого мозга в сером и прилежащем белом веществе апикальной поверхности теменной доли и в глубоких отделах белого вещества определяются небольшие очаги повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2, T2df, ДВИ, пониженной в режиме MPRAGE, изоинтенсивной на ИКД (измеряемом коэффициенте диффузии)-карте - картина острых инфарктов в левом полушарии большого мозга. Очаги повышенной интенсивности в головке хвостатого ядра справа и варолиевом мосту. Дуплексное сканирование магистральных артерий головы: негрубые проявления атеросклероза в виде локального утолщения до 1,4 мм комплекса интима-медиа в бифуркации обеих общих сонных артерий и гемодинамически незначимой атеросклеротической бляшки в устье правой подключичной артерии (стеноз 20-25%), "S"-образный изгиб обеих внутренних сонных артерий. Показатели линейной скорости кровотока в сонных и позвоночных артериях в пределах нормы без значимой асимметрии сторон. Отмечена непрямолинейность хода обеих позвоночных артерий до входа в позвоночный канал и между поперечными отростками шейных позвонков. Назначена нейрометаболическая, антиагрегантная терапия. Несмотря на нормальное количество тромбоцитов, произошло повторное нарушение мозгового кровообращения, поэтому по согласованию с лечащим гематологом анагрелид отменен, назначена гидроксимочевина в дозе 1000 мг в день. Проводились индивидуальные занятия лечебной гимнастикой с инструктором-методистом, массаж. В результате лечения отмечалась положительная динамика: наросла сила в руке и ноге, уменьшилась вестибуло-мозжечковая симптоматика. При повторном визите через 6 мес нарастания неврологической симптоматики не отмечено, количество тромбоцитов находилось в пределах нормы. Клинический случай 2 Пациентка С., 56 лет, поступила в Научный центр неврологии с жалобами на слабость в правой верхней конечности, головокружение, общую слабость, головные боли. Из анамнеза известно, что длительное время страдает артериальной гипертонией с максимальным подъемом артериального давления до 200/160 мм рт. ст., постоянно принимает гипотензивные препараты. В 2002 г. диагностирован сахарный диабет II типа, по поводу чего неоднократно госпитализировалась в эндокринологическое отделение по месту жительства (в настоящий момент терапия скорректирована). В 2006 г. перенесла тромбоз глубоких вен голеней, выявлено увеличение количества тромбоцитов до 800·109/л. Постоянно принимала антиагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел). В 2010 г. перенесла нарушение мозгового кровообращения в бассейне правой средней мозговой артерии с полным восстановлением неврологических функций. В 2012 г. в Гематологическом научном центре МЗ РФ установлен диагноз: эссенциальная тромбоцитемия (Jak2+, аллельная нагрузка 70%; тромбоциты более 1000·109/л). Назначена терапия гидроксимочевиной по 1000-1500 мг/сут, в результате которой количество тромбоцитов снизилось до 600·109/л. В марте 2014 г. стала отмечать неловкость в правой руке, покалывание в правой половине лица, в связи с чем через месяц обратилась в Научный центр неврологии, где по данным нейровизуализации выявлен подострый ишемический очаг в левом полушарии большого мозга. При госпитализации в Научный центр неврологии общее состояние средней степени тяжести. Неврологический статус: сознание ясное. Менингеальных симптомов нет. Зрачки и глазные щели D=S, движения глазных яблок в полном объеме. Точки выхода тройничного нерва безболезненны. Гипалгезия на правой половине лица. Сглажена правая носогубная складка. Слух D=S, не снижен. Нистагм отсутствует. Язык девиирует влево. Снижена сила в правой руке, больше в проксимальных отделах. Сухожильные рефлексы живые, симметричные на верхних конечностях, отсутствуют на нижних конечностях. Положительный симптом Бабинского справа. Координаторные пробы выполняет с промахиванием с обеих сторон. В позе Ромберга пошатывается. Гемигипестезия справа. В лабораторных данных клинический анализ крови: Hb - 127 г/л, эр. - 4,9·1012/л, цв. пок. - 0,79, тр. - 914·109/л, л. - 14,3·109/л, п.н. - 1%, с. н. - 43%, лимф. - 49%, мон. - 3%; СОЭ - 26 мм в час. Коагулограмма: фибриноген - 5,422 г/л, протромбиновое время - 9,4 с, АЧТВ - 37,2 с, фибринолитическая активность - 16%, индекс фибринолиза - 1,1, бета-фибриноген - отр., этаноловый тест - отр., D-димеры <0,5 мкг/мл. Агрегация тромбоцитов: с АДФ - 15%, с адреналином - 15% (прием антиагрегантов). Данные инструментальных исследований: дуплексное сканирование магистральных артерий головы - начальные проявления атеросклероза в виде утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий. Гемодинамически незначимая деформация хода правой подключичной артерии, левой внутренней сонной артерии. Непрямолинейность правой общей сонной и обеих позвоночных артерий. Дуплексное сканирование вен нижних конечностей: клапанная недостаточность в задней большеберцовой вене слева, обеих больших подкожных вен и их притоках на голени. Остальные исследованные вены нижних конечностей без ультразвуковой патологии. Проводилась нейрометаболическая, антиагрегантная (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), циторедуктивная терапия (гидроксимочевина), а также индивидуальные занятия лечебной гимнастикой и массаж. В результате лечения отмечена положительная динамика: наросла сила в руке. При повторном визите через несколько месяцев неврологической симптоматики не отмечено, количество тромбоцитов было в норме. Обсуждение Даже принимая во внимание прием антиагрегантной терапии, не всегда можно быть уверенным в полноценности проведения профилактики тромботических осложнений. Так, в первом случае, несмотря на адекватное снижение количества тромбоцитов и проведение патогенетической терапии, отмечалось формирование повторных церебральных тромботических осложнений. Во втором случае отсутствие значимого эффекта от проводимой циторедуктивной терапии (сохранялся гипертромбоцитоз) привело к развитию повторных ОНМК. Указанные наблюдения подчеркивают неоднозначность гемостазиологических нарушений при МПЗ, которые не ограничиваются лишь прямой ассоциацией риска тромботических явлений с повышением количества тромбоцитов. Данные клинические случаи пациентов с ЭТ описывают наличие рецидивирующих тромботических осложнений, несмотря на проведение циторедуктивной и антиагрегантной терапии, что может быть объяснено высокой аллельной нагрузкой в гене Jak2 (более 70%) у больных в 2 описанных клинических случаях (по международной прогностической шкале риска развития артериальных тромбозов при ЭТ - IPSET-thrombosis, мутация гена Jak2 оценена в 2 балла). Известно также, что в гемостазе при МПЗ принимают участие не только тромбоциты, эритроциты (являющиеся мощными индукторами агрегации тромбоцитов), но также и лейкоциты [7, 8]. Учитывая, что в настоящее время нет эффективных препаратов, действующих на агрегационные свойства всех форменных элементов крови, возможно, это станет темой для дальнейших разработок лекарственных препаратов в этой области. Приведенные клинические примеры указывают на необходимость разработки четких алгоритмов ведения пациентов с МПЗ с целью адекватной профилактики центральных венозных заболеваний. Информированность специалистов-гематологов о возможном развитии острой и хронической цереброваскулярной патологии при МПЗ, с одной стороны, а с другой - информированность неврологов о МПЗ может значительно повысить качество и своевременность проведения адекватной профилактики осложнений при гематологической патологии и различных проявлений сосудистых заболеваний головного мозга тромботического генеза.

About the authors

M M TANASHYAN

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

P I KUZNETSOVA

Research Center of Neurology

Email: angioneurology0@gmail.com
Moscow, Russia

A A RASKURAZHEV

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

I N SUBORTSEVA

National Research Center of Hematology

Moscow, Russia

A L MELIKYAN

National Research Center of Hematology

Moscow, Russia

References

Supplementary files