Подагра. Новые возможности диагностики и лечения

Полный текст

АГ- артериальная гипертония АПФ - ангиотензинпревращающий фермент МК - мочевая кислота МУН - моноурат натрия НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты СД - сахарный диабет СЖ - синовиальная жидкость ХБП - хроническая болезнь почек В последние несколько лет активно пересматриваются позиции по диагностике и лечению подагры. Разрабатываются новые диагностические критерии, имеющие более высокую чувствительность и специфичность, оцениваются возможности инструментальной диагностики этого заболевания; обсуждаются особенности немедикаментозной и медикаментозной терапии подагры в связи с появлением новых лекарственных препаратов. Так, в 2015 г. пересмотрены новые классификационные критерии подагры (ACR/EULAR) [1] (см. таблицу). В 2016 г. опубликованы новые рекомендации по лечению подагры Американским колледжем врачей (ACP 2016) [2] и Европейской Антиревматической Лигой (EULAR 2016) [3]. Рекомендации EULAR включают в себя 3 общих принципа и 11 основных положений. В общие принципы входят рекомендации по информированию пациента о заболевании, об изменении образа жизни (снижение массы тела, регулярная физическая активность, соблюдение диеты, отказ от алкоголя) и о выявлении сопутствующих заболеваний. В недавнем систематическом обзоре исследователи попытались найти доказательства для оптимальной величины и интенсивности потери массы тела [4]. По некоторым данным, потеря массы тела более 7 кг и/или больше 2 кг в неделю с помощью диеты или хирургического вмешательства приводит к снижению уровня мочевой кислоты (МК) в среднесрочной и долгосрочной перспективе. По другим - потеря массы тела более 3,5 кг показала благотворное влияние на частоту приступов подагры. Но все эти данные требуют подтверждения в дальнейших исследованиях. В диете традиционно рекомендуется избегать переедания, избыточного потребления мяса и морепродуктов, подслащенных напитков, алкоголя. В последние годы показано, что употребление нежирных молочных продуктов, вишни и натурального кофе уменьшает риск развития подагры и снижает частоту приступов. Недавно проведенное генетическое исследование [5] также подтвердило, что потребление натурального кофе (≥4 чашек в день) связано со значительным снижением риска подагры (на 40-60%). Последний общий принцип определяет необходимость диагностики важных с точки зрения курации пациентов с подагрой сопутствующих заболеваний и кардиологических факторов риска. Ассоциация подагры с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями известна давно, еще с конца ХIХ века. В настоящее время четко установлено, что распространенность сопутствующих заболеваний возрастает с увеличением продолжительности подагры [6]. Среди ассоциированных заболеваний присутствуют артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, метаболический синдром, сахарный диабет (СД). В проспективных исследованиях подагра повышает риск развития СД 2-го типа, хотя СД снижает риск обострений подагры. Возможно, в связи с тем, что глюкозурия увеличивает выведение уратов с мочой [7] либо с предполагаемым противовоспалительным эффектом метформина, часто используемым для лечения пациентов с СД [8]. Распространенность хронической болезни почек (ХБП) Ⅲ стадии и выше при подагре, по данным мета-анализа шести исследований, составила 24% [9]. Снижение функции почек уменьшает экскрецию уратов с мочой и увеличивает риск развития подагры. С другой стороны, риск терминальной стадии почечной недостаточности увеличен у пациентов с подагрой [объясняется это отложением кристаллов МК, интерстициальным нефритом, применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), частой сопутствующей артериальной гипертензией и возможной почечной токсичностью растворимой МК] [10]. Коморбидность при подагре может влиять на выбор препаратов, как для лечения самой подагры, так и для сопутствующих заболеваний. Например, есть исследования, показавшие повышение частоты обострения подагры при приеме аспирина в низкой кардиологической дозе [11]. Дополнительные урикозурические свойства выявлены у лозартана и фенофибрата, что делает их препаратами выбора при наличии соответствующих сопутствующих заболеваний. Необходимо отметить отсутствие влияния спиронолактона на уровень МК в отличие от других групп диуретиков (тиазидные и петлевые). В рекомендациях EULAR 11 основных положений отражают тактику медикаментозного лечения при остром приступе подагры и в межприступный период. Препаратами выбора для купирования острого артрита являются колхицин (зарегистрирован в России с 2016 г.), НПВП и кортикостероиды. Практикующий врач должен помнить, что применение НПВП и колхицина может быть ограничено у пациентов с почечной недостаточностью, в этом случае предпочтение может быть отдано кортикостероидам. В свою очередь, длительное использование кортикостероидов может ухудшить течение АГ и СД. У пациентов с частыми тяжелыми приступами подагры и противопоказанием к колхицину, НПВП и кортикостероидам можно использовать блокатор интерлейкина-1 канакинумаб. Важным разделом является определение показаний к уратснижающей терапии и выбор конкретного препарата. По рекомендациям EULAR 2016 [3] показаниями к началу гипоурикемической терапии являются повторяющиеся приступы (≥2 в год), тофусы, уратная артропатия и/или наличие камней в почках, пациенты молодого возраста (< 40 лет), пациенты с очень высоким уровнем МК в сыворотке крови (> 8,0 мг/дл; 480 мкмоль/л) и/или с сопутствующими заболеваниями (почечная недостаточность, АГ, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность). Начинать эту терапию лучше после полного купирования артрита, а для профилактики обострения артрита рекомендуется прием колхицина 0,5-1 мг либо НПВП в низких дозах, длительностью 6 мес. Целевой уровень МК в сыворотке рекомендовано поддерживать на уровне менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л) на протяжении всей жизни. Некоторые исследования свидетельствуют, что МК может защищать от ряда нейродегенеративных заболеваний. Хотя недавнее исследование [12] поставило под сомнение мнение, что высокий уровень МК защищает от риска развития деменции, и показало, что повышенный уровень МК является фактором риска развития деменции в популяции у пожилых пациентов. Это требует проведения дополнительных исследований. Рабочая группа EULAR не рекомендует поддерживать уровень МК менее 3 мг/дл в течение продолжительного времени, т.е. в течение нескольких лет. В качестве препарата первой линии предлагается использовать аллопуринол, начиная с дозы 100 мг/сут (в некоторых случаях с 50 мг), с титрацией каждые 2-4 нед в зависимости от уровня МК. Максимальная суточная доза аллопуринола, зарегистрированная в Российской Федерации в инструкции к аллопуринолу - 900 мг/сут [13]. Препарат назначается длительно. Самые частые осложнения - серьезные нежелательные кожные реакции. Их можно предотвратить началом терапии с низких доз и очень медленной титрацией дозы. Аллопуринол имеет почечный путь выведения, поэтому у пациентов с ХБП максимальная суточная доза должна быть ограничена в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина. У аллопуринола имеются клинически значимые взаимодействия с другими препаратами. Так, сочетанное применение с метотрексатом или азатиоприном может приводить к повышению их концентрации в крови, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - увеличению частоты аллергических реакций [14]. Новым препаратом для уратснижающей терапии является фебуксостат (зарегистрирован в Российской Федерации в 2016 г. под названием «Аденурик»). Сравнительные исследования показали более высокую эффективность фебуксостата (80 или 120 мг) в отношении снижения уровня МК по сравнению с аллопуринолом (в дозе 300 мг) [15]. Кроме того, фармакокинетической особенностью препарата является преимущественно печеночный метаболизм, что позволяет безопасно использовать препарат для лечения пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Серьезные кожные реакции встречались довольно редко [16], чаще у пациентов с кожными реакциями на аллопуринол в анамнезе, но, скорее всего, не как перекрестная реакция на препараты, а как повышенный риск аллергической реакции. Фебуксостат имеет намного меньше клинически значимых лекарственных взаимодействий [17], и одновременный его прием с лефлуномидом и азатиоприном нежелателен. По результатам недавно опубликованного исследования в реальной клинической практике, несмотря на разработанные и внедренные в практику клинические рекомендации, лишь менее половины пациентов достигли целевого уровня МК в сыворотке в течение 12 мес [18]. Возможно, более широкое использование современных, высокоэффективных и хорошо переносимых препаратов позволит увеличить количество этих пациентов. Интересным, но спорным и не до конца изученным остается вопрос необходимости использования уратснижающей терапии при бессимптомной гиперурикемии. Гиперурикемия, хотя она явно связана с гипертонией, хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и резистентностью к инсулину, достоверно не установлена как этиологический фактор. Уровень уратов в крови является сильным нелинейным концентрационно-зависимым предиктором подагры. Однако только у половины пациентов с концентрацией МК ≥10 мг/дл развивается клинически очевидная подагра в течение 15 лет, что подразумевает роль длительной гиперурикемии и дополнительных факторов в патогенезе подагры [19]. МК является одним из основных факторов независимого риска для развития и прогрессирования заболевания почек, в отличие от прежних представлений, что механизм повреждения почек опосредован в обязательном порядке осаждением кристаллов моноурата натрия (МУН), подобно патогенезу подагры [20]. При гиперурикемии риск развития ХБП увеличен в два раза. Однако вопрос о вторичной профилактике (т.е. профилактике прогрессирования) у больных с ХБП до сих пор остается дискуссионным. Таким образом, повышенный уровень МК в значительной степени связан с развитием ХБП, но, возможно, не с прогрессированием ХБП. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с фебуксостатом у 93 пациентов с бессимптомной гиперурикемией и ХБП Ⅲ и Ⅳ стадии через 6 мес терапии показало более значительное повышение скорости клубочковой фильтрации в группе фебуксостата по сравнению с плацебо [21]. Имеются исследования, предполагающие, что, помимо гипоурикемического эффекта, длительное лечение ингибиторами ксантиноксидазы позволит получить ренопротективный эффект у больных не прогрессирующей ХБП [22]. Хотя эти данные еще нуждаются в подтверждении в проспективных исследованиях с твердыми конечными точками. Возможно, результаты исследований FEATHER (фебуксостат против плацебо в отношении снижения функции почек у больных с гиперурикемией, осложненной ХБП Ⅲ стадии) [23] и CKD FIX (контролируемое исследование замедления прогрессирования заболевания почек при приеме ингибиторов ксантиноксидазы), планируемые к окончанию в 2017 и 2018 гг. соответственно, помогут ответить на этот вопрос.

Об авторах

Светлана Петровна Якупова

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Email: YakupovaSP@mail.ru
к.м.н., доцент каф. госпитальной терапии Казань, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы