Gout. New opportunities of diagnosis and treatment

Abstract

In recent yearsincidences of gout has increased. Despite the current diagnostic possibilities, doctors face the difficultiesin establishing the diagnosis. In 2015new criteria of diagnosis of goutwere developed by European League Against Rheumatism (EULAR) and American College of Rheumatology (ACR). In 2016 the EULARexpert group offered the treatment strategy of patients with gout. Main features of the strategy and new researches, revealing the most effective and safest possibilities for gout treatment were laid down in article.

Full Text

АГ- артериальная гипертония АПФ - ангиотензинпревращающий фермент МК - мочевая кислота МУН - моноурат натрия НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты СД - сахарный диабет СЖ - синовиальная жидкость ХБП - хроническая болезнь почек В последние несколько лет активно пересматриваются позиции по диагностике и лечению подагры. Разрабатываются новые диагностические критерии, имеющие более высокую чувствительность и специфичность, оцениваются возможности инструментальной диагностики этого заболевания; обсуждаются особенности немедикаментозной и медикаментозной терапии подагры в связи с появлением новых лекарственных препаратов. Так, в 2015 г. пересмотрены новые классификационные критерии подагры (ACR/EULAR) [1] (см. таблицу). В 2016 г. опубликованы новые рекомендации по лечению подагры Американским колледжем врачей (ACP 2016) [2] и Европейской Антиревматической Лигой (EULAR 2016) [3]. Рекомендации EULAR включают в себя 3 общих принципа и 11 основных положений. В общие принципы входят рекомендации по информированию пациента о заболевании, об изменении образа жизни (снижение массы тела, регулярная физическая активность, соблюдение диеты, отказ от алкоголя) и о выявлении сопутствующих заболеваний. В недавнем систематическом обзоре исследователи попытались найти доказательства для оптимальной величины и интенсивности потери массы тела [4]. По некоторым данным, потеря массы тела более 7 кг и/или больше 2 кг в неделю с помощью диеты или хирургического вмешательства приводит к снижению уровня мочевой кислоты (МК) в среднесрочной и долгосрочной перспективе. По другим - потеря массы тела более 3,5 кг показала благотворное влияние на частоту приступов подагры. Но все эти данные требуют подтверждения в дальнейших исследованиях. В диете традиционно рекомендуется избегать переедания, избыточного потребления мяса и морепродуктов, подслащенных напитков, алкоголя. В последние годы показано, что употребление нежирных молочных продуктов, вишни и натурального кофе уменьшает риск развития подагры и снижает частоту приступов. Недавно проведенное генетическое исследование [5] также подтвердило, что потребление натурального кофе (≥4 чашек в день) связано со значительным снижением риска подагры (на 40-60%). Последний общий принцип определяет необходимость диагностики важных с точки зрения курации пациентов с подагрой сопутствующих заболеваний и кардиологических факторов риска. Ассоциация подагры с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями известна давно, еще с конца ХIХ века. В настоящее время четко установлено, что распространенность сопутствующих заболеваний возрастает с увеличением продолжительности подагры [6]. Среди ассоциированных заболеваний присутствуют артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, метаболический синдром, сахарный диабет (СД). В проспективных исследованиях подагра повышает риск развития СД 2-го типа, хотя СД снижает риск обострений подагры. Возможно, в связи с тем, что глюкозурия увеличивает выведение уратов с мочой [7] либо с предполагаемым противовоспалительным эффектом метформина, часто используемым для лечения пациентов с СД [8]. Распространенность хронической болезни почек (ХБП) Ⅲ стадии и выше при подагре, по данным мета-анализа шести исследований, составила 24% [9]. Снижение функции почек уменьшает экскрецию уратов с мочой и увеличивает риск развития подагры. С другой стороны, риск терминальной стадии почечной недостаточности увеличен у пациентов с подагрой [объясняется это отложением кристаллов МК, интерстициальным нефритом, применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), частой сопутствующей артериальной гипертензией и возможной почечной токсичностью растворимой МК] [10]. Коморбидность при подагре может влиять на выбор препаратов, как для лечения самой подагры, так и для сопутствующих заболеваний. Например, есть исследования, показавшие повышение частоты обострения подагры при приеме аспирина в низкой кардиологической дозе [11]. Дополнительные урикозурические свойства выявлены у лозартана и фенофибрата, что делает их препаратами выбора при наличии соответствующих сопутствующих заболеваний. Необходимо отметить отсутствие влияния спиронолактона на уровень МК в отличие от других групп диуретиков (тиазидные и петлевые). В рекомендациях EULAR 11 основных положений отражают тактику медикаментозного лечения при остром приступе подагры и в межприступный период. Препаратами выбора для купирования острого артрита являются колхицин (зарегистрирован в России с 2016 г.), НПВП и кортикостероиды. Практикующий врач должен помнить, что применение НПВП и колхицина может быть ограничено у пациентов с почечной недостаточностью, в этом случае предпочтение может быть отдано кортикостероидам. В свою очередь, длительное использование кортикостероидов может ухудшить течение АГ и СД. У пациентов с частыми тяжелыми приступами подагры и противопоказанием к колхицину, НПВП и кортикостероидам можно использовать блокатор интерлейкина-1 канакинумаб. Важным разделом является определение показаний к уратснижающей терапии и выбор конкретного препарата. По рекомендациям EULAR 2016 [3] показаниями к началу гипоурикемической терапии являются повторяющиеся приступы (≥2 в год), тофусы, уратная артропатия и/или наличие камней в почках, пациенты молодого возраста (< 40 лет), пациенты с очень высоким уровнем МК в сыворотке крови (> 8,0 мг/дл; 480 мкмоль/л) и/или с сопутствующими заболеваниями (почечная недостаточность, АГ, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность). Начинать эту терапию лучше после полного купирования артрита, а для профилактики обострения артрита рекомендуется прием колхицина 0,5-1 мг либо НПВП в низких дозах, длительностью 6 мес. Целевой уровень МК в сыворотке рекомендовано поддерживать на уровне менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л) на протяжении всей жизни. Некоторые исследования свидетельствуют, что МК может защищать от ряда нейродегенеративных заболеваний. Хотя недавнее исследование [12] поставило под сомнение мнение, что высокий уровень МК защищает от риска развития деменции, и показало, что повышенный уровень МК является фактором риска развития деменции в популяции у пожилых пациентов. Это требует проведения дополнительных исследований. Рабочая группа EULAR не рекомендует поддерживать уровень МК менее 3 мг/дл в течение продолжительного времени, т.е. в течение нескольких лет. В качестве препарата первой линии предлагается использовать аллопуринол, начиная с дозы 100 мг/сут (в некоторых случаях с 50 мг), с титрацией каждые 2-4 нед в зависимости от уровня МК. Максимальная суточная доза аллопуринола, зарегистрированная в Российской Федерации в инструкции к аллопуринолу - 900 мг/сут [13]. Препарат назначается длительно. Самые частые осложнения - серьезные нежелательные кожные реакции. Их можно предотвратить началом терапии с низких доз и очень медленной титрацией дозы. Аллопуринол имеет почечный путь выведения, поэтому у пациентов с ХБП максимальная суточная доза должна быть ограничена в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина. У аллопуринола имеются клинически значимые взаимодействия с другими препаратами. Так, сочетанное применение с метотрексатом или азатиоприном может приводить к повышению их концентрации в крови, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - увеличению частоты аллергических реакций [14]. Новым препаратом для уратснижающей терапии является фебуксостат (зарегистрирован в Российской Федерации в 2016 г. под названием «Аденурик»). Сравнительные исследования показали более высокую эффективность фебуксостата (80 или 120 мг) в отношении снижения уровня МК по сравнению с аллопуринолом (в дозе 300 мг) [15]. Кроме того, фармакокинетической особенностью препарата является преимущественно печеночный метаболизм, что позволяет безопасно использовать препарат для лечения пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Серьезные кожные реакции встречались довольно редко [16], чаще у пациентов с кожными реакциями на аллопуринол в анамнезе, но, скорее всего, не как перекрестная реакция на препараты, а как повышенный риск аллергической реакции. Фебуксостат имеет намного меньше клинически значимых лекарственных взаимодействий [17], и одновременный его прием с лефлуномидом и азатиоприном нежелателен. По результатам недавно опубликованного исследования в реальной клинической практике, несмотря на разработанные и внедренные в практику клинические рекомендации, лишь менее половины пациентов достигли целевого уровня МК в сыворотке в течение 12 мес [18]. Возможно, более широкое использование современных, высокоэффективных и хорошо переносимых препаратов позволит увеличить количество этих пациентов. Интересным, но спорным и не до конца изученным остается вопрос необходимости использования уратснижающей терапии при бессимптомной гиперурикемии. Гиперурикемия, хотя она явно связана с гипертонией, хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и резистентностью к инсулину, достоверно не установлена как этиологический фактор. Уровень уратов в крови является сильным нелинейным концентрационно-зависимым предиктором подагры. Однако только у половины пациентов с концентрацией МК ≥10 мг/дл развивается клинически очевидная подагра в течение 15 лет, что подразумевает роль длительной гиперурикемии и дополнительных факторов в патогенезе подагры [19]. МК является одним из основных факторов независимого риска для развития и прогрессирования заболевания почек, в отличие от прежних представлений, что механизм повреждения почек опосредован в обязательном порядке осаждением кристаллов моноурата натрия (МУН), подобно патогенезу подагры [20]. При гиперурикемии риск развития ХБП увеличен в два раза. Однако вопрос о вторичной профилактике (т.е. профилактике прогрессирования) у больных с ХБП до сих пор остается дискуссионным. Таким образом, повышенный уровень МК в значительной степени связан с развитием ХБП, но, возможно, не с прогрессированием ХБП. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с фебуксостатом у 93 пациентов с бессимптомной гиперурикемией и ХБП Ⅲ и Ⅳ стадии через 6 мес терапии показало более значительное повышение скорости клубочковой фильтрации в группе фебуксостата по сравнению с плацебо [21]. Имеются исследования, предполагающие, что, помимо гипоурикемического эффекта, длительное лечение ингибиторами ксантиноксидазы позволит получить ренопротективный эффект у больных не прогрессирующей ХБП [22]. Хотя эти данные еще нуждаются в подтверждении в проспективных исследованиях с твердыми конечными точками. Возможно, результаты исследований FEATHER (фебуксостат против плацебо в отношении снижения функции почек у больных с гиперурикемией, осложненной ХБП Ⅲ стадии) [23] и CKD FIX (контролируемое исследование замедления прогрессирования заболевания почек при приеме ингибиторов ксантиноксидазы), планируемые к окончанию в 2017 и 2018 гг. соответственно, помогут ответить на этот вопрос.