Результаты программной терапии острых миелоидных лейкозов в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России

Полный текст

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови БРВ - безрецидивная выживаемость ВДЦ - высокие дозы цитарабина МРБ - минимальная резидуальная болезнь НМИЦ гематологии МЗ РФ - Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России ОВ - общая выживаемость ОМЛ - острый миелоидный лейкоз ПР - полная ремиссия CEBPα - CCAAT-энхансер-связывающий белок альфа ELN - European Leukemia Net Inv16 - инверсия 16-й хромосомы FLT3 - fms-подобная тирозинкиназа 3 FLT3 ITD - fms-подобная тирозинкиназа 3 внутренняя тандемная дупликация HR - относительный риск NPM 1 - нуклеофосмин 1 На протяжении фактически 45 лет, прошедших с момента внедрения в практику гематологов программы «7+3», мало что изменилось - долгосрочные результаты терапии взрослых больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в возрасте до 60 лет остаются неизменными - независимо от того, используют или не используют в протоколах цитарабин в высоких дозах, выполняют или нет трансплантацию аллогенного костного мозга, дифференцируют ли цитостатическое воздействие в зависимости от группы риска или нет. Более убедительного исследования, чем выполненного немецкой кооперативной группой под руководством Томаса Бюхнера, пожалуй, в современной литературе, посвященной лечению ОМЛ у взрослых больных, просто не существует. В этом рандомизированном проспективном исследовании продемонстрировано, что независимо от интенсивности индукции/консолидации (в расчете на дозы цитарабина) и от использования дополнительных цитостатических препаратов, иных, отличных от даунорубицина, антрациклиновых антибиотиков, от доли выполненных трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК), общие результаты лечения ОМЛ остаются одинаковыми. При пяти вариантах программного лечения ОМЛ 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость (ОВ и БРВ) варьировали от 45 до 50% [1]. При любых подходах независимым прогностическим фактором оставались возраст и аномалии кариотипа, которые относили либо к благоприятной, либо промежуточной, либо к неблагоприятной прогностической группе. В последней версии рекомендаций по лечению больных ОМЛ в возрасте от 19 до 60 лет изложены современные подходы европейских и отчасти американских экспертов к терапии ОМЛ у этой возрастной группы. Ими регламентируется применение в индукции даунорубицина в дозе не менее 60 мг/ м2, постоянная инфузия цитарабина в курсах индукции, отказ от использования в период консолидации цитарабина в высоких дозах (более 1 г/м2 в течение 3-5 дней), постулируется целесообразность применения цитарабина в дозе 0,5-1 г/м2 в течение 3-5 дней, высказано единогласное мнение о необходимости выполнения алло-ТГСК фактически всем больным ОМЛ в хорошем соматическом статусе, за исключением небольшой группы с CBF-лейкемией и хорошим клиренсом остаточной опухолевой популяции клеток (минимальная резидуальная болезнь - МРБ) [2]. Итоги многоцентровых исследований, проводимых в течение 25 лет российской группой по лечению острых лейкозов, позволяют признать, что заключения наших исследований во многом соответствуют выводам международных экспертов: 1. Уменьшение суммарной дозы антрациклинов не «компенсируется» применением цитарабина в высоких дозах (ВДЦ); 2. Консолидация по программе «7+3» (2 курса) с идарубицином и митоксантроном сопоставима по эффективности с двумя курсами ВДЦ с теми же антрациклинами; 3. Консолидация ВДЦ не улучшает долгосрочные результаты выживаемости больных как при достижении полной ремиссии (ПР) после 2-го курса, так и в промежуточной/неблагоприятной группе риска по цитогенетике; 4. Достижение ПР после 2-го курса - неблагоприятный фактор, и только выполнение алло-ТГСК позволяет добиться долгосрочных результатов, сопоставимых с таковыми в группе благоприятного прогноза; 5. Поддерживающая терапия уменьшает вероятность развития рецидива и после применения ВДЦ; 6. Алло-ТГСК - обязательный этап лечения для большинства больных ОМЛ в возрасте до 60 лет. Однако есть две позиции, которые остаются несогласованными или противоречивыми. Во-первых, в рекомендациях ELN вновь обсуждается вопрос о целесообразности выполнения трансплантации аутологичного костного мозга - подходе, который фактически в течение двух десятилетий в РФ не использовали. Во-вторых, в РФ существует такой феномен, как лечение в региональных центрах, который является значимым отрицательным прогностическим фактором и заставляет адаптировать протоколы лечения, оптимизировать интенсивность цитостатического воздействия, так как увеличение агрессивности лечения уменьшает полноценность выполнения протокола и его воспроизводимость в региональных центрах. Последнее заключение представляется исключительно важным, поскольку даже в рамках кооперированных исследований связанная с химиотерапией летальность больных в региональных центрах существенно отличается в худшую сторону от показателей координационного центра [3]. Следствием этого являются статистически значимые отличия в 5-летней ОВ больных. Протоколы, предлагаемые для многоцентрового исследования, должны быть «проверены» в пилотных проектах, в их основу должен быть заложен принцип воспроизводимости в региональных центрах без потери общей эффективности. На основании выполненных российских исследований, а также международных рекомендаций по лечению ОМЛ созданы российские рекомендации, в частности по терапии ОМЛ у больных в возрасте моложе 60 лет [4]. В этих рекомендациях предусмотрен фактически один вариант индукционной терапии (2 курса «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м2 на введение) и два варианта консолидирующего лечения (2 курса ВДЦ с / без антрациклинов или 2 курса «7+3» с антрациклинами, отличающимися от примененных в индукционных программах). Последнее многоцентровое проспективное рандомизированное исследование ОМЛ-01.10 завершили в 2013 г. Пятилетняя ОВ и БРВ всех больных, включенных в исследование, и независимо от отклонений от протокола составила 30,7 и 32,7% соответственно [3]. В координационном центре (ГНЦ МЗ - НМИЦ гематологии МЗ РФ) в исследование ОМЛ-01.10 к 2013 г. включены 72 больных, а в анализ вошли 68 из них. Трехлетняя ОВ этих больных составила 45,6%, БРВ - 41,5% [5]. При анализе только тех больных, у кого удалось (хоть и с отклонениями) реализовать протокол лечения, 3-летняя ОВ на первом варианте лечения составила 64,6%, на втором - 58,3%; 3-летняя БРВ на первом варианте - 62%, на втором - 38,8% (р>0,5). И эти показатели, несомненно, выше, чем полученные у всех без исключения больных - снятых и не снятых вследствие отклонений от протокола. Этот факт заставляет предположить, что вынужденные изменения в программе лечения вследствие тяжелых осложнений (например, переход на программу с цитарабином в малых дозах) приводят к ухудшению долгосрочных результатов терапии, по крайне мере на тех сроках наблюдения, которые представлены. С конца 2013 г. всем больным индукционную и консолидирующую терапию в координационном центре решено осуществлять по унифицированной программе - в соответствии с первым вариантом протокола ОМЛ-01.10: два индукционных курса «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м2 на введение и постоянной инфузией цитарабина на втором курсе; два консолидирующих курса «7+3» с цитарабином в стандартной дозе в сочетании с идарубицином (8 мг/м2, 3 дня) и митоксантроном (10 мг/м2, 3 дня). Согласно протоколу, трансплантация аллогенного костного мозга предусмотрена тем больным, у которых ПР достигнута после второго курса индукции, и больным из группы промежуточного и неблагоприятного прогноза (оцененным по молекулярно-генетическим маркерам). Целью настоящей публикации стал анализ 7-летних результатов лечения больных ОМЛ в возрасте от 18 до 60 лет. С учетом того факта, что в рандомизированном исследовании ОМЛ-01.10 мы не обнаружили зависимости долгосрочных результатов лечения от интенсивности курсов консолидации, все больные ОМЛ из ОМЛ-01.10 и больные, пролеченные по унифицированному протоколу, объединены для анализа в единую группу. Этот анализ выполнен для последующей разработки проекта нового исследования. Материалы и методы В исследование включены 175 больных de novo ОМЛ в возрасте от 18 до 60 лет, которым проводили химиотерапию с января 2010 по октябрь 2017 г. Медиана возраста составила 37 лет (18-59), мужчин - 71, женщин - 104. Двое больных погибли до начала какого-либо лечения, поэтому эффективность лечения оценивали у 173 больных. Цитогенетическое исследование выполнено всем, но оценка кариотипа возможна лишь у 166 (95%) больных: по итогам цитогенетического анализа 26 (15,6%) больных отнесены в группу благоприятного прогноза, 108 (64,7%) - промежуточного (из них у 74 больных определялся нормальный кариотип), 33 (19,7%) - неблагоприятного. У 36 из 74 больных с нормальным кариотипом было проведено исследование с целью детекции мутаций в генах FLT3 (fms-подобная тирозинкиназа 3 с внутренней тандемной дупликацией - FLT3 ITD), CCAAT-энхансер-связывающий белок альфа (CEBPα), NPM1 (нуклеофосмин 1). Мутации исследованы методом фрагментного анализа, поэтому аллельную нагрузку при обнаружении FLT3 ITD или CEBPα оценить оказалось невозможно. В связи с этим все больные c нормальным кариотипом, у которых выявлены только мутации гена NPM1 или NPM1 в сочетании с CEBPα при отсутствии мутаций FLT3 ITD, отнесены к группе благоприятного прогноза (n=9); больные, у которых выявляли мутации FLT3 ITD в сочетании с NPM1 и/или CEBPα, - к группе промежуточного прогноза (n=7); больные, у которых определялись только мутации FLT3 ITD, - к группе неблагоприятного прогноза (n=5). Всего группу с известным кариотипом и мутациями составили 114 больных (37 - благоприятного, 39 - промежуточного, 38 - неблагоприятного прогноза), у которых рассчитали в дальнейшем 5-летнюю ОВ, БРВ и вероятность развития рецидива. С учетом неполного обследования всех больных основной анализ выполнен только на основании распределения по группам цитогенетического риска (n=166). Как отмечалось ранее, подавляющему числу больных - 80% (n=139) - проводили терапию по унифицированной модели протокола ОМЛ-01.10. Для оценки эффективности лечения подсчитывали частоту достижения ПР, оценивали количество рефрактерных форм ОМЛ, показатели ранней летальности, летальности в период ПР. При анализе долгосрочных результатов оценивали ОВ и БРВ для всех больных, которые включены в исследование и которым начата химиотерапия. Больных, погибших до начала лечения (n=2), в анализ эффективности не включали. При расчете ОВ время жизни отсчитывали от первого дня терапии до даты смерти от любых причин; использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только для больных, у которых получена ПР, и длительность до события рассчитывали от даты достижения ремиссии до даты рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считалась дата последнего контакта с больным. Больных, которым выполнена трансплантация аллогенного костного мозга, включали в общий анализ и не цензурировали на момент выполнения процедуры. Для оценки роли аллогенной трансплантации костного мозга в каждой из подгрупп риска выполняли ландмарк-анализ: больных, кому выполнили алло-ТГСК в первой ПР, сравнивали с больными, кто прожил в первой ПР до медианы срока выполнения алло-ТГСК (6,5 мес от момента достижения ПР). При оценке вероятности развития рецидива смерть в ПР считалась цензурированием. Статистический анализ проводили с помощью процедур пакета SAS 9.3. При сравнении оценок выживаемости в группах использован лог-ранг тест. Пороговый уровень статистической значимости равен 0,05. Результаты После двух курсов по программе «7+3» ПР достигли у 136 (78%) из 173 больных, 13 (7,5%) больных умерли на этапе индукционной терапии, у 24 (14,5%) больных констатировали рефрактерное течение заболевания. Результаты индукционного лечения у всех больных и в зависимости от группы риска в соответствии с результатами цитогенетического исследования представлены в табл. 1. Из табл. 1 видно, что эффективность индукционного лечения, оцениваемая по достижению ПР после двух курсов индукции, у больных из группы благоприятного и промежуточного риска достаточно высокая и не отличается между собой. При этом у больных из группы неблагоприятного прогноза только у 60,5% больных удалось достичь ПР после двух курсов: при сравнении с 88% (р=0,02) в группе благоприятного и с 82,4% в группе промежуточного прогноза (р=0,01). Также существенные различия получены при сравнении частоты достижения ПР после первого курса индукции у больных из группы благоприятного прогноза (75%) с группой неблагоприятного прогноза (51,5%, р=0,02). При этом частота достижения ПР после первого курса индукции не значительно отличается у больных из группы промежуточного (55,5%) и неблагоприятного прогноза (51,5%). Однако у больных в группе промежуточного прогноза при выполнении второго курса индукции достоверно чаще удается достичь ПР, чем у больных из группы неблагоприятного прогноза: 32,6 и 13% (р=0,0001). Этот факт говорит о том, что, если у больных из группы неблагоприятного прогноза не получена ПР после первого курса, не имеет смысла повторять индукционный курс - надо проводить иную индукционную терапию. Таким образом, после завершения индукционной терапии двумя курсами «7+3» регистрируется значительная доля рефрактерных форм ОМЛ у больных из группы неблагоприятного прогноза (36,5%). Все вышесказанное заставляет искать новые подходы, которые могли бы изменить эффективность индукционного этапа, особенно у больных данной группы. Причем очевидно, что это надо изменить не за счет агрессивности воздействия (которое плохо воспроизводится во многих гематологических центрах), а за счет изменения способа цитостатического воздействия. Возвращаясь к информации, представленной в табл. 1, хотелось бы подчеркнуть достаточно высокую долю больных, кому в первой ПР выполнена алло-ТГСК, - 39,3%. В то же время, естественно, эта доля оказалась несколько выше (р=0,1) у больных из группы промежуточного и неблагоприятного прогноза. Семилетняя ОВ (рис. 1, А) и БРВ (рис. 1, Б) у всех больных составила 40,7% (n=173) и 43,2% (n=136) соответственно, а вероятность развития рецидива - 44,7%. У больных, которым удалось полностью воспроизвести программу лечения хоть и с отклонениями (159 из 173, 93%), и они не переводились на терапию малыми дозами цитарабина, 7-летняя ОВ и БРВ составили 43,1 и 44,5% соответственно, а вероятность развития рецидива - 42,3%. Эти показатели фактически не отличаются от показателей всей когорты больных, что свидетельствует о том, что изменение интенсивности подхода у менее чем 10% больных (n=13) не существенно повлияло на 7-летние результаты выживаемости всех больных. Показатели ОВ в нашем центре оказались абсолютно сопоставимы как с результатами одноцентровых (43% - MDAnderson Центр, США), так и многоцентровых исследований (немецкое межгрупповое исследование - 41,4 -47,5%) [1, 6]. Долгосрочные результаты лечения в зависимости от цитогенетической группы риска представлены в табл. 2. Вероятность 5-летней ОВ и БРВ в целом соответствует данным литературы: низкая вероятность развития рецидивов у больных из группы благоприятного прогноза (особенно у больных с inv16) и высокая - у больных из группы неблагоприятного прогноза. Следует обратить внимание на неудовлетворительные показатели как БРВ, так и вероятности развития рецидива у больных с t(8;21). Эти результаты, к сожалению, повторяют закономерность, полученную в предыдущем рандомизированном клиническом исследовании ОМЛ-06.06, в котором применяли цитарабин в высоких дозах (несколько курсов), где 5-летняя БРВ с указанной транслокацией составляла 18% [7]. При выполнении анализа только у тех 114 больных, у кого известен и кариотип, и мутационный статус, получили долгосрочные результаты, представленные в табл. 3. При сравнении показателей, представленных в табл. 2 и 3, видно, что 5-летняя ОВ и БРВ, а также вероятность развития рецидива у больных в группах прогноза, основанных на сочетанной молекулярно-цитогенетической оценке, мало отличаются от таковых в группах, сформированных только на основании цитогенетического риска. Вероятно, это объясняется малой долей выполненных молекулярных исследований. Помимо оценки цитогенетического и молекулярно-генетического риска, нами выполнен событийный анализ в зависимости от времени достижения первой ПР - после первого (ПР1, n=100) или второго курса индукционной терапии (ПР2, n=36). Вероятность 5-летней БРВ оказалась достоверно выше (р=0,02) у больных в ПР1 (44%), чем у больных в ПР2 (38%; рис. 2, А). Соответственно и вероятность развития рецидива у них была ниже: 43% в сравнении с 56% (р=0,02; рис. 2, Б). С учетом того, что алло-ТГСК реализована фактически у 40% больных в период первой ПР, выполненный ландмарк-анализ помогает объективно оценить роль алло-ТГСК. Для этого у больных ОМЛ с известным результатом цитогенетического исследования, кому выполнена алло-ТГСК в первой ПР (n=51), БРВ рассчитывали от даты трансплантации, а у больных в группе сравнения (кому не выполняли алло-ТГСК) - от времени ландмарка, что является медианой времени от достижения первой ПР до выполнения алло-ТГСК (6,5 мес). В этой группе сравнения учитывали только тех больных, кто прожил в первой ПР чуть более полугода (n=50). Эффективность терапии в зависимости от вида алло-ТГСК в данной работе мы не оценивали. Результаты анализа БРВ и вероятности развития рецидива у больных с известным кариотипом представлены на рис. 3. Результаты ландмарк-анализа свидетельствуют о том, что вероятность развития рецидива в течение 5 лет статистически значимо ниже у больных, кому выполнена алло-ТГСК (24,7 и 52,3%, р=0,01). При этом вследствие рисков, обусловленных алло-ТГСК, вероятность БРВ статистически значимо не отличается (р=0,18) у больных, кто прожил в первой ПР 6,5 мес без трансплантации (46%), и у тех, кому алло-ТГСК выполнена (61,6%). Представленные результаты диктуют необходимость совершенствовать терапию осложнений, связанных с алло-ТГСК. Весьма вероятно, что эффективность алло-ТГСК в общей программной терапии можно увеличить и за счет уменьшения временного интервала до возможного выполнения алло-ТГСК (6,5 мес). Именно в этот временной промежуток времени - от достижения ПР до ландмарка - зарегистрированы смерти в ПР на этапе консолидации (n=3, 2,5%) и ранние рецидивы (n=19, 14,5%), что составляет 17% от тех, у кого получена первая ПР. Если рассматривать эффекты алло-ТГСК у больных в зависимости от группы риска, то результаты нашего анализа совпадают с рекомендациями международного экспертного сообщества. У больных из группы благоприятного прогноза выполнение алло-ТГСК не привносит дополнительных преимуществ: 5-летняя БРВ больных, кому выполнили (n=6) или нет (n=13) алло-ТГСК, не отличается - 33 и 64% соответственно (р=0,2; рис. 4, А). Также не получено статистически значимых отличий при оценке вероятности развития рецидива. На рис. 4, Б видно, что вероятность развития рецидива у больных из группы благоприятного прогноза после алло-ТГСК ниже: 0% в сравнении с 36%, - но это не достоверные отличия (р=0,3). Несомненно, результаты долгосрочной выживаемости больных из этой группы прогноза могли бы быть значительно лучше, и они свидетельствуют о необходимости внесения изменений в постремиссионную терапию, особенно у больных с t(8;21). Результаты ландмарк-анализа, сравнивающие 5-летнюю вероятность развития рецидива и БРВ больных, кому выполнили или не выполнили алло-ТГСК, в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза, отражены на рис. 5 и 6. На представленных рис. 5 и 6 видно, что для больных из групп промежуточного и неблагоприятного цитогенетического прогноза выполнение алло-ТГСК даже через полгода от достижения первой ПР крайне важно. Достоверно (р=0,03) отличается вероятность развития рецидива у больных из группы промежуточного прогноза, которым выполнена алло-ТГСК (26%), от тех, кому продолжена химиотерапия (66%; см. рис. 5, А). Вероятность БРВ у них также выше, но не достигает статистической значимости (р=0,08; см. рис. 5, Б). Для больных из группы неблагоприятного прогноза алло-ТГСК является единственным методом «спасения»: БРВ на химиотерапии составляет 0%, а вероятность развития рецидива - 100%. Причем если выполняется алло-ТГСК, БРВ приближается к 50% (45,6%), а вероятность развития рецидива не отличается от таковой в других группах цитогенетического риска - 20%. При оценке роли алло-ТГСК в период первой ПР у больных ОМЛ в зависимости от времени достижения ПР (после первого или второго курса) получены данные, совпадающие с ранее нами опубликованными результатами [5]. Так, по результатам ландмарк-анализа у больных, у кого ПР получена после первого индукционного курса, 5-летняя БРВ оказалась одинаковой, независимо от выполнения (55%) или невыполнения (50%) алло-ТГСК (р=0,7; рис. 7, А). В то же время, если ПР достигнута лишь после второго курса, невыполнение алло-ТГСК ассоциировалось с крайне низкой вероятностью БРВ - 22% в течение одного года. Лишь выполнение алло-ТГСК у больных этой группы позволяло получить долгосрочные результаты, сопоставимые с таковыми у больных ПР1 - 68% (рис. 7, Б). Оценка вероятности развития рецидива у этих больных полностью совпадает с характеристикой БРВ. Для оценки корреляционной связи между выявленными нами факторами, их влияния на БРВ и вероятность развития рецидива выполнили многофакторный анализ, включивший 4 основных параметра: возраст больного, группа цитогенетического риска, достижение ПР после первого или второго курса индукции, факт выполнения алло-ТГСК. При программной терапии ОМЛ, которая выполнялась в НМИЦ МЗ РФ с 2010 по 2017 г., независимыми факторами, ассоциированными с прогнозом, стали группа цитогенетического риска, достижение ПР после первого или второго курса и выполнение алло-ТГСК. Возраст оказался незначимым параметром. В табл. 4 представлены относительные риски (HR) для каждого из значимых параметров, и они свидетельствуют о том, что на вероятность БРВ оказывают влияние два независимых фактора - группа риска по цитогенетике и факт алло-ТГСК, а на вероятность развития рецидива - три: помимо группы риска по цитогенетике и факта алло-ТГСК, достижение ПР после первого или второго курса индукции. Заключение За пять лет, прошедшие с момента первой публикации о результатах лечения ОМЛ в координационном центре, несмотря на существенно большее число больных (n=173), выводы об основных факторах, влияющих на исходы терапии у больных ОМЛ в возрасте от 18 до 60 лет, не изменились. Имеет значение исходная группа риска, оцененная по цитогенетическому исследованию, время достижения ПР (достижение ПР после второго курса - крайне неблагоприятный фактор) и факт выполнения алло-ТГСК в период первой ПР. Протокол терапии, основанный на 4 курсах «7+3» с последующими 6 курсами поддерживающего лечения, позволяет получать стабильные, сопоставимые со всеми исследовательскими группами и центрами, долгосрочные результаты. Малоудовлетворительной представляется эффективность лечения больных из группы благоприятного прогноза, особенно ОМЛ с t(8;21). Такое объяснение этому, как отсутствие курсов консолидации цитарабином в высоких дозах, однако, представляется не столь очевидным, так как ни в одном из наших предшествующих исследований, включавших такие курсы, не получены более высокие показатели эффективности. Это заставляет искать новые подходы к консолидации у таких больных. Также показалось целесообразным изменить способ цитостатического воздействия у больных из группы неблагоприятного прогноза по цитогенетике - с импульсного на продленное, низкодозное. В результате проведенной экспертной работы разработан пилотный проект, основанный на дифференцированном индукционном подходе в зависимости от исходного кариотипа опухолевых клеток и обязательном мониторинге минимальной резидуальной болезни (МРБ). Существенным недостатком выполненного в нашем центре молекулярного исследования является невозможность четко оценивать прогноз у больных с нормальным кариотипом. Тем не менее известно, что группа неблагоприятного прогноза, основанная на оценке кариотипа, может пополниться только за счет больных с нормальным кариотипом и с высокой экспрессией FLT3 ITD (>0,05%) - очень небольшой когортой больных. Поэтому для выбора индукционной терапии, принципиально отличающейся от стандартного курса «7+3», представляется достаточным перед началом индукции оценить лишь цитогенетические аномалии. Для больных из группы неблагоприятного прогноза по итогам цитогенетического анализа предложен на этапе индукционного воздействия не классический курс «7+3», а программа низкодозного длительного цитостатического воздействия с гипометилирующим праймингом, ранее у таких больных не применявшаяся, но положительно зарекомендовавшая себя в терапии больных МДС [8]. Больным ОМЛ из группы благоприятного и промежуточного прогноза по цитогенетике запланировано в программу консолидации с целью потенцирования эффекта цитарабина включить флударабин (курс на основе программы «FLAG-Ida» - флударабин, цитарабин, идарубицин - FLARIDA). Эффективность программы FLAG-Ida (особенно у больных из группы благоприятного прогноза по цитогенетике) продемонстрирована в ряде исследований, как многоцентровых (MRC-17), так и одноцентровых [9, 10]. Таким образом, с января 2017 г. в НМИЦ гематологии МЗ РФ начато новое пилотное клиническое исследование по лечению больных ОМЛ (ОМЛ-17), в котором используется дифференцированный подход на этапе индукционного воздействия в зависимости от кариотипа бластных клеток, а также новая программа консолидации на основе протокола FLAG-IDA, в которой предусмотрена некоторая редукция доз препаратов по сравнению с курсом, использованным в исследовании MRC-17. После завершения этапа консолидации больных из группы благоприятного и промежуточного прогноза рандомизируют на два варианта поддерживающего лечения (6 курсов «5+5» или постоянная поддерживающая терапия 6-МР и метотрексатом), а больным из группы неблагоприятного прогноза выполняют поддерживающее лечение курсами азацитидина+цитарабина в малых дозах до трех лет ПР. Всем больным предусмотрена трансплантация аллогенного костного мозга при наличии HLA-совместимого донора (не позднее 6,5 мес от достижения ПР). Возможно, единственным исключением из показаний к алло-ТГСК в первой ПР станет отсутствие МРБ после первого курса индукции. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Елена Николаевна Паровичникова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

Email: elenap@blood.ru
д.м.н., руководитель отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, http://orcid.org/0000-0001-6177-3566 Москва, Россия

Ирина Анатольевна Лукьянова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0002-8337-2242 Москва, Россия

Вера Витальевна Троицкая

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. отд-нием интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, http://orcid.org/0000-0002-4827-8947 Москва, Россия

Михаил Юрьевич Дроков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., с.н.с. отд-ния ТКМ ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0001-9431-8316 Москва, Россия

Татьяна Игоревна Лобанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0001-6407-0428 Москва, Россия

Лариса Анатольевна Кузьмина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. отд-нием ТКМ ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0001-6201-6276 Москва, Россия

Андрей Николаевич Соколов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., с.н.с. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, http://orcid.org/0000-0003-1494-7978 Москва, Россия

Алина Владимировна Кохно

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., в.н.с. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0003-0261-5941 Москва, Россия

Залина Таймуразовна Фидарова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., врач-гематолог, с.н.с. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0003-0934-6094 Москва, Россия

Галина Александровна Басхаева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач-гематолог отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0003-2763-5391 Москва, Россия

Ольга Александровна Гаврилина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., врач-гематолог, с.н.с. отд-ния интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, http://orcid. org/0000-0002-9969-8482 Москва, Россия

Вера Алексеевна Васильева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач-гематолог отд-ния ТКМ ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, http://orcid.org/0000-0003-0904-7385 Москва, Россия

Татьяна Никифоровна Обухова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. лабораторией кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, http://orcid.org/0000-0003-1613-652X Москва, Россия

Светлана Александровна Кузнецова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач клинической лабораторной диагностики лаборатории кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0002-3002-6864 Москва, Россия

Андрей Борисович Судариков

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

д.б.н., зав. научно-клинической лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0001-9463-9187 Москва, Россия

Валентина Николаевна Двирнык

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. центральной клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0002-9877-0796 Москва, Россия

Ирина Владимировна Гальцева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.м.н., зав. лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0002-8490-6066 Москва, Россия

Юлия Олеговна Давыдова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

врач КДЛ, лаборатория иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/0000-0001-5932-0285 Москва, Россия

Сергей Михайлович Куликов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

к.т.н., зав. информационно-аналитическим отделом ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, https://orcid.org/ 0000-0002-6288-7570 Москва, Россия

Валерий Григорьевич Савченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России

проф., акад. РАН, д.м.н., генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ, http://orcid.org/ 0000-0001-8188-5557 Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы