Combination therapy is a new standard for treatment of pulmonary arterial hypertension

Full Text

Легочная гипертензия (ЛГ) - клинический синдром, объединяющий состояния разнообразной этиологии и патогенеза, характеризующийся повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и ведущий к развитию правожелудочковой недостаточности, которая нередко заканчивается смертью пациентов [1, 2]. Гемодинамически ЛГ определяется как повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср) в покое выше 25 мм рт. ст. [1, 2]. Однако если говорить о легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), то это более узкое понятие - клиническое состояние, характеризующееся наличием прекапиллярной ЛГ при отсутствии других причин повышения ДЛАср, таких как заболевания легких, левого желудочка, хроническая тромбоэмболия легочной артерии и т.д., в том числе редкие заболевания [3]. В клинической классификации ЛГ выделяют 5 групп в зависимости от причин ее возникновения и патофизиологических механизмов развития. ЛАГ относится к 1-й группе ЛГ, она может быть идиопатической (ИЛАГ) или ассоциироваться с другими патологическими процессами, такими как болезни соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка и др.), врожденные пороки сердца, портальная гипертензия, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и прием некоторых лекарственных средств [4]. ЛАГ считается орфанным заболеванием, распространенность, по данным разных исследований, варьирует от 15-20 до 52 пациентов на 1 млн населения [5]. С клинической точки зрения ЛАГ характеризуется одышкой при физической нагрузке, ограничением физической работоспособности, развитием отеков, обмороками, сопровождается развитием прогрессирующей правожелудочковой сердечной недостаточности и риском преждевременной смерти пациентов [5, 6]. Несмотря на появление ряда международных и отечественных рекомендаций, а также определенных успехов в медикаментозной терапии, долгосрочный прогноз пациентов с ЛАГ остается достаточно плохим [7-10]. Согласно данным, полученным на основе крупных национальных регистров ЛАГ, годичная летальность больных с ИЛАГ и семейной/наследственной ЛАГ составляет около 15% [7], а у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ), достигает 30% [8]. Лекарственная терапия ЛАГ В настоящее время во всем мире применяется несколько классов патогенетической терапии специфическими препаратами ЛАГ, направленных на ключевые звенья патогенеза ЛАГ: антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ИФДЭ-5), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, селективные агонисты простациклиновых рецепторов [1, 2]. Специфическая терапия ЛАГ позволила изменить прогноз пациентов с ЛАГ [3, 6]. Эти результаты представлены в масштабных исследованиях, основанных на анализе крупнейших национальных регистров ЛАГ (американский регистр REVEAL и национальный французский регистр) [6, 11]. Согласно полученным данным, 3-летняя выживаемость пациентов с ЛАГ с начала применения монотерапии, в частности класса АРЭ, составила около 75%, тогда как до появления данного вида терапии она составляла всего лишь 47% [6]. Что же касается такой важной прогностической составляющей, как 5-летняя выживаемость, то она выросла с 36 до 65% [11]. Рандомизированные клинические исследования (РКИ), выполненные в последнее десятилетие, также продемонстрировали, что терапия данными специфическими препаратами ЛАГ приводит к улучшению выживаемости больных [12, 13], повышению переносимости физических нагрузок, улучшению параметров гемодинамики [14, 15] и удлинению времени до клинического ухудшения пациентов [16, 17]. Накопленный опыт в реальной клинической практике, в том числе и отечественный, также положительно оценивает эффективность новых препаратов для терапии пациентов с ЛАГ [18, 19]. Комбинированная терапия (одновременное использование 2 и более классов препаратов) ЛАГ Комбинированная терапия (одновременное использование 2 и более классов препаратов) в настоящее время успешно используется для терапии таких заболеваний, как системная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и др. [20-22]. Комбинированная терапия для лечения больных ЛАГ привлекательна и с той стороны, что три известные сигнальные системы, вовлеченные в патогенез ЛАГ («путь» простациклина, «путь» эндотелина и «путь» оксида азота), являются потенциальными мишенями для существующих лекарственных препаратов в терапии ЛАГ [23, 24]. Несмотря на то, что ранние небольшие исследования по изучению комбинированной терапии не показали достоверных преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией [25, 26], последующие работы, в том числе и более масштабные, сегодня позволяют уверенно говорить о высокой эффективности комбинаций специфических препаратов ЛАГ [27, 28]. В настоящий момент накоплен значительный отечественный и зарубежный опыт, убедительно доказывающий несомненный эффект комбинированной терапии [29-31]. Комбинированная терапия может назначаться последовательно - последовательная комбинированная терапия, или с самого начала лечения - начальная комбинированная терапия (см. рисунок). Последовательная комбинированная терапия ЛАГ Последовательная комбинированная терапия - наиболее широко применяемая стратегия как в РКИ, так и в клинической практике (добавление 2-го, а затем 3-го препаратов к монотерапии при недостаточном клиническом эффекте или при ухудшении) [1, 2]. Структурированная проспективная программа для оценки клинической адекватности терапии получила название целевой терапии - терапевтическая стратегия, при которой используются известные прогностические показатели, рассматриваемые как «мишени» терапии. Усиление объема терапии ЛАГ зависит от риска годичной летальности для конкретного пациента, и чем выше риск (более 10%), тем более агрессивной должна быть терапия [1, 2]. Стратификация риска включает набор клинико-инструментальных, а также лабораторных исследований, четко обозначенных в современных отечественных и зарубежных руководствах по диагностике и лечению ЛГ [1, 2] (табл. 1). Лечение считается адекватным только при достижении всех целевых показателей. При реализации стратегии целевой терапии используются разные мишени - I и II функциональные классы (ФК) по Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), почти полная нормализация сердечного индекса (СИ) в покое и/или сывороточного уровня NT-proBNP в плазме крови. В недавно проведенных исследованиях подтвержден лучший прогноз у больных, у которых эти цели достигнуты [8-10]. Рекомендации и доказательства использования специфических лекарственных препаратов для лечения ЛАГ при начальной и последующей комбинированной терапии ЛАГ в соответствии с ФК по ВОЗ приведены в табл. 2 и 3 [1, 2]. В большинстве исследований, в которых оценивалась эффективность последовательной комбинированной терапии ЛАГ, по сути, изучали вопрос, является ли воздействие на два-три патогенетических «пути» развития ЛАГ более рациональным, чем влияние только на один из этих «путей» [9, 10]. В двух недавних мета-анализах подтверждено, что назначение комбинированной специфической терапии ЛАГ приводит к снижению относительного риска клинического ухудшения на 35-40% по сравнению с монотерапией [32, 33]. Эти данные усиливают степень обоснованности клинических рекомендаций о переходе к комбинированной терапии при недостаточном клиническом ответе пациентов с ЛАГ, получающих монотерапию, до уровня доказательности IА [1, 2]. Однако различные комбинации специфических препаратов ЛАГ могут быть не равнозначными по эффективности и безопасности. Комбинации, исследованные у пациентов с ЛАГ в РКИ, представлены в табл. 4. Добавление простаноидов к АРЭ и/или ИФДЭ-5 Добавление непарентеральных простаноидов к АРЭ и/или ИФДЭ-5 было изучено в семи проспективных РКИ. В исследовании STEP проводилось сравнение комбинированной терапии ингаляционным илопростом и бозентаном с монотерапией бозентаном у 67 пациентов с ЛАГ (из них 55% с ИЛАГ) [34]. По сравнению с монотерапией комбинация привела к улучшению физической работоспособности (прирост дистанции в 6-минутном тесте с ходьбой [6-МТХ] на 26 м, p=0,051), снижению ФК по ВОЗ (на 1 класс у 34% больных, p=0,002) и удлинению времени до клинического ухудшения (p=0,022). Однако в исследовании COMBI, имевшем сходный дизайн, не удалось показать преимущества комбинированной терапии по влиянию на показатель 6-МТХ, что объясняется малой выборкой пациентов для исследования (n=40), хотя можно отметить, что улучшение дистанции в 6-МТХ чаще наблюдалось у пациентов, принимавших комбинацию препаратов [26]. Разочаровывающие результаты также получены в двух исследованиях, в которых таблетированный трепростинил добавляли к АРЭ или ИФДЭ-5 или к их комбинации [35, 36]. С другой стороны, добавление ингаляционного трепростинила к АРЭ или ИФДЭ-5 приводило к достоверному приросту дистанции в 6-МТХ к 12-й неделе терапии (+20 м, p=0,0004), а также к улучшению качества жизни и снижению сывороточных уровней NT-proBNP [37]. В недавно опубликованном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом, проводимом в параллельных группах исследовании GRIPHON (n=1156) терапия селективным агонистом рецепторов простациклина селексипагом привела к снижению риска клинического ухудшения на 40% [38]. Среди больных ЛАГ, включенных в это исследование, фоновую терапию АРЭ, ИФДЭ-5 или комбинацией этих препаратов получали 15, 32 и 33% больных соответственно, и ответ на терапию селексипагом у них не отличался от того, что был отмечен у «наивных» пациентов. Добавление АРЭ к ИФДЭ-5 или простаноидам В настоящее время в реальной клинической практике при лечении ЛАГ наиболее часто используется комбинация АРЭ и ИФДЭ-5 [23]. Особого внимания заслуживают результаты, полученные в исследовании SERAPHIN - многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом, проводимом в параллельных группах исследовании фазы III, определяемом событиями (с событийным дизайном), направленном на оценку влияния мацитентана на заболеваемость и летальность у пациентов с ЛАГ (n=40) [39]. Терапия мацитентаном в дозе 3 мг привела к снижению события заболеваемости/летальности на 30% [отношение риска (ОР) 0,70; 97,5% доверительный интервал (ДИ) 0,52-0,96; р=0,01], а терапия мацитентаном в дозе 10 мг - к снижению заболеваемости/летальности на 45% (ОР 0,55; 97,5% ДИ 0,39-0,76; р<0,001). У пациентов с фоновой терапией (61% пациентов принимали ИФДЭ-5) мацитентан в дозе 10 мг обеспечил снижение риска заболеваемости и летальности на 38% по сравнению с группой плацебо. Лечение мацитентаном в дозе 3 мг дало снижение риска на 17%, но этот показатель не достиг статистической значимости. Таким образом, эффект получен при использовании мацитентана в дозе 10 мг в комбинированной терапии с фоновым лечением ЛАГ (в основном ИФДЭ-5). Большой набор данных исследования SERAPHIN убедительно показывает первый положительный эффект комбинированной терапии мацитентаном и ИФДЭ-5. В другом крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы IV COMPASS-2 (n=334) не удалось показать различия между комбинацией бозентана и силденафила и монотерапией силденафилом по влиянию на события заболеваемости/ летальности. Однако комбинация имела преимущество по влиянию на физическую выносливость, что проявилось в приросте дистанции в 6-МТХ к 16-й неделе по сравнению с монотерапией (+22 м, р=0,01) [40]. Несовпадение результатов исследований COMPASS-2 и SERAPHIN может быть связано с различиями в их дизайне, популяциях пациентов, выбором препаратов и взаимодействием препаратов (бозентан приводит к снижению концентраций силденафила и тадалафила в плазме крови). Также важно отметить, что в исследовании COMPASS-2 «потеряны» многие пациенты в связи с их преждевременным выбыванием из исследования до возникновения событий клинического ухудшения, а также частота развития событий оказалась ниже ожидаемой. Добавление ИФДЭ-5 или стимуляторов растворимой гуанилатциклазы к АРЭ или простаноидам В исследовании PACES дополнительная терапия силденафилом у пациентов с ЛАГ с плохой переносимостью физических нагрузок, получающих терапию внутривенным эпопростенолом, приводила к значительному снижению риска клинического ухудшения (6,2% у пациентов группы комбинированной терапии против 19,5% у пациентов группы монотерапии, р=0,002) и улучшению дистанции в 6-МТХ (+29 м, р=0,001) [27]. Кроме того, комбинированная терапия сопровождалась улучшением показателей легочной гемодинамики (прирост СИ на 0,9 л/мин, 95% ДИ 0,5-1,2 л/мин и снижение ДЛАср на 3,8 мм рт. ст., 95% ДИ 5,6-2,1 мм рт. ст.). В исследовании COMPASS-1, в котором изучали влияние добавления силденафила к терапии бозентаном у пациентов с ЛАГ, показано статистически достоверное снижение ЛСС (-15,2%, р<0,0001) уже через 60 мин после перорального приема силденафила [41]. С другой стороны, добавление тадалафила к бозентану не сопровождалось достоверным улучшением дистанции в 6-МТХ (+23 м, р=0,09) [42]. Последовательная комбинация стимулятора растворимой гуанилатциклазы риоцигуата с АРЭ сегодня рассматривается как один из наиболее перспективных вариантов комбинированной терапии ЛАГ. В исследовании PATENT, изучавшем эффективность и безопасность риоцигуата, комбинации риоцигуата с АРЭ (бозентаном) и с простаноидами (илопрост) приводили к достоверному улучшению показателей гемодинамики, дистанции 6-МТХ и изменению уровней биомаркеров у больных ЛАГ [43]. Начальная комбинированная терапия ЛАГ Летальность больных ЛАГ является обоснованием начальной комбинированной терапии, которая близка к таковой при многих злокачественных онкологических заболеваниях, а также тот факт, что при лечении онкологических и многих критических заболеваний (сердечная недостаточность, злокачественная гипертензия) используется не пошаговый ступенчатый подход, а опережающая комбинированная терапия [23]. Начальная комбинированная терапия при ЛАГ впервые изучена в рандомизированном исследовании BREATHE-2, однако достоверных различий между начальной комбинированной терапией эпопростенолом и бозентаном по сравнению с монотерапией эпопростенолом продемонстрировано не было (снижение ЛСС к 16-й неделе терапии на 36 и 23% соответственно, р=0,08), что объясняется небольшим масштабом исследования (n=33) [25]. В другом также небольшом исследовании (n=23) больным ЛАГ III и IV ФК по ВОЗ, ранее не получавшим специфической терапии, назначена начальная комбинированная терапия эпопростенолом и бозентаном [44]. Сравнение эффективности комбинированной терапии проводили с хорошо подобранной группой пациентов исторического контроля, получавших монотерапию эпопростенолом. В данном исследовании начальная комбинированная терапия привела к значительному приросту дистанции в 6-МТХ (в среднем на 134 м) и выраженному снижению ЛСС (в среднем на 709 дин×с×cм-5), но этот гемодинамический эффект не привел к статистически достоверной разнице в выживаемости или выживаемости без трансплантации (р=0,08). В пилотном открытом исследовании начальной тройной комбинации у больных (n=19) тяжелой ЛАГ (III и IV ФК по ВОЗ, СИ < 2,0 л/мин/м2 и/или давление в правом предсердии > 20 мм рт. ст. и/или ЛСС ≥ 1000 дин×с×cм-5) получены убедительные доказательства долгосрочных преимуществ начальной тройной комбинированной терапии (внутривенного эпопростенола, пероральных бозентана и силденафила) [45]. Из 19 пациентов, которые принимали тройную комбинированную терапию, 18 больных отметили значительное клиническое и гемодинамические улучшения после 4 мес терапии, 17 больных перешли в ФК I-II по ВОЗ. Наблюдалось значительное увеличение 6-МТХ между визитом через 4 мес и окончательным визитом (р<0,01). Все пациенты живы через 3 года от начала терапии (при этом ожидаемая выживаемость составляла 49%) [45]. Убедительные доказательства эффективности начальной комбинированной терапии ЛАГ получены в масштабном исследовании AMBITION [28]. В данное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое, проводимое в параллельных группах исследование фазы III, определяемое событиями (с событийным дизайном), включено 500 пациентов с ЛАГ ФК II и III по ВОЗ. Все больные были рандомизированы в 3 группы терапии: комбинация амбризентана и тадалафила, монотерапия амбризентаном и монотерапия тадалафилом. Начальная комбинированная терапия привела к снижению композитного показателя клинической неэффективности (смерть, госпитализации, прогрессирование ЛАГ или неудовлетворительное клиническое состояние) на 50% по сравнению с объединенными данными для режимов монотерапии (ОР 0,50, 95% ДИ 0,35-0,72, р<0,001) [28]. Очень важно, что благоприятный эффект комбинированной терапии не зависел от исходных характеристик пациентов. Начальная комбинированная терапия также привела к большему приросту дистанции в 6-МТХ (на 49 м против 24 м, р<0,001) и более выраженному снижению сывороточных концентраций NTproBNP (-67% против -50%, р<0,001). Число серьезных побочных эффектов и выбывания из исследования не различались между группами терапии. Проведенный post-hoc анализ исследования AMBITION продемонстрировал достоверные различия летальности между группами пациентов после завершения исследования (через 7 дней, 1 и 4% в группах комбинированной терапии и монотерапии соответственно, ОР 0,21, 95% ДИ 0,06-0,73, р=0,0065) [46]. Недавно выполненный ретроспективный анализ данных из реальной жизни позволяет предположить, что превосходство режима начальной комбинированной терапии не зависит от выбора конкретных препаратов из групп АРЭ и ИФДЭ-5 (амбризентан или бозентан, тадалафил или силденафил) [47]. Все режимы начальной двойной комбинации связаны с улучшением легочной гемодинамики (снижением ЛСС) уже в среднем через 4 мес: бозентан + ИФДЭ-5 (n=72) -44% (95% ДИ -48 -39), амбризентан + ИФДЭ-5 (n=19) -42% (95% ДИ -51 -32), силденафил + АРЭ (n=69) -41% (95% ДИ -45 -36) и тадалафил + АРЭ (n=28) -49% (95% ДИ -56 -42) [47]. Перспективы тройной комбинированной терапии ЛАГ У многих больных двойная комбинированная терапия может быть недостаточной для достижения амбициозной лечебной цели - статуса низкого риска [28]. Значительное число пациентов переносят клинически значимые события, находясь на комбинированной терапии АРЭ и ИФДЭ-5 [39, 47, 48]. Больным, не достигшим статуса низкого риска, рекомендовано дополнение третьим специфическим препаратом ЛАГ для улучшения их отдаленного прогноза [1, 2]. В исследовании GRIPHON впервые проведена оценка отдаленных исходов у пациентов с ЛАГ, получающих тройную терапию (32,5% больных к моменту включения в исследование уже находились на двойной комбинированной терапии АРЭ и ИФДЭ-5) [38, 49]. К 30-му месяцу лечения тройной комбинацией (селексипаг + АРЭ + ИФДЭ-5) произошло снижение риска прогрессирования болезни на 37% в сравнении с комбинацией плацебо + АРЭ + ИФДЭ-5 (ОР 0,63; 99% ДИ 0,39-1,01) [38, 49]. Первым РКИ начальной тройной пероральной терапии у впервые диагностированных больных ЛАГ станет исследование TRITON [50]. Целью этого многоцентрового двойного слепого исследования 3b фазы является сравнение эффективности и безопасности двух режимов лечения у впервые диагностированных (наивных) больных ЛАГ: начальная тройная комбинация мацитентан + тадалафил + селексипаг против комбинации мацитентан + тадалафил + плацебо. Планируется, что данное исследование будет завершено к концу 2018 г. Заключение К настоящему времени получены убедительные доказательства тому, что комбинированная терапия специфическими препаратами позволяет значительно замедлить прогрессирование у больных ЛАГ. Поэтому в современных рекомендациях комбинированная терапия уже рассматривается как стандарт лечения для существенной доли пациентов с умеренно-тяжелыми и тяжелыми формами ЛАГ. Однако качество жизни и долгосрочный прогноз пациентов, получающих комбинированную терапию, должны стать объектом дальнейших исследований. Проведение будущих исследований является абсолютно необходимым для выявления наиболее оптимальной стратегии терапии пациентов с ЛАГ, таких как начальная комбинированная терапия или быстрая последовательная комбинированная терапия, двойные или тройные комбинации, а также изучение новых сигнальных путей ЛАГ, которые могут стать мишенями для новых специфических препаратов в лечении ЛАГ.

About the authors

S N Avdeev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: serg_avdeev@list.ru
Moscow, Russia

N A Tsareva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: n_tsareva@mail.ru
Moscow, Russia

I R Gaisin

Izhevsk State Medical Academy

Email: igaisin@mail.ru
Izhevsk, Russia

References

Supplementary files