Болезни печени: патогенетическая роль кишечного микробиома и потенциал терапии по его модуляции
- Авторы: Айтбаев КА1, Муркамилов ИТ2, Фомин ВВ3
-
Учреждения:
- Национальный центр кардиологии и терапии Минздрава Кыргызской Республики
- Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева
- ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
- Выпуск: Том 89, № 8 (2017)
- Страницы: 120-128
- Раздел: Передовая статья
- Статья получена: 10.04.2020
- Статья опубликована: 15.08.2017
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32354
- DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh2017898120-128
- ID: 32354
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Аннотация Представлены современные данные о роли кишечного микробиома (КМ) в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), алкогольной болезни печени (АБП), цирроза печени (ЦП) и его осложнений — печеночной энцефалопатии (ПЭ) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также обсуждаются возможности его коррекции с помощью пребиотиков, пробиотиков, синбиотиков, антибиотиков и трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Патофизиология рассмотренных болезней печени демонстрирует некоторые общие особенности, которые характеризуются патогенными сдвигами в составе микрофлоры желудочно-кишечного тракта, нарушениями кишечного барьера, развитием эндотоксемии, повышением экспрессии печеночных провоспалительных факторов и развитием воспаления печени. При прогрессирующем заболевании печени указанные изменения более выражены, что способствует развитию ЦП, ПЭ и ГЦК. Модуляция КМ с помощью пребиотиков, пробиотиков, синбиотиков, антибиотиков и ТФМ снижает дисбактериоз, повышает барьер слизистой оболочки кишечника, уменьшает эндотоксемию и повреждения печени, позитивно влияет на клинические проявления ПЭ. Требуются дальнейшие исследования, особенно у человека, чтобы, во-первых, более детально оценить взаимосвязь КМ с развитием болезней печени, а во-вторых, получить доказательства терапевтической эффективности модулирующих КМ средств на основе проведения больших, хорошо спланированных рандомизированных контролируемых, многоцентровых исследований.
Ключевые слова
Полный текст
АБП — алкогольная болезнь печени АлАТ — аланинаминотрансфераза АсАТ — аспартатаминотрансфераза БП — болезни печени ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома ДХК — деоксихолевая кислота ДЦЖК — длинноцепочечные жирные кислоты ЖДП — жировая дистрофия печени ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИБР — избыточный бактериальный рост ИЛ-6 — интерлейкин-6 ИМТ — индекс массы тела КМ — кишечный микробиом КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты ЛПС — липополисахариды НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ — неалкогольный стеатогепатит ПЭ — печеночная энцефалопатия РКИ — рандомизированные контролируемые исследования СБП — спонтанный бактериальный перитонит СОК — слизистая оболочка кишечника СОТК — слизистая оболочка толстой кишки ТФМ — трансплантация фекальной микробиоты ФОС — фруктоолигосахариды ЦП — цирроз печени LGG— Lactobacillusrhamnosus GG NF-κB — ядерный фактор κВ NK-клетки — клетки-киллеры α-ФНО — α-фактор некроза опухоли Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека содержит триллионы микроорганизмов, которые участвуют в регуляции обмена веществ хозяина через симбиотические взаимодействия с ним. Эта огромная и разнообразная популяция микроорганизмов обитает в кишечнике в строгом порядке, т. е. каждый вид имеет свою определенную нишу обитания, что свидетельствует о высокой организации данного микробного сообщества. В то же время дисбиоз кишечника — любое качественное или количественное нарушение в структуре этого микробного сообщества может способствовать возникновению и прогрессированию различных заболеваний, в том числе болезней печени (БП). В данном обзоре рассмотрены вклад дисбиоза кишечника в такие болезни, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), алкогольная болезнь печени (АБП), цирроз печени (ЦП) и его осложнения, а также вопросы гепатопротекторной эффективности вмешательств по модуляции дисбиоза. Связь печени и кишечника. Печень развивается в зародыше из эмбриональной передней кишки и поддерживает тесную двустороннюю связь с ЖКТ на протяжении всей жизни. Так, венозная кровь из кишечника попадает в печень через портальную вену, неся продукты кишечной флоры и иммунологического ответа хозяина на эти организмы. В свою очередь печень вырабатывает желчь, которая поступает в кишечник, чтобы повлиять на численность и распределение различных микроорганизмов в просвете последнего. Кроме того, на взаимосвязь двух органов влияют особенности кровоснабжения печени: почти 70% крови поступает из кишечника через портальную вену, а остальная часть — через печеночную артерию. Несмотря на то что слизистая оболочка кишечника (СОК) является эффективным барьером для проникновения микробов и микробных продуктов из кишечника в кровоток, небольшое их количество все же попадает в портальную венозную кровь. В этих условиях печень, стратегически располагаясь между сильно загрязненным кишечником и стерильной системной циркуляцией, работает как фильтр, защищая стерильный системный кровоток от различных бактерий и токсинов. Для выполнения своих защитных функций печень обладает всем необходимым арсеналом средств. Так, иммунные клетки в синусоидах печени эффективно удаляют бактерии и бактериальные продукты из портальной крови [1], защищая системный кровоток от эндотоксемии. Печень также богата различными клетками врожденной иммунной системы, а именно естественными клетками-киллерами (NK-клетки), купферовскими и звездчатыми клетками. Эти клетки служат для поддержания чувствительного баланса между защитным иммунным ответом против экзогенных антигенов и иммунной толерантностью; последняя особенно важна, так как чрезмерная активация функции иммунных клеток печени в ответ на экзогенные антигены может индуцировать воспаление, аутоиммунные явления, фиброз или канцерогенез в печени. Кишечный микробиом (КМ) и БП. КМ играет определенную роль в патогенезе широкого спектра заболеваний печени, включающего АБП, НАСГ, ЦП, печеночную энцефалопатию (ПЭ) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Патофизиология этих болезненных процессов демонстрирует некоторые общие особенности, такие как воспалительно-клеточная инфильтрация ткани печени и повышенные уровни трансаминаз, свидетельствующие о повреждении гепатоцитов, а также повышенные уровни в сыворотке крови провоспалительных цитокинов. НАЖБП и кишечная микрофлора. НАЖБП охватывает спектр отклонений, начиная от простого стеатоза, характеризующегося избыточным отложением жира в гепатоцитах без воспаления или некроза — до НАСГ (неалкогольный стеатогепатит), характеризующегося стеатозассоциированным воспалением печени. Состояние часто ассоциируется с ожирением и метаболическим синдромом или его отдельными компонентами. У отдельных лиц с НАЖБП, особенно с НАСГ, развиваются ЦП и портальная гипертензия, которые могут нести в дальнейшем повышенный риск развития ГЦК. КМ может быть вовлечена в патогенез НАЖБП через развитие ожирения; стимулирование резистентности к инсулину; стимулирование воспаления печени [2]. Влияние КМ на ожирение. Связь кишечных микробов с развитием ожирения особенно убедительно продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на мышах. Так, стерильные мыши противостоят ожирению при скармливании пищи с высоким содержанием жира и сахара [3]; резко увеличивают извлечение энергии из пищи с одновременным повышением усвоения кишечником моносахаридов, развитием резистентности к инсулину, индукцией печеночного липогенеза, увеличением массы тела и содержания жира, когда им трансплантируют кишечную микрофлору [4]; при трансплантации КМ от генетически тучных мышей извлекают энергию более эффективно и накапливают жировые запасы в большей степени, чем их контрольные сородичи, которым пересадили микрофлору от генетически тощих мышей [5]. В совокупности эти исследования на животных убедительно свидетельствуют о роли кишечных микробов в развитии ожирения. Приведенные экспериментальные данные подтвердились исследованиями у человека. В частности, в составе КМ у лиц, страдающих ожирением, обнаружено относительное повышение количества Firmicutes и снижение содержания Bacteriodetes по сравнению с индивидами с нормальной массой тела [6]. Кроме того, снижение массы тела в первой группе вызывало частичное восстановление состава КМ, который приближался к таковому у индивидов с нормальной массой тела [6]. Стимулирование резистентности к инсулину. Резистентность к инсулину играет центральную роль в развитии жировой дистрофии печени (ЖДП), а также способствует воспалению печени. Роль К.М. в индукции инсулинорезистентности убедительно показана как в экспериментальных, так и клинических исследованиях. Например, у тучных людей отмечается более высокая распространенность кишечного избыточного бактериального роста (ИБР) [7]. В то же время известно, что клеточные стенки грамотрицательных бактерий содержат липополисахариды (ЛПС) или эндотоксины, которые могут активировать воспалительный каскад как через зависимые от TLP4, так и независимые от TLR4 пути, в результате чего повышается стимуляция генов ряда цитокинов (α-фактора некроза опухоли — α-ФНО, TNF-α и интерлейкина-6 — ИЛ-6, IL-6), синтазы оксида азота, ядерного фактора κВ (NF-κB), ингибитора NF-κB и т. д. Эти медиаторы воспаления вызывают состояние резистентности к инсулину [8]. Лица с НАЖБП имеют повышенную проницаемость кишечника по сравнению с контролем [9], а уровень ЛПС сыворотки выше у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые являются классическими представителями резистентности к инсулину [10]. Модификация кишечных микробов у мышей с использованием пробиотиков или анти-α-ФНО-антител значительно уменьшала уровни воспалительных цитокинов в сыворотке крови, улучшала резистентность к инсулину и уменьшала стеатоз печени (по результатам гистологических исследований) [11]. Прогрессирование НАЖБП в НАСГ. Классическая гипотеза «двух толчков» считает развитие стеатоза печени первым «толчком», который сенсибилизирует гепатоциты к множеству других ударов; один из этих ударов (второй толчок) вызывает затем прогрессирование некоторых случаев НАЖБП в НАСГ [12]. В настоящее время взамен данной гипотезы предложена теория «множественных или параллельных ударов», включающая влияние микробиоты как дополнительного «удара» помимо нарушений липидного обмена, окислительного стресса и активации воспалительных цитокинов. При этом считается, что свой «удар» КМ может наносить либо через механизмы врожденного иммунитета, либо через чрезмерное производство эндогенного спирта. Первый механизм прогрессирования НАЖБП в НАСГ связан с клетками врожденной иммунной системы, которыми очень богата печень [13]. Эти клетки могут распознавать экзо- и эндогенные вредные молекулы через свои образраспознающие рецепторы. Взаимодействие этих рецепторов с бактериальными продуктами приводит к активации нескольких воспалительных путей, в том числе инфламмасомного. Инфламмасомы в свою очередь активируют каспазу-1, которая расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 в провоспалительные цитокины. Недостаток инфламмасом в колоноцитах мыши связан с формированием патогенного состава микробиоты толстой кишки [14]. Нокаутированные мыши с генетическим отсутствием компонентов инфламмасомы демонстрируют патогенные сдвиги в составе микрофлоры кишечника, а также повышенные уровни ЛПС и бактериальной ДНК (которые связываются с TLR4 и TLR9 соответственно) в портальной крови, повышение экспрессии печеночных α-ФНО и увеличение стеатоза и воспаления [15]. В недавнем исследовании на мышах показано, что TLR4 играют ключевую роль в опосредованном прогрессировании от стеатоза печени до НАСГ [16]; в отличие от этого дефицит TLR4 ослаблял развитие НАСГ [17]. Избыток провоспалительных цитокинов, в частности α-ФНО, по-видимому, способствует прогрессированию НАЖБП в НАСГ [18]. Эти результаты показывают, что генетическое нарушение функции инфламмасом у некоторых людей может привести к изменениям микрофлоры кишечника, которые за счет повышения уровня печеночных провоспалительных цитокинов могут способствовать прогрессированию НАЖБП в НАСГ. Что касается второго механизма, то следует отметить, что человеческий организм в физиологических условиях вырабатывает небольшое количество спирта, основным источником которого является кишечная микрофлора [19]. Эндогенный алкоголь затем эффективно окисляется в печени алкогольдегидрогеназой [20]. Недавнее исследование показало, что у пациентов с НАСГ имеется избыток продуцирующих спирт Escherichia coli в кишечнике и значительно повышенный уровень сывороточного этанола [21]. В другом исследовании отмечалось, что печень пациентов с НАСГ демонстрирует заметно повышенную экспрессию ферментов, метаболизирующих этанол [22]. Учитывая негативное влияние этанола на проницаемость СОК и уровень эндотоксина в сыворотке крови [23], можно сделать вывод, что эти результаты, полученные главным образом в экспериментальных исследованиях на животных, указывают на роль кишечной флоры в повреждении печени при НАСГ. Таким образом, схему влияния повышенного количества этанола на прогрессирование НАЖБП в НАСГ можно представить следующим образом: измененная КМ (дисбиоз) → повышенное производство кишечником этанола → увеличение проницаемости кишечника и эндотоксемия → увеличение экспозиции печени к эндотоксину, этанолу и его токсичным метаболитам, активным формам кислорода → воспаление печени. Относится ли данный механизм к человеку, необходимо изучать в дальнейшем исследовании. АБП и кишечная микрофлора. Повреждение печени при АБП характеризуется микроскопической ЖДП, некровоспалением и фиброзом. КМ может внести свой вклад (прямо или косвенно) в каждый из этих трех компонентов. Механизмы ЖДП и их взаимодействие с кишечной флорой при АБП, вероятно, аналогичны рассмотренным по отношению к НАЖБП. Некровоспаление печени при АБП является совокупным результатом нескольких вредных процессов, которые включают прямое токсическое действие этанола и его метаболитов на печень; бактериальную транслокацию и эндотоксемию; иммунные механизмы, направленные против белковых аддуктов — метаболитов этанола и липидов. Как показали исследования, хроническое употребление алкоголя связано с дисбактериозом толстой кишки, с увеличением количества Proteobacteria вместо Bacteriodetes и эндотоксемией [24]. Proteobacteria являются грамотрицательными бактериями, которые несут ЛПС на внешней мембране и участвуют в индукции воспаления СОК [25]. Употребление алкоголя также приводит к кишечному ИБР, расстройству кишечной моторики, снижению кислотности желудочного сока, и изменению кишечного иммунного ответа [26]. Алкоголь повышает также проницаемость кишечника дозозависимым образом [27], возможно, за счет действия его метаболита ацетальдегида. Клетки слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) и микробы имеют ограниченные возможности для окисления ацетальдегида в ацетат. В итоге накопленный ацетальдегид в СОТК разрушает межклеточные соединения [28], увеличивая парацеллюлярную проницаемость для токсинов кишечного происхождения. Другой возможный механизм индуцированного этанолом повышения проницаемости кишечника — перепроизводство оксида азота через активацию фактора транскрипции «снейл» [29, 30]. Таким образом, хронический прием алкоголя может с помощью комбинации измененного бактериального состава и повышения проницаемости СОК, увеличить транслокацию ЛПС и других воспалительных продуктов в печень. ЛПС вступают в контакт и активируют TLR4 на купферовских клетках в печени, вызывая выработку различных провоспалительных факторов, таких как цитокины, хемокины и активные формы кислорода, умножая таким образом вызванные алкоголем повреждения печени. Печеночный фиброгенез. Фиброз, т. е. осаждение и накопление коллагена и других белков внеклеточного матрикса в межклеточные пространства, является в начале болезни защитной реакцией организма, направленной на поддержание структуры печени и санации ее от инфицированных вирусом клеток. Однако в отсутствие эффективной терапии и переходе болезни в хроническую стадию печеночный фиброгенез приводит к ЦП и сопутствующим ему тяжелым осложнениям, таким как портальная гипертензия, варикозные кровотечения, асцит, ПЭ и ГЦК. Фиброз печени опосредован главным образом активированными звездчатыми клетками печени совместно с портальными фибробластами и миофибробластами; несколько цитокинов, хемокинов, иммунных факторов и ЛПС, как стало известно, активируют эти клетки и, следовательно, увеличивают фиброз печени. У пациентов с фиброзом и ЦП увеличивается количество и изменяется состав бактерий в кишечнике [31]. Эти изменения более выражены у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени, о чем свидетельствует более высокая распространенность ИБР у пациентов с ЦП классов тяжести В/С, чем, А по Child—Pugh [32]. Кроме того, у них повышены кишечная проницаемость и бактериальная транслокация, частично вызванная портальной гипертензией и сосудистым затором. Исследования с использованием технологии 16S рРНК показали уменьшенное микробное разнообразие, снижение числа Bacteriodetes и увеличение Proteobacteria и Fusobacteria у больных ЦП [33]. Хотя точная причина этих изменений остается неясной, можно полагать, что этим сдвигам могли способствовать снижение перистальтики кишечника, кислотности желудочного сока и панкреатобилиарной секреции, а также энтеропатия, вызванная портальной гипертензией. На экспериментальной мышиной модели фиброза печени показатели экспрессии профиброгенных генов (в том числе трансформирующего β-фактора роста, матриксной металлопротеиназы-2, проколлагена-1, и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1) уровней в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (α-ФНО и ИЛ-6) и бактериальной транслокации демонстрировали прогрессивный рост с увеличением степени фиброза [34]. Таким образом, имеющиеся данные указывают на возможную роль измененной микрофлоры кишечника в фиброгенезе печени. Тем не менее большинство данных, предполагающих патогенетическую связь, основаны на экспериментальных исследованиях у животных. Клинические исследования ассоциации ограничиваются наблюдательными исследованиями, демонстрируя качественные и количественные изменения в микрофлоре кишечника при ЦП, однако недостаточны, чтобы доказать причинно-следственные отношения. КМ и осложнения БП. Клиническое течение ЦП часто осложняется развитием желудочно-кишечных кровотечений, ПЭ, почечной недостаточности или спонтанным бактериальным перитонитом (СБП), что приводит к пагубным воздействиям на функцию печени и более худшим клиническим исходам. Данные некоторых исследований свидетельствуют, что КМ может влиять на риск развития и исход этих осложнений. СБП и другие бактериальные инфекции. У пациентов с ЦП риск развития больничной инфекции выше, чем без Ц.П. Распространенные бактериальные инфекции у больных ЦП включают СБП, инфекции дыхательных путей, мочевыводящих путей и генерализованный сепсис. Большинство этих инфекций вызваны грамотрицательной кишечной палочкой, что указывает на их кишечное происхождение. Пациенты с хроническим заболеванием печени характеризуются разрастанием и транслокацией кишечных бактерий, о чем свидетельствуют увеличение количества бактериальной ДНК [35], а также антитела против микробов [36] в системе циркуляции. Кишечная проницаемость увеличивается при ЦП с асцитом, при СБП в анамнезе и повышенном классе тяжести ЦП по Child—Pugh [37]. В одном исследовании бактерии, показывающие транслокацию из кишечника в мезентериальные лимфатические узлы, в основном принадлежали к семейству Enterobac-teriaceae, группе Enterococcus и некоторым видам Streptococcus [38], т. е. были аналогичны тем, которые вызывают инфекции у пациентов с ЦП [39]. О возможной вовлеченности кишечной флоры в патогенез осложнений БП свидетельствуют и множество других фактов. Например, ЦП у крыс вызывает сдвиг КМ в сторону более гидрофобной флоры с лучшим прилипанием (сцеплением) к слизистой оболочке, облегчая транслокацию их через СОК [40]. Исследование культуры кала у больных ЦП показывает разрастание патогенной E. сoli и видов Streptococcus [41]. Исследование асцитной жидкости, воротной крови, брыжеечных лимфатических узлов и содержимого подвздошной кишки показало, что бактериальная транслокация чаще наблюдается у крыс с асцитом и СБП, чем у крыс с асцитом, но без СБП или у здоровых крыс [42]; бактериальные штаммы, выделенные из брыжеечных узлов или асцитической жидкости, были аналогичны тем бактериям, которые имелись в кишечнике, что свидетельствует о транслокации этих бактерий из кишечника [43]. Кроме того, ЦП ассоциируется с многочисленными дефектами иммунного ответа, в том числе нарушением функции лейкоцитов [44], низким уровнем компонентов системы комплемента в асцитической жидкости [45], снижением фагоцитарной активности ретикуло-эндотелиальных клеток [46], снижением опосредованной антителами и зависимой от комплемента гибели бактерий [47] и снижением пролиферации и синтеза γ-интерферона интраэпителиальными лимфоцитами [48]; все перечисленные дефекты иммунного ответа могут внести вклад в развитие осложнений ЦП за счет уменьшения клиренса транслоцируемых бактерий. Печеночная энцефалопатия. ПЭ охватывает широкий спектр нарушений, начиная от субклинических изменений в психоневрологических тестах (минимальная ПЭ) до выраженных психоневрологических проявлений различной степени тяжести (классы I—IV клинической ПЭ) у больных с острой или хронической печеночной недостаточностью. ПЭ часто встречается у пациентов с прогрессирующим течением ЦП и сильно влияет на качество жизни таких пациентов. Патогенез П.Э. неясен и, как представляется, является многофакторным. Хотя аммиак считается основным фактором, вызывающим ПЭ, другие факторы, такие как меркаптаны, фенолы, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты и бензодиазепины тоже, по-видимому, могут способствовать развитию П.Э. Большинство из этих факторов производится микрофлорой кишечника, следовательно, предполагалось, что способствовать этому процессу могут изменения в составе К.М. Действительно, в последующих исследованиях получено несколько убедительных доказательств связи ПЭ с дисбиозом кишечника [49]. Так, внутрибрюшинное введение ЛПС на мышиной модели ЦП ассоциировалось с индукцией прекомы и ухудшением цитотоксического отека мозга [50]. ИБР был более распространенным у больных с ЦП и минимальным ПЭ, чем у лиц без ПЭ [32]. Фекальная микрофлора у больных ЦП содержала значительно более высокие уровни Enterobacteriaceae,Alcaligeneceae и Fusobacteriaceae и более низкие Ruminococcaceae и Lachnospiraceae по сравнению с индивидами в контрольной группе [51]. Кроме того, у больных ЦП наблюдалась позитивная корреляция между Porphyromonadacae и Alcaligenacae, с одной стороны, и низкой выраженностью когнитивных тестов — с другой. Ряд авторов сообщили о разрастании патогенной кишечной палочки и видов Staphylococcus у больных ЦП и минимальным ПЭ [41]. Применение пробиотиков и ферментируемых волокон приводило к увеличению не продуцирующих уреазу Lactobacilli с существенным снижением уровней в крови аммиака и эндотоксинов, обратному развитию минимального ПЭ, и улучшению оценки тяжести ЦП по Child—Pugh. Метаанализ влияния пре-, про- или синбиотиков, которые модулируют кишечную флору, показал значительное улучшение минимального ПЭ [52]. Гепатоцеллюлярная карцинома — распространенное осложнение ЦП на фоне гепатитов B и C, а также употребления алкоголя. Однако с широким распространением ожирения в последние годы стали частыми случаи ГЦП и у пациентов с НАЖБП. При вирусных гепатитах развитие ГЦК, как полагают, связано с хроническим воспалением печени. Как указывалось ранее, кишечные микробы и их продукты, такие как ЛПС, опосредуют воспаление печени через рецептор TLR4. Активация TLR4 в свою очередь может влиять на пролиферацию, устойчивость к апоптозу и склонность опухолевых клеток к вторжению в ткани и метастазированию [53]. Снижение уровня эндотоксина посредством введения антибиотика или аблация рецептора TLR4, как показали исследования, предотвращает рост опухоли у мышей [54]. О важной роли воспалительных путей в развитии ГЦК свидетельствуют и результаты других исследований. Например, в одном из них генетическая инактивация TLR4, санация кишечника или свободное от бактерий состояние уменьшали частоту развития ГЦК на 80%, в то время как длительное введение низких доз ЛПС увеличивало риск развития ГЦК [55]. С канцерогенезом связаны и другие сигнальные пути (NF-κB, c-Jun N- киназа), однако данные о них не столь убедительны [56, 57]. Механизмы, лежащие в основе развития ГЦК у больных НАЖБП, неясны. Имеются данные, что у мышей с ожирением изменения КМ приводят к увеличению производства кишечного бактериального метаболита — деоксихолевой кислоты (ДХК), которая, как известно, вызывает повреждение ДНК [58]. Повышенные уровни ДХК в энтерогепатической циркуляции вызывают развитие ассоциированного со старением секреторного фенотипа печеночных звездчатых клеток, которые начинают секретировать в печень факторы, стимулирующие воспаление и канцерогенез. Мыши с ожирением демонстрировали развитие ГЦК после воздействия этого химического канцерогена. Эти данные указывают на то, что кишечные бактериальные метаболиты способствуют индуцированному ожирением развитию ГЦК у мышей. S. Yoshimoto и соавт. [58] полагают, что подобный путь может способствовать ассоциированному с НАСГ развитию ГЦК и у человека. Сведения в пользу роли кишечных микробов в патогенезе ГЦК являются весьма ограниченными, и необходимы дополнительные исследования, в частности у человека. Модуляция КМ при БП. Модулировать К.М. можно различными способами, в том числе с помощью пребиотиков, пробиотиков, синбиотиков, антибиотиков и трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Пребиотики — неперевариваемые углеводы, которые способствуют положительным изменениям в составе и деятельности кишечной микрофлоры. Пробиотики — живые микроорганизмы, применение которых в адекватном количестве оказывает оздоровительное действие на организм человека. Синбиотики содержат в своем составе как пре-, так и пробиотики [59]. ТФМ является методом лечения желудочно-кишечных и других заболеваний человека, при котором фекальная микробиота здорового индивида (донора) вводится в кишечник больного (реципиента) с целью быстрой нормализации нарушенного состава КМ. Пребиотики включают лактулозу, инулин, фруктоолигосахариды (ФОС) и галактоолигосахариды (ГОС), которые стимулируют рост некоторых полезных бактерий, наиболее часто — Bifidobacteria и Lactobacilli [60]. Хотя пребиотики не перевариваются в организме хозяина, они ферментируются микробиотой толстой кишки с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и лактата [61]. Несмотря на эти весьма полезные свойства, сведения по использованию пребиотиков, в частности, лактулозы, при БП довольно малочисленны, а их результаты противоречивы. Чаще всего пребиотики применялись не в виде монотерапии, а в комбинации с пробиотиками. В нескольких исследованиях изучали эффективность лактулозы у больных ПЭ, однако результаты оказались неоднозначными в плане влияния на композиционный состав КМ. В одном исследовании введение лактулозы приводило к снижению рН кала и повышению в нем численности Lactobacilli [62]. В другом исследовании количество Lactobacilli не изменилось, но дисбиоз стал более выраженным, что отразилось в снижении коэффициента CDR (cirrohosis disbiosis ratio), который характеризует отношение местной микрофлоры к пришлой [63]. Можно допустить, что эти противоречивые результаты могли быть обусловлены небольшим размером выборки последнего исследования, которая включала всего лишь 7 пациентов. Более обнадеживающими оказались результаты экспериментальных исследований. Так, на животных моделях АБП получены убедительные доказательства того, что пребиотики могут играть защитную роль [64]. Известно, что хроническое употребление алкоголя воздействует на бактериальный синтез насыщенных длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК). Когда их добавляли в рацион животных (мышиная модель АБП), наблюдались улучшение функции эпителиального барьера и снижение степени повреждения печени. Кроме того, изменения отмечены в составе КМ с увеличением количества видов Lactobacilli. Таким образом, пребиотики, увеличивая производство ДЦЖК, могут быть полезными в лечении АБП. Однако рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) наряду с механистическими исследованиями необходимы, чтобы лучше понять роль пребиотиков в улучшении состояния больных с алкогольным гепатитом и алкогольным ЦП. Пробиотики — живые микроорганизмы, которые приносят пользу здоровью человека благодаря антимикробным эффектам, повышению целости барьера слизистой оболочки и иммуномодуляции. Антимикробные эффекты пробиотиков связаны с производством антимикробных продуктов (таких, как бактериоцины и перекись водорода), конкурентной колонизацией с другими микробами, а также производством органических кислот, подкисляющих просвет сосуда и, тем самым, ингибирующих рост и колонизацию патогенных бактерий [65]. Повышение барьера слизистых оболочек осуществляется путем стимулирования производства муцина и уплотнения межклеточных стыков через действие бутирата — КЦЖК, производимого пробиотиками. Иммуномодуляция пробиотиками происходит за счет воздействия на эпителиальные клетки, дендритные клетки, Treg-клетки, естественные клетки-киллеры (NK), Т-клетки и В-клетки, продуцирующие иммуноглобулин А. Эти иммуномодулирующие взаимодействия приводят к изменениям в цитокинах, которые могут ингибировать апоптоз эпителиальных клеток. Обычно используемые и изучаемые пробиотики включают LactobacillusGG (LGG), Lactobacilluscasei, Lactobacillusplantarum, Lactobacillusjohnsonii, Bifidobacteriumlactis, Saccharomycesboulardii и VSL#3, которая представляет собой пробиотическую комбинацию, состоящую из 8 штаммов Lactobacilli, Bifidobacteria и Streptococcus. За последние несколько лет выполнены ряд исследований по оценке влияния пробиотиков при БП. В 2 небольших клинических испытаниях оценивался эффект пробиотиков (главным образом, Lactobacillus, VSL#3, Bifidobacterium) у пациентов с НАЖБП [66, 67]. Основными результатами этих исследований было улучшение таких показателей, как печеночные ферменты — сывороточные аланин- (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), маркеров воспаления, и антропометрических измерений, однако ни в одном из них не выявлен гистологический ответ печени на пробиотики [66, 67]. Метаанализ обнаружил значительную положительную динамику уровней АлАТ, АсАТ, α-ФНО и холестерина при использовании пробиотиков у пациентов с НАЖБП [68]. В целом клинические данные пока остаются ограниченными, чтобы рекомендовать использование пробиотиков в качестве терапии для пациентов с НАЖБП. Исследования на животных с использованием модели АБП показали, что пробиотики могут уменьшить эндотоксемию и повреждения печени, связанные с употреблением алкоголя. Недавнее исследование оценило изменения гистологической кеартины печени и уровне сывороточного эндотоксина у крыс, получавших алкоголь, по сравнению с крысами, получавшими алкоголь и Lactobacillusrhamnosus GG (LGG). Животные, получавшие алкоголь с LGG, имели минимальное гистологическое повреждение печени и значительно более низкие уровни эндотоксина в сыворотке крови [69]. Кроме того, использование LGG было связано с меньшим поражением печени и снижением проницаемости кишечника на крысиной модели стеатогепатита [70]. Введение в рацион овса в качестве пребиотика или LGG в качестве пробиотика предотвращало развитие вызванного алкоголем дисбактериоза у крыс [71]. Имеется ограниченное число исследований у человека по оценке эффекта пробиотиков на АБП. Так, влияние 5-дневной терапии Bifidobacteriumbifidum и Lactobacillusplantarum 8PA3 изучено путем открытого РКИ у мужчин с алкогольным психозом в России [72]. У пациентов, принимавших пробиотики, выявлены значительно повышенные уровни Bifidobacteria и Lactobacilli и низкая активность АлАТ и АсАТ по сравнению с пациентами, принимавшими стандартную терапию. Клинические исследования по изучению влияния пробиотиков у больных ЦП выявили улучшения в гипердинамической циркуляции, снижение дисбактериоза, а также возможное улучшение функции печени. В частности, D. Rincón и соавт. [73] оценивали системные и печеночные гемодинамические изменения у 12 больных ЦП с асцитом, которые принимали VSL#3 в течение 6 нед. Пациенты демонстрировали статистически значимое снижение печеночного градиента давления вены (p<0,001), сердечного индекса (p<0,01), частоты сердечных сокращений (p<0,05) и увеличение системного сосудистого сопротивления (p<0,05) при использовании пробиотиков. Тем не менее клиническое значение этих изменений гемодинамики и будут ли они способствовать снижению заболеваемости или смертности остается неясным. Недавнее исследование, проведенное у 42 пациентов с ЦП, получавших EscherichiacoliNissle, показало уменьшение дисбактериоза, тенденцию к понижению эндотоксемии, а также снижение оценки по шкале MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) [74]. Кроме того, пробиотики исследованы в двойном слепом РКИ у больных ЦП с недавним эпизодом ПЭ. У пациентов, принимавших VSL#3, отмечено меньше госпитализаций по поводу ПЭ (19,7% против 42%) и меньше осложнений ЦП (24% против 45%) по сравнению с таковыми в группе плацебо к концу 6-месячного исследования [75]. Кроме того, значительно снизилась оценка MELD (с 14 до 12 баллов) в период исследования в пробиотической группе по сравнению с группой плацебо. Принято считать, что польза пробиотиков при ПЭ заключается в уменьшении числа бактерий, продуцирующих уреаза, и соответственно в сокращении производства аммиака. К настоящему времени выполнено несколько РКИ по оценке роли пробиотиков при выраженной и минимальной ПЭ. В 2011 г. в Кокрановском обзоре в 7 клинических испытаний обнаружено, что хотя пробиотики снижают уровень аммиака в плазме крови, однако нет достаточных доказательств для поддержки их эффективности в лечении больных ПЭ [76]. В последние несколько лет опубликованы результаты еще нескольких клинических испытаний пробиотиков у пациентов с П.Э. Так, в открытом РКИ по оценке эффективности VSL#3 в первичной профилактике ПЭ найдено уменьшение частоты развития ПЭ (9% против 20%) в группе пробиотиков по сравнению с контрольной группой [77]. Кроме того, недавно выполнена фаза I контролируемого РКИ по изучению безопасности и переносимости LGG среди пациентов с ЦП с минимальной ПЭ [78]. В большинстве случаев LGG хорошо переносился, не отмечалось тяжелых побочных реакций. Хотя LGG и уменьшал эндотоксикоз с дисбактериозом, однако эти изменения не отражались на познавательной способности обследуемых пациентов. Синбиотики — препараты, полученные в результате рациональной комбинации про- и пребиотиков, что повышает их эффективность. Существует ограниченное число клинических исследований, оценивающих применение синбиотиков при Б.П. Например, эффекты Protexin, синбиотических капсул, содержащих 7 бактериальных штаммов (главным образом Lactobacilli, Streptococci, Bifidobacteria) и ФОС, недавно оценены (на основе визуализации и лабораторной диагностики) у больных с НАЖБП [79]. У пациентов в группе синбиотиков отмечалось статистически значимое снижение в уровне АлАТ, маркеров воспаления, и оценки фиброза (на основе технологии переходной эластографии) по сравнению с группой плацебо, несмотря на одинаковые в обеих группах изменения в таких показателях, как индекс массы тела (ИМТ) и отношение окружности талии к окружности бедер. В другом исследовании оценивались эффекты Bifidobacteriumlongum и ФОС у пациентов с НАСГ. Пациенты, получавшие синбиотики, демонстрировали статистически значимое снижение активности АсАТ, маркеров воспаления, уровня эндотоксина в сыворотке крови, а также гистологической оценки активности НАСГ по сравнению с группой плацебо, несмотря на одинаковое снижение в обеих группах ИМТ [80]. Синбиотики были использованы также при лечении ПЭ: эффекты Bifidobacterium и ФОС сравнивали с лактулозой в когорте больных с мягкой до умеренной ПЭ [81]. У пациентов в группе синбиотиков получены статистически значимое снижение в уровне аммиака и улучшение в психометрических тестах по сравнению с группой лактулозы. Кроме того, эти эффекты синбиотического препарата, состоящего из ферментируемых волокон (инулин, пектин, β-глюкан и устойчивый крахмал) и 4 штаммов бактерий (Pediacoccuspentoseceus, Leuconostocmesenteroides, Lactobacillusparacasei, Lactobacillusplantarum) оценивали у пациентов с минимальной ПЭ [82]. У пациентов, получавших синбиотики, обнаружено статистически значимое снижение уровней аммиака и эндотоксинов по сравнению с группой плацебо. Кроме того, 50% пациентов в группе синбиотиков испытали разрешение минимальной ПЭ на основе психометрических тестов по сравнению с 10% в контрольной группе. Антибиотики оказывают глубокое количественное и качественное действие на КМ, в значительной степени влияя на микробное биоразнообразие. При этом конечный эффект зависит от класса антибиотика и механизма его действия. Кроме количественных и качественных изменений в составе бактерий, антибиотики оказывают значительное влияние также на бактериальные метаболические функции и вирулентность. Однако, несмотря на указанные значительные действия на микробиоту, антибиотики нашли лишь ограниченное применение при Б.П. Так, у пациентов с ЦП антибиотики используются только в 2 случаях: 1) с целью профилактики спонтанного бактериального перитонита у пациентов из группы высокого риска [83]; 2) при лечении минимальной ПЭ [84]. Интересно, что при анализе влияния рифаксимина на КМ больных с минимальной ПЭ найдены только незначительные изменения в микробном составе, в то время как изменения в микробной метаболической функции оказались существенными [85]. Эти находки дают основание предполагать, что главным механизмом действия рифаксимина является не стимуляция роста полезных и подавление вредных бактерий, а изменение метаболической функции микрофлоры. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов, с помощью которых антибиотики модулируют КМ и влияют на долгосрочные результаты лечения хронических заболеваний печени и декомпенсированного ЦП. ТФМ получила широкое распространение в качестве высокоэффективного метода терапии при лечении рецидивов инфекции Clostridiumdifficile. Исследования показали, что, помимо изменения состава микробиома, ТФМ может влиять и на микробную метаболическую функцию. В литературе описан лишь один случай успешного проведения ТФМ у 57-летнего больного ЦП с ПЭ I—II степени тяжести, который получил 5 еженедельных ТФМ от универсального донора: первый — с помощью колоноскопии, остальные четыре — путем удерживающей клизмы [86]. Изменения психического состояния у больного оценивались еженедельно, в том числе с использованием теста ингибиторного контроля и теста Струпа. Позитивные изменения в состоянии больного (субъективные и объективные) произошли уже после 1-й недели лечения, а после 4-й недели пришли в норму. К сожалению, полезные эффекты ТФМ оказались преходящими и показатели психометрических тестов вернулись к исходным после прекращения ТФМ. Это исследование впервые продемонстрировало, что серийные ТФМ могут вызывать улучшение когнитивных функций у пациентов с ПЭ. Результаты данной работы наряду с исследованиями последних лет на мышах по трансплантации консорциума из 8 бактерий с минимальным содержанием гена уреазы [87], которые показали возможность создания нового устойчивого бактериального сообщества с низкой активностью фекальной уреазы, открывают новые перспективы в лечении ПЭ. Заключение Как экспериментальные, так и клинические исследования показывают все возрастающую роль КМ в развитии и прогрессировании хронических БП, в частности НАЖБП, АБП и Ц.П. Результаты этих исследований явились обоснованием для применения методов модуляции КМ с целью лечения пациентов с Б.П. Хотя имеются доказательства терапевтической эффективности модуляции КМ при БП с помощью таких средств, как пребиотики, пробиотики, синбиотики, антибиотики и ТФМ, тем не менее они еще недостаточны для того, чтобы рекомендовать их использование в практической медицине. Дело в том, что большинство данных о связи КМ с патологией печени, а также о пользе модуляции КМ при БП получены в исследованиях на животных. Кроме того, клинические исследования по оценке терапевтической эффективности модуляции КМ при БП проведены на малочисленных выборках пациентов. Поэтому требуются дальнейшие исследования, особенно у человека, чтобы, во-первых, более детально оценить взаимосвязь микробиоты с развитием БП, а во-вторых, получить доказательства терапевтической эффективности модулирующих КМ средств на основе проведения больших, хорошо спланированных, многоцентровых РКИ по улучшению выживаемости больных в качестве основного критерия оценки. И последнее, в дополнение к исследованиям по выяснению терапевтической эффективности средств, корригирующих дисбиоз, остаются еще нерешенными следующие основные вопросы: какие штаммы пробиотиков являются наиболее эффективными; каковы оптимальная дозировка используемых препаратов и продолжительность терапии, а также долгосрочные последствия их использования. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.×
Об авторах
К А Айтбаев
Национальный центр кардиологии и терапии Минздрава Кыргызской РеспубликиБишкек, Кыргызская Республика
И Т Муркамилов
Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. АхунбаеваБишкек, Кыргызская Республика
В В Фомин
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РоссииМосква, Россия
Список литературы
- Catala M, Anton A, Portoles MT. Characterization of the simultaneous binding of Escherichia coli endotoxin to Kupffer and endothelial liver cells by flow cytometry. Cytometry. 1999;36: (2):123-30. PMID: 10554160
- Abu-Shanab A, Quigley EM. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:691-701. https://doi.org/10.1038/nrgastro. 2010.172
- Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF et al. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 979-984. https://doi.org/10.1073/pnas.0605374104
- Backhed F, Ding H, Wang T et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:15718-15723. https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101
- Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444: 1027-1031. https://doi.org/10.1038/nature05414
- Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022-1023. https://doi.org/10.1038/4441022a
- Sabate JM, Jouet P, Harnois F et al. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity: a contributor to severe hepatic steatosis. Obes Surg. 2008;18:371-377. https://doi.org/10.1007/s11695-007-9398-2
- Caricilli AM, Saad MJ. The role of gut microbiota on insulin resistance. Nutrients. 2013;5:829-851. https://doi.org/10.3390/nu5030829
- Volynets V, Kuper MA, Strahl S et al. Nutrition, intestinal permeability, and blood ethanol levels are altered in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Dig Dis Sci. 2012;57:1932-1941. https://doi.org/10.1007/s10620-012-2112-9
- Creely SJ, McTernan PG, Kusminski CM et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;292:E740-747. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00302.2006
- Li Z, Yang S, Lin H et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2003;37:343-350. https://doi.org/10.1053/jhep. 2003.50048
- Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two «hits». Gastroenterology. 1998;114:842-845. PMID: 9547102
- Gao, Jeong WI, Tian Z. Liver: an organ with predominant innate immunity. Hepatology. 2008;47:729-736. https://doi.org/10.1002/hep.22034
- Elinav E, Strowig T, Kau AL et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell. 2011;145:745-757. https://doi.org/10.1016/j.cell. 2011.04.022
- Henao-Mejia J, Elinav E, Jin C et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature. 2012;482:179-185. https://doi.org/10.1038/nature10809
- Ye D, Li FY, Lam KS et al. Toll-like receptor-4 mediates obesity-induced non-alcoholic steatohepatitis through activation of X-box binding protein-1 in mice. Gut. 2012;61:1058-1067. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300269
- Csak T, Velayudham A, Hritz I et al. Deficiency in myeloid differentiation factor-2 and toll-like receptor 4 expression attenuates nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011;300:G433-541. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00163.2009
- Crespo J, Cayon A, Fernandez-Gil P et al. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients. Hepatology. 2001;34:1158-1163. https://doi.org/10.1053/jhep. 2001.29628
- Cope K, Risby T, Diehl AM. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis. Gastroenterology. 2000;119:1340-1347.
- Sarkola T, Eriksson CJ. Effect of 4-methylpyrazole on endogenous plasma ethanol and methanol levels in humans. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25:513-516. PMID: 11329490
- Zhu L, Baker SS, Gill C et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology. 2013;57: 601-609. https://doi.org/10.1002/hep.26093
- Baker SS, Baker RD, Liu W et al. Role of alcohol metabolism in non-alcoholic steatohepatitis. PLoS ONE. 2010;(8):5:e9570. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0009570
- Rao R. Endotoxemia and gut barrier dysfunction in alcoholic liver disease. Hepatology. 2009;50:638-644. https://doi.org/10.1002/hep.23009
- Mutlu EA, Gillevet PM, Rangwala H et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;302:G966-978. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00380.2011
- Mukhopadhya I, Hansen R, El-Omar EM et al. IBD-what role do Proteobacteria play? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:219-230. https://doi.org/10.1038/nrgastro. 2012.14
- Hartmann P, Chen WC, Schnabl B. The intestinal microbiome and the leaky gut as therapeutic targets in alcoholic liver disease. Front Physiol. 2012;(11)3:402. https://doi.org/10.3389/fphys. 2012.00402
- Amin PB, Diebel LN, Liberati DM. Dose-dependent effects of ethanol and E. coli on gut permeability and cytokine production. J Surg Res. 2009;157:187-192. https://doi.org/10.1016/j.jss. 2008.10.028
- Basuroy S, Sheth P, Mansbach CM et al. Acetaldehyde disrupts tight junctions and adherens junctions in human colonic mucosa: protection by EGF and L-glutamine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005;289:G367-375. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00464.2004
- Forsyth CB, Tang Y, Shaikh M et al. Role of snail activation in alcohol-induced iNOS-mediated disruption of intestinal epithelial cell permeability. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35:1635-1643. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277. 2011.01510.x
- Tang Y, Forsyth CB, Farhadi A et al. Nitric oxide-mediated intestinal injury is required for alcohol-induced gut leakiness and liver damage. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33:1220-1230. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277. 2009.00946.x
- Lakshmi CP, Ghoshal UC, Kumar S et al. Frequency and factors associated with small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis of the liver and extra hepatic portal venous obstruction. Dig Dis Sci. 2010;55:1142-1148. https://doi.org/10.1007/s10620-009-0826-0
- Gupta A, Dhiman RK, Kumari S et al. Role of small intestinal bacterial overgrowth and delayed gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2010;53:849-855. https://doi.org/10.1016/j.jhep. 2010.05.017
- Chen Y, Yang F, Lu H et al. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis. Hepatology. 2011;54: 562-572. https://doi.org/10.1002/hep.24423
- Gomez-Hurtado I, Santacruz A, Peiro G et al. Gut microbiota dysbiosis is associated with inflammation and bacterial translocation in mice with CCl4-induced fibrosis. PLoS ONE. 2011;6:(7):e23037. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0023037
- Such J, Frances R, Munoz C et al. Detection and identification of bacterial DNA in patients with cirrhosis and culture-negative, nonneutrocytic ascites. Hepatology. 2002;36:135-141. https://doi.org/10.1053/jhep. 2002.33715
- Papp M, Norman GL, Vitalis Z et al. Presence of anti-microbial antibodies in liver cirrhosis - a tell-tale sign of compromised immunity? PLoS ONE. 2010;5:e12957. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012957
- Scarpellini E, Valenza V, Gabrielli M et al. Intestinal permeability in cirrhotic patients with and without spontaneous bacterial peritonitis: is the ring closed? Am J Gastroenterol. 2010;105:323-327. https://doi.org/10.1038/ajg. 2009.558
- Steffen EK, Berg RD, Deitch EA. Comparison of translocation rates of various indigenous bacteria from the gastrointestinal tract to the mesenteric lymph node. J Infect Dis. 1988;157:1032-1038. PMID: 3283254
- Garcia-Tsao G. Spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterol.Clin North Am. 1992;21:257-275. PMID: 1568776
- Natarajan SK, Ramamoorthy P, Thomas S et al. Intestinal mucosal alterations in rats with carbon tetrachloride induced cirrhosis: changes in glycosylation and luminal bacteria. Hepatology. 2006;43:837-846. https://doi.org/10.1002/hep.21097
- Liu Q, Duan ZP, Ha DK et al.Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology. 2004;39:1441-1449. https://doi.org/10.1002/hep.20194
- Llovet JM, Bartoli R, March F et al. Translocated intestinal bacteria cause spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic rats: molecular epidemiologic evidence. J Hepatol. 1998;28:307-313. PMID: 9580278
- Guarner C, Runyon BA, Young S et al. Intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhotic rats with ascites. J Hepatol. 1997;26:1372-1378. PMID: 9210626
- Garcia-Gonzalez M, Boixeda D, Herrero D et al. Effect of granulocyte macrophage colony-stimulating factor on leukocyte function in cirrhosis. Gastroenterology. 1993;105:527-531. PMID: 8335207
- Such J, Guarner C, Enriquez J et al. Low C3 in cirrhotic ascites predisposes to spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatol. 1988;6:80-84. PMID: 3279108
- Rimola A, Soto R, Bory F. Reticuloendothelial system phagocytic activity in cirrhosis and its relation to bacterial infections and prognosis. Hepatology. 1984;4:53-58. PMID: 6693068
- Lamontagne A, Long RE, Comunale MA et al. Altered functionality of anti-bacterial antibodies in patients with chronic hepatitis C virus infection. PLoS ONE. 2013;8:e64992. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064992
- Inamura T, Miura S, Tsuzuki Y et al. Alteration of intestinal intraepithelial lymphocytes and increased bacterial translocation in a murine model of cirrhosis. Immunol Lett. 2003;90:3-11. PMID: 14611901
- Dhiman R.K. Gut microbiota and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2013;28:321-326. https://doi.org/10.1007/s11011-013-9388-0
- Wright G, Davies NA, Shawcross DL et al. Endotoxemia produces coma and brain swelling in bile duct ligated rats. Hepatology. 2007;45:1517-1526. https://doi.org/10.1002/hep.21599
- Bajaj JS, Ridlon JM, Hylemon PB et al. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;302:G168-G175. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00190.2011
- Shukla S, Shukla A, Mehboob S, Guha S. Meta-analysis: the effect of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33:662-671. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036. 2010.04574.x
- Huang B, Zhao J, Unkeless JC. R signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene. 2008;27:218-224. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210904
- Yu LX, Yan HX, Liu Q et al. Endotoxin accumulation prevents carcinogen-induced apoptosis and promotes liver tumorigenesis in rodents. Hepatology. 2010;52:1322-1333. https://doi.org/10.1002/hep.23845
- Dapito DH, Mencin A, Gwak GY et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012;21:504-516. https://doi.org/10.1016/j.ccr. 2012.02.007
- Maeda S. NF-kappaB, JNK, and TLR signaling pathways in hepatocarcinogenesis. Gastroenterol Res Pract. 2010;2010:367694. https://doi.org/10.1155/2010/367694
- Karin M, Greten FR. NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol. 2005;5:749-759. https://doi.org/10.1038/nri1703
- Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature. 2013;499:97-101. https://doi.org/10.1038/nature12347
- Patel R, DuPont HL. New approaches for bacteriotherapy: prebiotics, new-generation probiotics, and synbiotics. Clin Infect Dis. 2015;60(Suppl.2):S108-S121. https://doi.org/10.1093/cid/civ177
- Cummings JH, Macfarlane GT. Gastrointestinal effects of prebiotics. Br J Nutr. 2002;87(Suppl.2):S145-S15179. https://doi.org/10.1079/BJNBJN/2002530
- Bouhnik Y, Flourié B, D’Agay-Abensour L et al. Administration of transgalactooligosaccharides increases fecal bifidobacteria and modifies colonic fermentation metabolism in healthy humans. J Nutr. 1997;127(3):444-448.
- Riggio O, Varriale M, Testore GP et al. Effect of lactitol and lactulose administration on the fecal flora in cirrhotic patients. J Clin. Gastroenterol. 1990;12(4):433-436. PMID: 2398251
- Bajaj JS, Heuman DM, Hylemon P et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol. 2014;60(5):940-947. https://doi.org/10.1016/j.jhep2013.12.019
- Chen P, Torralba M, Tan J et al. Supplementation of saturated long-chain fatty acids maintains intestinal eubiosis and reduces ethanol-induced liver injury in mice. Gastroenterology. 2015; 148(1):203-214. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.09.014
- Kailasapathy K, Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol. 2000;78(1):80-88. https://doi.org/10.1046/j.1440-1711. 2000.00886.x
- Solga SF, Buckley G, Clark JM et al. The effect of probiotic on hepatic steatosis. J Clin Gastroenterol. 2008;42(10):1117-1119. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e31816d920c
- Wong VW, Won GL, Chim AM et al. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proof-of-concept study. Ann Hepatol. 2013;12(2):256-262. PMID: 23396737
- Ma YY, Li L, Yu CH et al. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2013;19(40):6911-6691. https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i40.6911
- Nanji AA, Khettry U, Sadrzadeh SM. Lactobacillus feeding reduces endotoxemia and severity of experimental alcoholic liver (disease). Proc Soc Exp Biol Med. 1994;205(3):243-247. PMID: 8171045
- Forsyth CB, Farhadi A, Jakate SM. Lactobacillus GG treatment ameliorates alcohol-induced intestinal oxidative stress, gut leakiness, and liver injury in a rat model of alcoholic steatohepatitis. Alcohol. 2009;43(2):163-172. https://doi.org/10.1016/j.alcohol. 2008.12.009
- Mutlu E, Keshavarzian A, Engen P et al. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steatohepatitis in rats. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33(10):1836-1846. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277. 2009.01022.x
- Kirpich IA, Solovieva NV, Leikhter SN et al. Probiotics restore bowe flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury: a pilot study. Alcohol. 2008;42(8):675-682. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2008.08.006
- Rincón D, Vaquero J, Hernando A et al. Oral probiotic VSL#3 attenuates the circulatory disturbances of patients with cirrhosis and ascites. Liver Int. 2014;34(10):1504-1512. https://doi.org/10.1111/liv.12539
- Lata J, Novotný I, Príbramská V et al. The effect of probiotics on gut flora, level of endotoxin and Child-Pugh score in cirrhotic patients: results of a double-blind randomized study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(12):1111-1113. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e3282efa40e
- Dhiman RK, Rana B, Agrawal S et al. Probiotic VSL#3 reduces liver disease severity and hospitalization in patients with cirrhosis: a randomized, controlled trial. Gastroenterology. 2014;147(6):1327-1337. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.08.031
- McGee RG, Bakens A, Wiley K et al. Probiotics for patients with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst. Rev. 2011;(11): CD008716. https://doi.org/10.1002/14651858
- Lunia MK, Sharma BC, Sharma P et al. Probiotics prevent hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(6):1003-8.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.11.006
- Bajaj JS, Heuman DM, Hylemon PB et al. Randomised clinical trial: Lactobacillus GG modulates gut microbiome, metabolome and endotoxemia in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(10):1113-1125. https://doi.org/10.1111/apt.12695
- Eslamparast T, Poustchi H, Zamani F. Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Am J Clin Nutr. 2014;99(3):535-542. https://doi.org/10.3945/ajcn.113.068890.
- Malaguarnera M, Vacante M, Antic T et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci. 2012;57(2):545-553. https://doi.org/10.1007/s10620-011-1887-4
- Malaguarnera M, Gargante MP, Malaguarnera G et al. Bifidobacterium combined with fructo-oligosaccharide versus lactulose in the treatment of patients with hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22(2):199-206. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e328330a8d3
- Liu Q, Duan ZP, Ha DK et al. Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology. 2004;39(5):1441-1449. https://doi.org/10.1002/hep.20194
- Runyon B.A. AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology. 2009;49(6):2087-2107. https://doi.org/10.1002/hep.22853
- Bass NM, Mullen KD, Sanyal A et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362(12):1071-1081. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907893
- Bajaj JS, Heuman DM, Sanyal AJ et al. Modulation of the metabiome by rifaximin in patients with cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy. PLoS ONE. 2013;8(4):e60042. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0060042
- Kao D, Roach B, Park H et al. Fecal microbiota transplantation in the management of hepatic encephalopathy. Hepatology. 2016;63:339-340. https://doi.org/10.1002/hep.28121
- Shen TC, Albenberg L, Bittinger K et al. Engineering the gut microbiota to treat hyperammonemia. J Clin Invest. 2015;125(7):2841-2850. https://doi.org/10.1172/JCI79214