The Russian consensus on the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: Enzyme replacement therapy

Full Text

ДИ — доверительный интервал ДПК — двенадцатиперстная кишка ЗФТ — заместительная ферментная терапия ИПН — ингибитор протонного насоса ИРБ — избыточный рост бактерий ММСП — мини-микросферы панкреатина ПЖ — поджелудочная железа СД — сахарный диабет УГК — уровень глюкозы в крови ФКП — фиброзирующая колонопатия ХП — хронический панкреатит ЭНПЖ — экзокринная недостаточность поджелудочной железы Хронический панкреатит (ХП) относится к заболеваниям, вопросы диагностики и лечения которых находятся в сфере интересов гастроэнтерологов, хирургов, педиатров и врачей других специальностей. Ярко выраженный междисциплинарный характер этой нозологии обусловливает необходимость создания рекомендаций по диагностике и лечению, признаваемых всеми указанными сообществами специалистов, на основе формирования единых подходов (консенсуса) в дефиниции ХП, унифицированного описания его клинических проявлений и осложнений, критериев постановки диагноза и выбора тактики лечения. Инициатором создания такого консенсуса и консолидации мнений ведущих отечественных специалистов (гастроэнтерологов, хирургов, педиатров) по наиболее актуальным вопросам диагностики и лечения больных ХП выступила общественная организация «Профессиональное медицинское сообщество “Панкреатологический клуб”» (www.pancreaticclub.ru). В работе приняли участие 47 экспертов из 16 городов России (гастроэнтерологи, хирурги, педиатры), представляющие 30 учреждения. Cписок вопросов для обсуждения сформирован на основе вопросов Европейского панкреатологического клуба (European Pancreatic Club, генеральный секретарь профессор Péter Hegyi) и Венгерской группы по изучению поджелудочной железы (Hungarian Pancreatic Study Group). Эксперты подготовили справки по порученным им вопросам. Они изучили соответствующие положения зарубежных консенсусов, оценили доказательную базу, на основании которой сформулированы эти положения, проанализировали доказательные исследования, появившиеся после публикации консенсусов, представили позицию по данному вопросу в России (традиции, опыт, данные исследований). Полученные справки объединены в единый документ, явившийся основой для формирования позиции экспертов при итоговом онлайн-голосовании. Оно проведено по Дельфийской системе с использованием шестибалльной шкалы Лайкерта: 1 — «полностью согласен» (А+), 2 — «согласен с небольшими замечаниями» (А), 3 — «согласен со значительными замечаниями» (А–), 4 — «не согласен, но при этом со значительными замечаниями» (D–), 5 — «не согласен, но при этом с небольшими замечаниями» (D), 6 — «категорически не согласен» (D+). Соглашение считалось достигнутым при согласии с положением (A+, А, A–) более 2/3 экспертов (более 67%) [1]. Итоги работы и результаты голосования представлены на Консенсус-конференции по диагностике и лечению ХП, организованной «Панкреатологическим клубом» в рамках 42-й сессии ЦНИИГ (Москва, 2 марта 2016 г.). Структуру Российского консенсуса по диагностике и лечению ХП составили 103 положения, сгруппированных в 12 глав. Эти положения опубликованы в журнале «Терапевтический архив» [2], однако значительный объем документа с доказательной базой и комментариями не позволяет уместить его в рамки одной статьи. Поэтому экспертами принято решение опубликовать наиболее важные разделы консенсуса в серии отдельных тематических статей [3—5]. Настоящая статья посвящена вопросам заместительной ферментной терапии (ЗФТ) при ХП. ХП — группа хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, воспалительной природы, характеризующихся болью в животе, развитием необратимых структурных изменений паренхимы и протоков, замещением их соединительной (фиброзной) тканью и развитием вследствие этого экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ [6]. Уровень достигнутого соглашения: A+ 72,5%; A 27,5%; A– 0; D– 0; D 0; D+ 0. Экзокринная недостаточность ПЖ (ЭНПЖ) у больных ХП может сопровождаться стеатореей, потерей массы тела и мальнутрицией в сроки до 8—9 лет у больных алкогольным ХП и более 15 лет при идиопатическом неалкогольном панкреатите. Развитие дефицита нутриентов (или нутритивной недостаточности) является недооцененно частым явлением при ХП, что в некоторой степени объясняется сложной патофизиологией мальнутриции при этом заболевании, включая, помимо мальдигестии и сахарного диабета (СД), разнообразные ограничения в питании, особенно при постпрандиальном усилении боли, специфику рациона, обусловленную хроническим алкоголизмом, и др. [7]. 1. Панкреатин следует назначать пациентам с выраженной стеатореей или тем, у кого она предполагается (при наличии в кале жира >15 г/сут, патологических изменениях функциональных тестов в комбинации с клинической картиной мальабсорбции). Уровень достигнутого соглашения: A+ 92,5%; A 7,5%; A– 0; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 1b, класс рекомендации А. Пациентам с признаками ЭНПЖ и потери массы тела строго показана ЗФТ [8, 9], при этом нужно помнить, что клинически значимые признаки ЭНПЖ (стеаторея и метеоризм) возникают при снижении экзокринной функции ПЖ на 90% и более [10]. Нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и витамина В12 также характерно для этой когорты пациентов, однако, как правило, протекает субклинически. 2. Панкреатин нужно назначать при экскреции фекального жира (7—15 г/сут) в случае, если есть признаки мальассимиляции (например, потеря массы тела), или при наличии признаков нарушения переваривания и мальабсорбции. Уровень достигнутого соглашения: A+80%; A 7,5%; A– 12,5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 1b, класс рекомендации А. ЭНПЖ может быть достоверно установлена при потере 7 г жира и более в течение суток при проведении 72-часового теста с количественной оценкой экскреции фекального жира [11]. Вместе с тем необходимо учитывать, что увеличение фекального жира и наличие стеатореи не является строго специфичным признаком ХП и не коррелирует с тяжестью мальнутриции. Этот критерий должен рассматриваться в соответствующем клиническом контексте, при исключении воспалительных заболеваний кишечника, целиакии, синдрома короткой тонкой кишки, синдрома избыточного роста бактерий (ИРБ) в тонкой кишке и др. [12]. Кроме того, эта методика не воспроизводима в повседневной практике. Поэтому для того чтобы избежать у больных ХП осложнений, связанных с мальнутрицией, следует начинать ЗФТ, как только предполагается ЭНПЖ [13]. Наиболее доступные тесты для практикующих врачей в России (фекальная эластаза-1, качественное определение нейтрального жира в стуле) являются менее точными (менее чувствительными при легкой степени ЭНПЖ). В связи с этим эластазный тест наиболее информативен у пациентов с высокой вероятностью наличия ЭНПЖ на основе анализа клинических данных [14]. 3. Эффективность ЗФТ следует оценивать в первую очередь по клиническим показателям (увеличение массы тела, нормализация витаминного статуса, прекращение абдоминальных симптомов). Уровень достигнутого соглашения: A+ 72,5%; A 25%; A– 2,5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 2b, класс рекомендации B. Потеря массы тела строго ассоциирована с нарушением всасывания жиров [15]. Ответ на лечение панкреатическими ферментами обычно необходимо оценивать прежде всего на основании клинических симптомов (коррекция массы тела/индекса массы тела, уменьшение выраженности/исчезновение симптомов мальдигестии) [16]. Ряд клинических исследований позволяют предположить, что уровни витамина Е, магния и белков плазмы, в частности ретинолсвязывающего белка, альбумина, и преальбумина в сыворотке крови могут иметь диагностическое значение для мониторинга эффективности ЗФТ [17]. 4. В случае подозрения, что сохранение симптомов связанно с неэффективностью ЗФТ, в процессе лечения необходимо исследовать кал на жиры или провести тесты для оценки функции ПЖ. Уровень достигнутого соглашения: A+ 67,5%; A 20%; A– 7,5%; D– 0; D 5%; D+ 0. Уровень доказательности 2b, класс рекомендации B. Мониторинг ответа на ЗФТ должен базироваться на объективных параметрах — нормализации пищеварительной функции, что определяется при помощи измерения коэффициента абсорбции жиров и фекальной экскреции жира, результатов 13С-триглицеридного дыхательного теста или по показателям статуса питания пациента. Из-за ограниченной доступности упомянутых диагностических тестов, для того чтобы сделать вывод об эффективности ЗФТ, в большинстве случаев достаточно нормализации нутритивных параметров и симптоматического улучшения (уровень доказательности: 2b; класс рекомендаций: B) [18]. 5. Панкреатин следует принимать во время еды. Уровень достигнутого соглашения: A+ 87,5%; A 12,5%; A– 0; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 1b, степень рекомендации А. На этот счет сформировано единое мнение экспертов всех консенсусов с уровнем доказательности 1b, класс рекомендации А, включая мнение ведущих экспертов по изучению ХП в России. Больным рекомендуется принимать капсулы ферментного препарата целиком (не разжевывая) во время приема пищи, запивая большим количеством жидкости (до стакана воды или фруктового сока). 6. Пациенты с сохраненной секрецией желудочного сока должны принимать ферментные препараты с кислотоустойчивой оболочкой, поскольку панкреатические ферменты разрушаются в кислой среде. Уровень достигнутого соглашения: A+ 77,5%; A 20%; A– 2,5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 2b, класс рекомендации B. Ферментные препараты теряют свою активность в верхних отделах желудочно-кишечного тракта: липаза — при рН менее 4, трипсин — при рН менее 3. До поступления ферментных препаратов в двенадцатиперстную кишку (ДПК) возможно разрушение липазы до 9—22%. Поэтому стоит отдавать предпочтение энтеросолюбильным ферментным препаратам, так как они улучшают всасывание жиров в среднем на 20%, чем аналоги, не имеющие такой оболочки; не разрушаются в кислой среде желудочного сока, что повышает их эффективность в лечении больных ХП [19]. 7. Для более эффективного смешивания химуса и панкреатина и обеспечения оптимальной эффективности следует выбрать препараты с кислотозащищенными частицами, диаметром ≤2 мм. Уровень достигнутого соглашения: A+ 82,5%; A 12,5%; A– 5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 2b, класс рекомендации B. Микротаблетки и мини-микросферы панкреатина (ММСП), покрытые кишечно-растворимой оболочкой, эффективнее таблетированных препаратов при лечении стеатореи, поскольку такая лекарственная форма предотвращает инактивацию липазы под действием кислоты в желудке и имеет улучшенную фармакокинетику, которая обеспечивает более вероятный контакт ферментов с химусом и большую площадь контакта [20]. Препараты панкреатина с кислотозащищенными частицами диаметром ≤2 мм лучше смешиваются с химусом, что обеспечивает их оптимальную эффективность (уровень доказательности 2b) [21]. ММСП диаметром от 1 до 1,2 мм эвакуируются одновременно с пищей [22]. Их эффективность на 25% выше, чем микросфер или микротаблеток размером 1,8—2 мм (уровень доказательности 1b) [23, 24]. 8. Дозировка панкреатина, оцененная по содержанию липазы, должна составлять не менее 25—40 тыс. ед. (Ph. Eur.) на основной прием пищи и приблизительно 10—20 тыс. ед. липазы для промежуточного приема пищи. Уровень достигнутого соглашения: A+ 75%; A 22,5%; A– 2,5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 2b, класс рекомендации B. В большинстве консенсусов отмечено, что пациент должен получать не менее 25—40 тыс. ед. липазы на основной прием пищи и 10—25 тыс. ед. липазы на промежуточный прием (уровень доказательности 2b) [22]. 9. В отсутствие адекватного эффекта ЗФТ следует добавить к панкреатину ингибитор протонного насоса (ИПН). Уровень достигнутого соглашения: A+ 75%; A 17,5%; A– 7,5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 3b, класс рекомендации B. Одной из причин недостаточной эффективности ЗФТ у больных с ХП является уменьшение рН в ДПК вследствие снижения секреции бикарбонатов П.Ж. Недостаточное ощелачивание желудочного химуса в ДПК ведет к снижению активности липазы при низком рН. Исследования продемонстрировали улучшение переваривания липидов при подавлении желудочной секреции у лиц, получающих незащищенные энтеросолюбильным покрытием ферментные препараты [25]. Ряд консенсусов рекомендует применять ИПН, если стеаторея не контролируется ЗФТ [18, 22]. При этом антисекреторная терапия не показана больным с адекватным клиническим ответом на ЗФТ [26, 27]. 10. Если добавление к панкреатину ИПН не дает желаемого эффекта лечения, нужно искать другие причины сохраняющихся симптомов. Уровень достигнутого соглашения: A+ 85%; A 10%; A– 2,5%; D– 2,5%; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 3b, класс рекомендации B. Эффективность ЗФТ может быть недостаточной в силу нескольких причин [28—31]: — инактивация ферментов ПЖ кислотой и/или другими протеазами; — неадекватное перемешивание ферментов и нутриентов при поступлении в тонкую кишку; — раздельное поступление ферментных препаратов и пищи из желудка; — низкий рН в ДПК и тощей кишке для обеспечения оптимального переваривания нутриентов; — замедленное растворение оболочки микросфер в тонкой кишке; — низкая степень соблюдения пациентом назначенной схемы лечения; — синдром ИРБ в тонкой кишке; — инвазия простейших; — целиакия. 11. Почти во всех ферментозамещающих препаратах (доступных в Российской Федерации) содержится свиной панкреатин. Эти лекарственные препараты могут принимать пациенты, которые в других случаях отказываются от свиных продуктов (религиозные или этические убеждения). Уровень достигнутого соглашения: A+ 72,5%; A 25%; A– 2,5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 5, класс рекомендации D. В европейских консенсусах нет указаний на необходимость учитывать религиозные или иные национальные традиции при применении панкреатина, источником которого является ПЖ свиньи. При этом важно отметить, что панкреатин не является «свининой» в чистом виде, а лишь лекарственным экстрактом, не имеющим до сих пор альтернативных аналогов. Проводятся исследования альтернативных источников липолитических ферментов [32]. Потенциальный интерес представляет липаза грибов или бактерий, сохраняющая активность в диапазоне рН от 3 до 10, стабильность в присутствии протеолитических ферментов и эффективность в отсутствие желчных кислот и колипаз. Перспективными выглядят исследования рекомбинантной липазы человека [33]. 12. При назначении ферментных препаратов внимание должно быть уделено возможным побочным реакциям: абдоминальным симптомом (менее чем у 10% боль в животе, изменения дефекации, тошнота/рвота) и аллергическим реакциям (менее чем у 1% пациентов). Уровень достигнутого соглашения: A+ 60%; A 22,5%; A– 7,5%; D– 5%; D 5%; D+ 0. Уровень доказательности 2b, класс рекомендации B. Большинство авторов сходятся во мнении о высокой безопасности, хорошей переносимости и низкой частоте нежелательных явлений при приеме рекомендованных доз ЗФТ [34]. Максимальные рекомендованные дозы панкреатина до 80 тыс. ед. липазы на прием пищи сопровождаются несущественными нежелательными явлениями (абдоминальная боль, чувство вздутия/распирания, диарея), встречающимися в 7,8—13% случаев, что сопоставимо с эффектом плацебо и не требует дополнительного вмешательства или лекарственной терапии [35, 36]. В то же время анализ группы по изучению муковисцидоза и генетических нарушений Кохрейновского регистра исследований (Cochrane Cystic Fibrosisand Genetic Disorders Group Trials Register), который включал исследования, проведенные и продолжающиеся к августу 2014 г., а также анализ информации, представленной на сайтах фармацевтических компаний — производителей ферментных препаратов, не дает однозначных данных по долгосрочной безопасности ЗФТ. В анализ включены рандомизированные исследования, в которых участвовали пациенты с муковисцидозом, принимавшие ЗФТ в течение как минимум 4 нед, по сравнению с плацебо или другими ферментными препаратами. Сделан вывод о недостаточности данных для оценки долгосрочной эффективности и безопасности ЗФТ [37]. Что касается безопасности применения ферментных препаратов в период беременности, большинство из них относятся к классу С в связи с недостаточностью данных для оценки их безопасности у этой категории пациенток; также нет данных о выделении препаратов с грудным молоком [32]. 13. По возможности следует избегать больших доз ферментов (более 10—20 тыс. ед. липазы на 1 кг массы тела в день). Уровень достигнутого соглашения: A+ 72,5%; A 20%; A– 2,5%; D– 5%; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 3b, класс рекомендации B. В соответствии с данными большинства консенсусов рекомендованная начальная доза ЗФТ для взрослых (старше 18 лет) составляет 25—40 тыс. ед. липазы на прием пищи, максимальная доза — 75—80 тыс. ед. на прием пищи. Прием более высоких доз ферментных препаратов (более 10—20 тыс. ед. на 1 кг массы тела больного) может быть ассоциирован с риском развития фиброзирующей колонопатии (ФКП) [10]. Рекомендации Австралийско-азиатского панкреатического клуба и Итальянской ассоциации по изучению заболеваний ПЖ предлагают ограничивать максимальную рекомендованную дозу 10 тыс. ед. липазы/кг/сут с учетом риска развития ФКП при приеме более высоких доз ферментных препаратов [14, 38]. В качестве верхней границы указывается доза 80 тыс. ед/прием пищи (уровень доказательности 2b). У детей с муковисцидозом показано увеличение относительного риска развития ФКП при повышении дозы ферментов более 24 тыс. ед. липазы/кг/сут [39], что может быть связано с кислотоустойчивой оболочкой некоторых ферментных препаратов, в состав которой входят кополимеры метакриловой кислоты [40]. Так, относительный риск развития ФКП, ассоциированный с дозой ферментных препаратов 24 001 — 50 000 ед. липазы/кг/сут по сравнению с дозой от 0 до 24 тыс. ед/кг/сут составил 10,9 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,6 до 71,8), причем увеличение риска, связанное с дозой более 50 тыс. ед/кг/сут, составило 199,5 (при 95% ДИ от 9,9 до 4026,0) независимо от производителя препарата и свойств оболочки/капсулы. Описано также развитие гиперурикемии и гиперурикурии на фоне применения высоких — более 10 тыс. ед/кг/сут — доз ферментных препаратов [41]. Таким образом, рекомендованная доза ферментных препаратов для большинства пациентов не должна превышать 10 тыс. ед/кг/сут. 14. У больных СД, недавно начавших принимать панкреатин или увеличивших дозу ферментных препаратов, следует более тщательно контролировать уровень глюкозы крови (УГК), так как улучшение всасывание углеводов может привести к гипергликемии. Уровень достигнутого соглашения: A+ 50%; A 20%; A– 7,5%; D– 0; D 20%; D+ 2,5%. Уровень доказательности 3b, класс рекомендации B. Данные о необходимости оценки эндокринной функции ПЖ в связи с началом ЗФТ или повышением дозы ферментов очень ограничены. В большинстве рекомендаций содержатся указания на возможное наличие ЭНПЖ у пациентов с СД 1-го и 2-го типов и, наоборот, о нарушении обмена глюкозы у пациентов с ХП [15, 42]. Однозначных рекомендаций о необходимости определения УГК перед началом ЗФТ или в связи с повышением дозы ферментов нет. В соответствии с некоторыми рекомендациями необходимо оценивать эндокринную функцию ПЖ перед началом ЗФТ, например путем измерения УГК натощак (уровень доказательности 4, класс рекомендацииC), поскольку у многих пациентов с ХП уже имеется нарушение толерантности к глюкозе [42, 43]. Кроме того, рекомендуется проводить оценку степени соблюдения больным схемы соблюдения диеты и приема препаратов (класс рекомендации A). Однако данных о возможном повышении УГК в связи с началом ЗФТ или увеличением дозы ферментных препаратов не приводится. Такая неопределенность связана, по-видимости, с тем, что пока недостаточно убедительных данных о влиянии ЗФТ на УГК, а улучшение метаболизма глюкозы на фоне ЗФТ показано не во всех исследованиях [38, 43]. 15. Принципиально важно, чтобы больные ХП с ЭНПЖ получали обычное сбалансированное питание и адекватную ЗФТ. При этом следует распределить прием пищу на 4—6 частей (соответственно меньшего объема) для лучшего усвоения. Уровень достигнутого соглашения: A+ 82,5%; A 15%; A– 2,5%; D– 0; D 0; D+ 0. Уровень доказательности 5, класс рекомендации D. Пациент, страдающий ХП с ЭНПЖ, способен принимать и усваивать сбалансированный рацион только благодаря адекватным дозам ММСП [44]. Дробное питание позволяет оптимизировать гастродуоденальный транспорт и абсорбцию (усвоение нутриентов) [45]. Прием препаратов панкреатина должен осуществляться во время любого приема пищи, содержащего жир и/или белок [44]. 16. В большинстве случаев не следует ограничивать содержание жиров в рационе. Количество потребляемых жиров может быть сокращено только в случае, если наблюдаются клинические симптомы нарушения всасывания жиров в сочетании с нарастающими явлениями внешнесекреторной недостаточности. Уровень достигнутого соглашения: A+ 60%; A 25%; A– 7,5%; D– 2,5%; D 2,5%; D+ 2,5%. Уровень доказательности 3с, класс рекомендации B. Диета с низким содержанием жира традиционно рекомендовалась пациентам с Х.П. Данная рекомендация носит эмпирический характер, так как при дефиците липазы развивающаяся диарея и стеаторея могут управляться редукцией жира в рационе. Поскольку специфических исследований по изучению режимов потребления макронутриентов, способных предотвратить развитие отделенных осложнений, не проводилось, до сих пор отсутствуют доказательные данные о необходимости снижения потребления жиров у пациентов с панкреатогенной стеатореей. Однако тяжелая стеаторея причиняет неудобство, обусловливает социальную дезадаптацию и способна приводить к формированию оксалатных конкрементов в мочевых путях. Переход на диету с ограничением содержания жиров является сложной задачей, что может ухудшить пищевой баланс и привести к снижению уровня витаминов. Интервенционные исследования по изучению ограничения потребления жиров у пациентов с ЭНПЖ не проводились [45]. Во всех национальных клинических рекомендациях, включая рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, на этот вопрос существует только один ответ — в первую очередь при персистирующей стеаторее необходимо увеличить дозу микрокапсулированного панкреатина (с исходных 25—40 тыс. ед. липазы в 2 раза) и/или назначить ИПН в двойной дозе (что является режимом, не соответствующим инструкции по применению), а в отсутствие эффекта — исключить другие причины стеатореи (ИРБ, паразитозы, глютеновая энтеропатия). Заключение ЭНПЖ является следствием утраты ацинарной ткани ПЖ при Х.П. Отсутствие адекватной ЗФТ ведет к нарушению питания и отклонениям статуса питания, определяя прогноз этого заболевания. Жесткое ограничение рациона без ЗФТ и нутритивной поддержки приводит не только к недостаточности энергетической ценности пищи и поступлению эссенциальных макро- и микронутриентов, но и усугубляет первичную ЭНПЖ, замыкая, таким образом, один из кругов патогенеза ХП. В этой связи принципиальна полноценная компенсация экзокринной функции ПЖ. В настоящее время наиболее научно обоснованным подходом к ведению больного ХП является адекватная ЗФТ современными препаратами панкреатина в форме ММСП и сбалансированный рацион, при этом объективной оценкой правильности ведения пациента являются нормальные показатели статуса питания.

About the authors

I E Khatkov

I V Maev

D S Bordin

Yu A Kucheryavyi

S R Abdulkhakov

S A Alekseenko

E I Alieva

R B Alikhanov

I G Bakulin

A Yu Baranovsky

E V Beloborodova

E A Belousova

I M Buriev

E V Bystrovskaya

S V Vertyankin

L V Vinokurova

E I Galperin

A V Gorelov

V B Grinevich

M V Danilov

V V Darvin

E A Dubtsova

T G Dyuzheva

V I Egorov

M G Efanov

N V Zakharova

V E Zagainov

V T Ivashkin

R E Izrailov

N V Korochanskaya

E A Kornienko

V L Korobka

N Yu Kokhanenko

M A Livzan

I D Loranskaya

K A Nikolskaya

M F Osipenko

A V Okhlobystin

V D Pasechnikov

E Yu Plotnikova

S I Polyakova

O A Sablin

V I Simanenkov

N I Ursova

V V Tsvirkun

V V Tsukanov

A V Shabunin

References

Supplementary files