Параметры микроциркуляции при компенсированном и декомпенсированном сахарном диабете 2-го типа
- Авторы: Сучкова ОВ1, Гурфинкель ЮИ1, Сасонко МЛ1
-
Учреждения:
- Научный клинический центр ОАО РЖД\
- Выпуск: Том 89, № 10 (2017)
- Страницы: 28-35
- Раздел: Передовая статья
- Статья получена: 10.04.2020
- Статья опубликована: 15.10.2017
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32294
- DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh2017891028-35
- ID: 32294
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Резюме Цель исследования. Выявить особенности параметров микроциркуляции при компенсированном и декомпенсированном сахарном диабете 2-го типа (СД-2). Материалы и методы. Обследовали 196 человек. Пациентов с СД-2 разделили на 2 группы: в 1-ю включили 52 пациентов с компенсированным СД-2 (52,8±8,7 года, 40,4% мужчин, уровень гликированного гемоглобина — HbA1с 6,3±0,5%), во 2-ю — 68 пациентов с декомпенсированным СД-2 (52,8±8,1 года, 38,2% мужчин, HbA1с 9,4±1,7%). В обеих группах у пациентов имелась сопутствующая артериальная гипертония — АГ (распространенность, степень, стадия АГ сопоставимы). Контрольную группу составили 76 добровольцев с нормальным углеводным обменом и без признаков сердечно-сосудистой патологии (52,2±8,70 года, 40,8% мужчин, HbA1с 5,3±0,49%). У всех участников исследовали капиллярный кровоток в области ногтевого ложа пальцев кисти. Применяли цифровой оптический капилляроскоп с использованием программы обработки изображений для получения количественных характеристик параметров микроциркуляции крови. Выполнены измерения диаметров в артериальном, венозном отделах капилляра с расчетом коэффициента ремоделирования. Оценены степень извитости, плотность сети, полиморфизм капилляров, величина периваскулярной зоны (ПЗ). Кроме того, исследованы реологические свойства крови, скорость капиллярного кровотока. Результаты. В группе пациентов с декомпенсированным СД-2 по сравнению с группой компенсированных по СД-2 больных выявлены сужение диаметра артериального отдела капилляра (8,4±2,0 мкм; р=0,009) и повышение коэффициента ремоделирования (1,47±0,22; р=0,000). Тенденция к увеличению размера ПЗ у пациентов с декомпенсированным СД-2 по сравнению с компенсированным (р=0,080) и увеличение этого показателя по сравнению с контрольной группой (р=0,001) отражают наличие отечного синдрома во 2-й группе, что лабораторно подтверждено статистически значимым повышением уровня натрия (р=0,000; р=0,006). Расширение венозного отдела капилляра демонстрирует участие венозного компонента в микроциркуляторных нарушениях при СД-2. Снижение плотности капиллярной сети, повышение извитости и полиморфизма капилляров, выявленные у пациентов обеих групп при сравнении с контрольной, относит их к нарушениям, характерным для СД-2. Заключение. При декомпенсации СД-2 выявлены структурные и функциональные изменения капиллярного русла в виде сужения артериального отдела капилляра, увеличения коэффициента ремоделирования, увеличения ПЗ. Цифровая капилляроскопия открывает новые возможности для оценки степени изменений в системе микроциркуляции при СД и одновременно позволяет оценить эффективность лечения, контролируя состояние микроциркуляторного русла.
Полный текст
АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление АО — артериальный отдел ВО — венозный отдел ДАД — диастолическое АД ДЭ — дисфункция эндотелия МЦР — микроциркуляторное русло ПЗ — периваскулярная зона ПКС — плотность капиллярной сети ПО — переходный отдел САД — систолическое АД СД — сахарный диабет СД-2 — СД 2-го типа СКК — скорость капиллярного кровотока ТГ — триглицериды ХВН — хроническая венозная недостаточность ЦКНЛ — цифровая капилляроскопия ногтевого ложа HbA1с— гликированный гемоглобин Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) — наиболее распространенная форма сахарного диабета (СД), составляет 91% всех его случаев. Число больных СД в 2015 г. в мире достигло 415 млн человек, что значительно превысило 10- и 5-летние эпидемиологические прогнозы [1]. По данным Международной федерации диабета, в 2015 г. в России насчитывается более 12 млн больных СД в возрасте 20—79 лет [1]. Основными осложнениями СД-2 являются микро- и макроангиопатии, характеризующиеся поражением сосудов микроциркуляторного звена (артериол и капилляров) и магистральных артерий (атеросклероз артерий конечностей, сердца, головного мозга) [2—5]. Частота развития микрососудистых заболеваний коррелирует с длительностью и степенью гипергликемии [6—8]. Функциональные изменения микроциркуляторного русла (МЦР), в основе которых лежит дисфункция эндотелия (ДЭ), наблюдаются уже при минимальном нарушении гликемического контроля [9, 10]. Наряду с развитием ДЭ происходят структурные изменения в стенке микрососудов [6, 7]. Изменяются реологические свойства крови: повышается вязкость, нарушается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, уменьшается фибринолитическая активность с увеличением тромбообразования [6, 7]. В ряде исследований выявлена связь гипергликемии с повышением уровня холестерина низкой плотности и триглицеридов (ТГ) [11, 12]. Указанные процессы приводят к ухудшению транскапиллярного обмена с невозможностью адекватно обеспечивать перфузию в тканях и органах в соответствии с их метаболическими потребностями [2, 4, 13]. Как известно, кожа является одним из доступных объектов для исследования МЦР. Благодаря тому что капилляры в области ногтевого ложа (валика) лежат параллельно поверхности кожи, эта зона широко используется для исследований [2, 4, 9]. Цифровая капилляроскопия ногтевого ложа (ЦКНЛ) предоставляет возможность количественной оценки как единичных капилляров и перикапиллярных тканей, так и исследования скоростных характеристик капиллярного кровотока. В литературе описаны такие признаки патологии МЦР при СД-2, как рарификация (снижение плотности капиллярной сети — ПКС) [13, 14], изменение скорости капиллярного кровотока (СКК) [14, 15], повышение извитости капилляров [16]. Однако в плане указанных работ не предусматривалось сравнение микроциркуляторной картины у компенсированных и декомпенсированных по СД-2 пациентов с выявлением различий количественных параметров капиллярного кровотока при декомпенсации СД-2. Цель исследования — выявить структурные и функциональные изменения в системе кровеносных капилляров в зависимости от компенсации СД-2 (по уровню гликированного гемоглобина — HbA1с). Материалы и методы Пациенты и добровольцы. В исследовании приняли участие 196 пациентов и здоровых добровольцев. Пациентов с СД-2 разделили на 2 группы по степени компенсации СД. В 1-ю группу вошли 52 пациента (40,4% мужчин) в возрасте 52,8±8,7 года с компенсированным СД-2 (уровень HbA1с 6,3±0,5%). Длительность С.Д. 4,9±4,2 года. 2-я группа состояла из 68 пациентов (мужчин 38,2%), в возрасте 52,8±8,1 года с декомпенсированным СД-2 (уровень HbA1с 9,4±1,7%). Длительность заболевания составила 5,7±5,7 года. В обеих группах у пациентов имелась сопутствующая артериальная гипертония — АГ (распространенность, степень, стадия АГ сопоставимы). Медикаментозная терапия СД-2 у пациентов обеих групп представлена метформином в средней дозе 1700 мг/сут (95%), препаратами сульфомочевины (гликлазидом или глимепиридом — 78%) и/или ингибиторами ДПП-4 (8%). Антигипертензивная терапия также мало различалась в группах: индапамид (90%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (98%), β-блокаторы (63%). Сходство сахароснижающей и антигипертензивной терапии в группах пациентов нивелирует ее влияние на исследуемые параметры микроциркуляции. В контрольную группу включены 76 здоровых добровольцев (40,8% мужчин) в возрасте 52,2±8,7 года в нормальным уровнем HbA1с=5,3±0,5%, без признаков сердечно-сосудистой патологии. Критериями исключения служили острые инфекционные процессы, обострения хронических заболеваний; клинические и/или лабораторно-инструментальные признаки гормональных нарушений (патология щитовидной железы, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и др.); вторичная и резистентная АГ; гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимости, системные заболевания соединительной ткани, беременность и лактация. Общая характеристика групп представлена в табл. 1. Таблица 1. Общая характеристика обследованных групп (n=196) Примечание. ИМТ — индекс массы тела; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ТТГ — тиреотропный гормон; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности. Здесь и в табл. 2: сравнение проведено между парами: р1 (контрольная группа — компенсированный СД-2), р2 (контрольная группа — декомпенсированный СД- 2), р3 (компенсированный СД-2 — декомпенсированный СД-2). Данные указаны с поправкой на множественное сравнение. Диагноз СД-2 установлен на основании принятых в клинике стандартов, включающих определение HbA1с, уровня глюкозы в крови, теста на толерантность к глюкозе. Исследование HbA1с проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Olympus AU 680 (наличие стандартизации по DCCT уровню, метод NGSP). Референсные значения HbA1с: 4,5—6,5% от общего количества гемоглобина. Данный показатель характеризует средний уровень глюкозы крови на протяжении последних 2—3 мес. В качестве диагностического критерия СД выбран уровень HbA1с >6,5%. Декомпенсацию СД-2 определяет уровень HbA1с ≥7% [8]. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Научного клинического центра ОАО РЖД. Участники исследования информированы о целях и задачах исследования, подписали информированное согласие. ЦКНЛ. Пациентам проводили исследование натощак (через 12 ч после последнего приема пищи), после 15-минутного отдыха в положении сидя в период между 9 и 11 ч, в комнате с температурным контролем (между 22 и 23,5 °C). В момент проведения диагностической процедуры пациент занимал положение сидя с расположением левой (исследуемой) руки на уровне сердца. Всем участникам рекомендовано воздержаться от курения и приема содержащих кофеин продуктов в течение суток до исследования. Капиллярный кровоток изучали в области эпонихия IV или III пальцев левой руки. Капилляры ногтевого ложа исследованы капилляроскопом Капилляроскан-1 (НЭТ, Россия), оснащенным высокоскоростной камерой (1/3» монохромный прогрессивный сканирующий IT CCD сенсор, разрешение 640×480 px, частота съемки 200 кадров/с), TM-6740GE (JAI, Япония). Подсветка зоны исследования обеспечивалась LED световой системой. Перед исследованием измеряли температуру кожи в области исследования (дистальная фаланга пальца). Температура кожи составила 33,1±1,8° без статистически значимых различий между группами. Для визуализации капилляров ногтевого ложа использовали 2 увеличения (ув. 125 и ув. 400). Обработка сигнала с CCD-камеры проводилась с помощью оригинального программного обеспечения, которое позволяет просматривать изображения в записи. Оценка ПКС проводилась по панорамным изображениям эпонихия ногтевого ложа на ув. 125. В норме среднее число капилляров области ногтевого ложа составляет 50—60 на 1 мм2. Наши предыдущие исследования выявили корреляцию между количеством капилляров первой линии ногтевого ложа при ув. 125 с числом капилляров на 1 мм2 указанной области. Таким образом, число капилляров, определенное как ≤7 капилляров первой линии (1 балл), соответствует ≤40 капилляров на 1 мм2 кожи области около ногтевого ложа (низкая плотность). Число капилляров первой линии от 8 до 10 (2 балла) соответствует от 40 до 50 на 1 мм2 кожи области около ногтевого ложа (средняя плотность). Более 11 капилляров первой линии (3 балла) соответствует 50 и более на 1 мм2 (высокая плотность). На рис. 1 приведены 2 примера ПКС. На изображении слева показана типичная капиллярограмма здорового человека с нормальными структурой капилляров и ПКС. Капилляры справа характеризуются измененными формой и плотностью, типичными для СД-2. Рис. 1. Примеры ПКС. а — нормальная структура и ПКС здорового человека; б — извитость капилляров, снижение плотности микрососудистой сети, выраженная отечность ПЗ — признаки, характерные для СД-2. Более детальное исследование капилляров выполнялось при ув. 400, и включало измерение диаметров в артериальном (АО), переходном (ПО) и венозном (ВО) отделах капилляра; СКК; и линейный размер периваскулярной зоны (ПЗ) от наиболее дистальной точки периваскулярного пространства до его наиболее проксимальной точки, лежащей погранично к переходному отделу капилляра (рис. 2). Рис. 2. Линейный размер ПЗ — расстояние между наиболее дистальной точкой периваскулярного пространства (а) и его наиболее проксимальной точкой, лежащей погранично к переходному отделу капилляра (б). Для оценки степени сужения АО капилляров использован разработанный ранее коэффициент ремоделирования (Кво/ао), определяемый как отношение средних диаметров ВО к среднему значению диаметров АО капилляров [16] (рис. 3). Рис. 3. Капилляры пациентов с декомпенсированным СД-2 с сужением артериального отдела (а, б) — признаком ремоделирования МЦР. Статистический анализ выполнен с использованием стандартного пакета программ (IBM SPSS Statistics 20). Оценка статистической значимости различий между группами сделана с применением критерия t Стьюдента. Проверка нормальности распределения данных осуществлена с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Учет множественности сравнений проведен с помощью метода «ожидаемой доли ложных отклонений». Результаты отражены в прилагаемых таблицах как M±σ, где M — значение показателя, σ — стандартное отклонение. Результаты и обсуждение Пациенты и добровольцы сопоставимы по полу и возрасту (см. табл. 1). По большинству сравниваемых лабораторных биохимических показателей различий не выявлено, за исключением уровней ТГ, которые оказались статистически значимо повышенными во 2-й группе, — 2,8±1,80 ммоль/л по сравнению с 1-й группой пациентов (р3=0,002) и контрольной группой (р2=0,000). Известна взаимосвязь увеличения уровня ТГ в крови с ростом гипергликемии [17]. Еще одним лабораторным отличием является повышение уровня натрия у пациентов с декомпенсированным СД-2, что может отражать наличие отечного синдрома в этой группе. Тенденция к увеличению размера ПЗ (р3=0,080) среди микроциркуляторных нарушений у декомпенсированных по СД-2 пациентов по сравнению с компенсированным и статистически значимое увеличение этого показателя по сравнению с контрольной группой (р2=0,001) подтверждают наличие отеков. Появление отечного синдрома может быть ассоциировано с ДЭ на фоне гипергликемии (с развитием вазоспазма, кардиальной дисфункции, в том числе диастолической, суммарно влияющих на снижение клубочковой фильтрации). Нарушение функции эндотелия при СД обусловлено снижением синтеза вазодилататоров (оксида азота), увеличением секреции вазоконстриктора эндотелина-1, которые коррелируют с уровнем гипергликемии [18]. Среди наиболее значительных изменений в системе микроциркуляции крови в условиях декомпенсации СД-2 определены сужение диаметра АО (8,4±2,00 и 7,5±1,50 мкм; р<0,030) и увеличение коэффициента ремоделирования (1,47±0,22 и 1,63±0,19; р=0,000) (рис. 4; табл. 2). Таблица 2. Сравнительная характеристика параметров микроциркуляции, АД и пульса у 196 участников исследования Примечание. АД — артериальное давление; КВО/АО —коэффициент ремоделирования капиллярного русла; САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД. Рис. 4. Коэффициент ремоделирования у лиц контрольной группы и пациентов с компенсированным (HbA1с <7%) и декомпенсированным (HbA1с ≥7%) СД-2. Сужение АО капилляра обусловлено утолщением базальной мембраны на фоне декомпенсации СД. В 80-х годах прошлого века J. Tooke [10] связал утолщение стенки артерий и метартериол с отложением в ней продуктов гликозилирования. Подобные изменения ранее описаны Lin Jen и соавт. [19]: утолщение базальной мембраны, по их мнению, обусловлено увеличением аморфного, зернистого и соединительного материала с разрастанием коллагеновых фибрилл в биоптатах десны у пациентов с СД-2. Другим патогенетическим компонентом сужения АО капилляра является увеличение сосудистого тонуса прекапиллярных отделов и сфинктеров с магистрализацией кровотока и запустеванием МЦР. Это обусловлено повышением стресспотенцированного сосудистого сопротивления с нарушением зависимой от эндотелия (связанной с оксидом азота) дилатации в условиях гипергликемии. Как показано в ряде исследований, рассмотренных Dе Vriese и соавт. [20], на фоне длительной хронической гипергликемии происходит подавление функции эндотелия. Однако есть исследования, демонстрирующие одномоментное развитие ДЭ при создании условий гипергликемии [21]. Как указывалось ранее, гипергликемия не только угнетает дилататорную функцию, но и способствует повышению уровня эндотелина с дальнейшей вазоконстрикцией [18], что влияет на изменение как микро-, так и макроциркуляторных параметров (увеличение жесткости артериальной стенки с ростом скорости распространения пульсовой волны, повышение АД). Действительно, в данной работе у декомпенсированных по СД-2 пациентов установлено повышение САД (р=0,015) по сравнению с пациентами 1-й группы и добровольцами. Фактор компенсации СД-2 по результатам исследования не повлиял на уровень ДАД (р=0,100) и пульс (р=0,160). Эти показатели одинаково повышены в обеих группах пациентов по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев (р<0,050). Опубликованы работы, в которых также не получено данных о положительном влиянии улучшения гликемического контроля на состояние сердечно-сосудистой системы (не наблюдалось снижение риска развития ССЗ), что связано с существованием множественных сочетанных заболеваний на фоне СД-2 [22, 23]. В частности, в обеих группах пациентов установлено ожирение I степени по сравнению с добровольцами: 32,4±6,40 кг/м2 (р=0,000) и 33,5±6,20 кг/м2 (р=0,000), что негативно влияет на функцию эндотелия и отражено в увеличении ДАД и пульса. При сравнении микроциркуляторных показателей между пациентами с СД-2 и контрольной группой выявлены следующие особенности (p<0,030): снижение ПКС (2,19±0,62 и 1,84±0,76), повышение извитости капилляров (1,49±1,39 и 1,96±0,74) и их значительный полиморфизм (1,59±0,69 и 2,02±0,76). Снижение ПКС ранее описывалось нами (при сравнении особенностей микроциркуляции крови и функции эндотелия у пациентов с СД-2 в зависимости от наличия АГ) [16]. Рарификация капиллярной сети, отмечаемая в различных работах по изучению микроциркуляторных особенностей при СД-2, взаимосвязана с увеличением периферического сосудистого сопротивления, играет важную роль в патогенезе СД и АГ [24—28], предполагает развитие нарушений трофики тканей с прогрессированием дегенеративных процессов в них. Так, в исследовании по метаболическому синдрому определена корреляция между снижением ПКС и наличием цереброваскулярных нарушений у пациентов [15]. Повышение извитости и полиморфизм капилляров, выявленные в обеих группах с СД-2, могут быть проявлением ДЭ с развитием структурных изменений в капиллярной стенке [29]. Возможно, повышенная извитость капилляров имеет компенсаторный характер в виде увеличения его диффузионной поверхности для поддержания приемлемого уровня массопереноса в условиях нарушения транскапиллярного обмена. V. Barchetta и соавт. [30] провели исследование с применением ЦКНЛ, в котором также выявили повышение извитости капилляров ногтевого ложа у пациентов с диабетической ретинопатией. Еще одним отличительным признаком, характерным для микроциркуляторных нарушений при декомпенсации СД-2, является расширение ВО капилляров в обеих группах пациентов, но статистически значимое только во 2-й группе (р1=0,070 и р2=0,020). Расширение В.О. капилляра демонстрирует участие венозного компонента в микроциркуляторных нарушениях при СД-2, которое, по нашему мнению, часто клинически недооценивают. Расширение В.О. капилляра может быть проявлением хронической венозной недостаточности (ХВН), которая часто развивается у пациентов с СД-2 [31]. Пациенты с СД-2 подвержены возникновению и прогрессированию ХВН ввиду фоновой патологии (нарушение микроциркуляции нижних конечностей, избыточная масса тела, АГ, ДЭ) [32]. По данным 5-летнего исследования, почти 50% наблюдаемых пациентов с ХВН страдали СД-2 [33]. В другой работе у пациентов с СД-2 выявлена недостаточность глубоких вен (в 64% правой нижней конечности и в 70,7% левой нижней конечности) с сокращением времени венозного наполнения (42,7 и 49,3%) и снижением артериовенозного ответа (30,7 и 33,3%), статистически значимо отличающиеся от таковых в общей популяции [34]. Застой крови в ВО кровообращения способствует гипоксии и нарушению свойств эндотелия с повышением проницаемости капиллярной стенки и увеличением перикапиллярного пространства [35]. Таким образом, усугубляется капиллярная гипоперфузия с образованием артериовенозных шунтов, со снижением капиллярного кровотока [36]. Указанные патогенетические особенности нашли отражение в данном исследовании у пациентов с нарушенным гликемическим контролем (по сравнению с контрольной группой) в виде увеличения размера ПЗ и снижения средней СКК. В группе с декомпенсированным СД средняя СКК не различалась по сравнению с показателем у компенсированных пациентов (р=0,600), но оказалась статистически значимо ниже, чем у здоровых добровольцев (623,9±327,7 мкм/с; р=0,030). Большое стандартное отклонение обусловлено вариабельностью СКК, в том числе за счет вазомоций, которые характерны для С.Д. Несмотря на значение дисперсии, распределение данного показателя оказалось нормальным, в связи с чем применен Т-тест при сравнении данного показателя между пациентами сравниваемых групп. Снижение средней СКК при декомпенсированном СД связано с нарушением реологических свойств крови и гемостаза на фоне длительной гипергликемии [6, 7], преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией с повышением сосудистого сопротивления и снижением капиллярной перфузии [2, 20, 18, 24]. Расширение ВО капилляра повлияло на значительное увеличение коэффициента ремоделирования у компенсированных пациентов по отношению к добровольцам (1,36±0,14 и 1,47±0,22), но без признаков гемодинамически значимого сужения АО капилляра. Ограничения метода. При тяжелых формах СД серьезным препятствием для автоматической обработки изображения могут стать высокая степень извитости капилляров и их спиральность. Нередко вызывает затруднение определение границ сегментов. Чаще всего трудности вызывает определение границы между переходным отделом и венозным, поскольку диаметры указанных сегментов могут быть сходными на большом протяжении. Заключение Декомпенсация СД приводит к микроциркуляторным нарушениям в виде сужения АО капилляра, увеличения коэффициента ремоделирования; определена также тенденция к увеличению П.З. Динамическая оценка состояния МЦР методом ЦКНЛ с сопоставлением изменений в цифровом значении может помочь в определении эффективности сахароснижающей терапии в случае ухудшения показателей капиллярного кровотока. Благодарность. Авторы выражают благодарность за частичную поддержку исследования Российским научным фондом (№ 14−15−00602). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.×
Об авторах
О В Сучкова
Научный клинический центр ОАО РЖД\Москва, Россия
Ю И Гурфинкель
Научный клинический центр ОАО РЖД\Москва, Россия
М Л Сасонко
Научный клинический центр ОАО РЖД\Москва, Россия
Список литературы
- IDF diabetes atlas — 7th edition. The link is active on 14.02.2017Available at: http://www.diabetesatlas.org/
- Pfeiffer A, Schatz H. Diabetic microvascular complications and growth factors. Experimental Clinical Endocrinology and Diabetes. 1995;103(Suppl. I):7-14.
- Pickup JC, Crook MA. Is Type II diabetes mellitus a disease of innate immune system? Diabetologia. 1998;41:1241-1248.
- Meyer MF, Schatz H. Influence of metabolic control and duration of disease on microvascular dysfunction in diabetes assessed by laser Doppler anemometry. Exp. Clin. Endocrin. and Diabetes. 1998;106:395-403.
- Levitan EB, Song Y, Ford ES, Liu S. Is non-diabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies. Arch. Intern. Med. 2004;164:2147-2155.
- Barrett-Connor E, Giardina EG, Gitt AK, Gudat U, Steinberg HO, Tschoepe D. Women and heart disease: the role of diabetes and hyperglycemia. Arch Intern Med. 2004;164:934-942.
- Laakso M. Hyperglycemia as a risk factor for cardiovascular disease in type 2 diabetes. Prim Care. 1999; 26:829-839.
- Glycemic Targets. ADA. Diabetes Care. 2015;38(Suppl.1):S33-S40. https://doi.org/10.2337/dc15-S009
- Stirban A. Microvascular dysfunction in the context of diabetic neuropathy. Curr Diab Rep. 2014;14(11):541. https://doi.org/10.1007/s11892-014-0541-x
- Tooke JE. The microcirculation in diabetes. Diabetic medicine. 1987;4(3):189-196.
- Barrett-Connor E, Grundy SM, Holdbrook MJ. Plasma lipids and diabetes mellitus in an adult community. Am J Epidemiol. 1982;115:657-663.
- Abrams ME, Jarrett RJ, Keen H, Boyns DR, Crossley JN. Oral glucose tolerance and related factors in a normal population sample—II. Interrelationship of glycerides, cholesterol, and other factors with the glucose and insulin response. Br Med J. 1969; 1(5644):599-602.
- McMillan DE. Deterioration of the microcirculation in diabetes. Diabetes. 1975;24(10):944-57.
- Frisbee JC. Obesity, insulin resistance, and microvessel density. Microcirculation. 2007;14(4-5): 289-298.
- Nazzaro P, Schirosi G, Mezzapesa D, Petruzzellis M, Pascazio L, Serio G, De Benedittis L, Federico F. Effect of clustering of metabolic syndrome factors on capillary and cerebrovascular impairment. European journal of internal medicine. 2013;24(2):183-188.
- Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с сахарным диабетом второго типа. Реферативный сборник «Клиническая эндокринология». 2010;5:7-15.
- Cong Zou, Honglin Hu. Use of pioglitazone in the treatment of diabetes: effect on cardiovascular risk. Vascular Health and Risk Management. 2013:9 429-433.
- Schiekofer S, Balletshofer B, Andrassy M. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Semin Thromb Hemost. 2000;26(5):503-511.
- Lin JH, Duffy JL, Roginsky MS. Microcirculation in diabetes mellitus: A study of gingival biopsies. Human pathology. 1975;6(1):77-96.
- De Vriese AS, Verbeuren TJ, Vand V, Lameire NH and Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol. 2000; 130:963-974.
- Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, DiAngelantonio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CD, Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215-2222.
- Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-139.
- Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal T, Hemmingsen C, Wetterslev J. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2011;343:d6898.
- Meyer MF, Pfohl M, Schatz H. Assessment of diabetic alterations of microcirculation by means of capillaroscopy and laser-Doppler anemometry. Med Klin (Munich). 2001;96(2):71-77. (Article in German).
- Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., Острожинский В.А. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. Функциональная диагностика. 2010; 2:18-25.
- Bohlen HG. Microvascular Consequences of Obesity and Diabetes. Handbook of physiology Microcirculation. 2008; chapter 19: 895-898.
- Brunner H, Cockcroft JR, Deanfield J. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. Hypertension. 2005;23:233-246.
- Edelstein SL, Knowler WC, Bain RP. Predictors of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM: an analysis of six prospective studies. Diabetes. 1997;46:701-710.
- Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., Особенности микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом второго типа. Технологии живых систем. 2011;Выпуск 2 М:44-50.
- Barchetta V, Riccieri Vasile M, Stefanantoni K, Comberiati P, Taverniti L, Cavallo MG. High prevalence of capillary abnormalities in patients with diabetes and association with retinopathy. Diab Med. 2011;28(9):1039-1044.
- Florea I, Stoica LE, Jolea I. Chronic venous insufficiency Clinical-Evolutional Aspects. Current Health Sciences Journal. 2011; 37(1):21-25.
- Ferrara F, Ferrara G. Sclerotherapy in the patient with diabetes: indications and results. Phlebolymphology. 2012;19(4):193.
- Stuard S, Cesarone MR, Belcaro G, et al. Five-year treatment of chronic venous insufficiency with O-(β-hydroxyethyl)- rutosides: Safety aspects. International Journal of Angiology. 2008; 17(3):143-148.
- Mani R, Yarde S, Edmonds M. Prevalence of deep venous incompetence and microvascular abnormalities in patients with diabetes mellitus. Int J Low Extrem Wounds. 2011;10:75-79.
- Dormandy JA. Pathophysiology of venous leg ulceration: an update. Angiology. 1997;48:71-75.
- Моисеев ВС, Фомин ВВ. Симпатическая нервная система и метаболический синдром. Клиническая фармакология и терапия. 2004;4:70-74.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)