Involvement of the hepatobiliary system and pancreas in obesity

Abstract

The article provides an overview of current views on the involvement of the liver, gallbladder, and pancreas in patients with overweight and obesity. It considers the general issues of the pathogenesis of these conditions, their clinical features and diagnostic methods.

Full Text

АГ — артериальная гипертония ЖКБ — желчнокаменная болезнь ЖП — желчный пузырь ИМТ — индекс массы тела ИР — инсулинорезистентность КТ — компьютерная томография ЛПЖ — липоматоз поджелудочной железы ЛПНП — липопротеиды низкой плотности МРТ — магнитно-резонансная томография МС — метаболический синдром НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ — неалкогольный стеатогепатит НЖБПЖ— неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы ОП — острый панкреатит ПЖ — поджелудочная железа СЖК — свободные жирные кислоты ССЗ — сердечно-сосудистых заболеваний УЗИ — ультразвуковое исследование ФП — фиброз печени ХЖП — холестероз ЖП ХНСП — хронический неалкогольный стеатопанкреатит ХС — холестерин ЦП — цирроз печени Достигнув значительных успехов в диагностике и лечении многих заболеваний, в XXI веке человечество столкнулось с новой медико-социальной проблемой, которая приобрела к настоящему времени характер неинфекционной «пандемии», — ожирением [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, почти 1/3 населения земного шара (около 17% женщин и 15% мужчин) имеют избыточную массу тела [2]. При этом число таких лиц постоянно растет, каждые 10 лет увеличиваясь на 10% [1, 2]. По прогнозам экспертов, при сохранении существующих темпов роста к 2025 г. в мире будет насчитываться более 500 млн человек с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 [1, 3]. В настоящее время ожирение, а именно абдоминальный тип распределения жира, является главным диагностическим критерием метаболического синдрома (МС), представляющего собой комплекс клинически значимых нарушений, в основе развития которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину [1, 2, 4]. Во многих исследованиях убедительно показано, что висцеральная жировая ткань в большей степени ассоциирована с инсулинорезистентностью (ИР), в то время как подкожный жир метаболически оказывается относительно нейтральным [5]. Пропорционально росту числа лиц с МС увеличивается и количество заболеваний, ассоциированных с ним. Доказана и не подвергается сомнению связь МС с атерогенной дислипидемией, артериальной гипертонией (АГ), неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), нарушениями углеводного обмена (вплоть до развития сахарного диабета), гиперурикемией и/или подагрой [1, 2, 5]. Такая полиморбидность закономерно приводит к повышению смертности среди пациентов с М.С. Средняя продолжительность жизни людей с ИМТ более 30 кг/м2 на 8—10 лет меньше, чем в популяции [6, 7]. В мире ежегодно умирают более 2,5 млн человек от заболеваний, патогенетически связанных с ожирением [8]. Накопленные в последние годы клинические и экспериментальные данные позволяют констатировать связь МС с функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта. При этом органы пищеварения не только активно участвуют в развитии метаболических нарушений, но и сами становятся органами-мишенями [1, 2, 9]. Известно, что центральная роль в нарушении липидного обмена принадлежит печени [10, 11]. НАЖБП определяется как приобретенное метаболическое заболевание, индуцированное стрессом, ассоциированное с ИР, имеющее сходную с алкогольным поражением гистологическую картину, возникающее в отсутствие злоупотребления алкоголем или других возможных причин развития патологии печени [12]. Данная нозология объединяет спектр характерных патологических изменений, в основе которых лежит избыточное накопление жира, преимущественно в виде триглицеридов, внутри или вне гепатоцитов (стеатоз) с последующей воспалительной инфильтрацией (стеатогепатит), развитием фиброза печени (ФП), а также возможной трансформацией в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному [11, 13]. В настоящее время НАЖБП занимает одно из лидирующих мест среди всех хронических заболеваний печени во всем мире [13]. Распространенность НАЖБП в общей популяции составляет 23%, а среди людей с избыточной массой тела и ожирением — 74—100% [11, 14]. При этом на долю неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) приходится 18,5—26% случаев, ФП — 20—37%, ЦП — 9—10% [11, 15]. Собственные исследования свидетельствуют, что НАЖБП выявляется у 96,8% лиц с МС [16]. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60—80% ЦП, отнесенных ранее к криптогенным (т.е. неясной этиологии), формируются в исходе недиагностируемой НАЖБП [15, 17]. В настоящее время ЦП данной этиологии вышел на первое место среди прочих показаний к трансплантации печени во всем мире [17, 18]. В литературе представлены многочисленные данные о возможных патогенетических звеньях повреждения печени при МС, а также о значении самой печени в возникновении и прогрессировании метаболических нарушений. У больных с висцеральным типом ожирения происходит усиление липолиза с высвобождением большого количества свободных жирных кислот (СЖК), обладающих потенциалом токсичности и запускающих весь каскад нарушений в органах-мишенях [19]. Избыточное поступление СЖК через систему воротной вены непосредственно к гепатоцитам способствует развитию ИР на уровне печени в результате уменьшения связывания и деградации инсулина в ней [20]. Одновременно с этим тормозится супрессивное действие инсулина на продукцию глюкозы печенью, что приводит к системной гиперинсулинемии и как следствие к периферической ИР [13, 19]. В этих условиях печень начинает синтезировать большое количество липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности, являющихся морфологическим субстратом атеросклероза [21]. Учитывая это, эксперты Национального института здоровья США признали НАЖБП независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [7, 8]. Установлено, что у пациентов с НАЖБП распространенность ССЗ и смертность от них выше, чем у больных без НАЖБП, вне зависимости от наличия других традиционных факторов риска [12]. Важную роль в развитии НАЖБП играет нарушение секреции висцеральной жировой тканью адипоцитокинов и медиаторов воспаления (лептин, адипонектин, α-фактор некроза опухоли, интерлейкины 6, 8 и др.), которые не только способствуют развитию ИР, но также самостоятельно влияют на процессы ангио- и атерогенеза [22]. Имеются сведения о протективном эффекте адипонектина в отношении развития и прогрессирования стеатоза печени. Так, в работе К.А. Комшиловой и соавт. [23] показано, что у пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени, индексом ИР. Патогенетические звенья НАСГ полностью не раскрыты. «Гипотеза двух ударов» предполагает начальную фазу прогрессирующего отложения жира в печени, за которой следует вторая фаза, характеризующаяся интенсивным окислительным стрессом и развитием воспаления [24]. Обе фазы в значительной степени перекрывают друг друга, что затрудняет дифференциацию первичных специфических реакций от неспецифических компенсаторных механизмов [25]. На фоне существующей жировой дистрофии происходят реакции окисления СЖК, образуются продукты перекисного окисления липидов (альдегиды) и реактивные формы кислорода, что приводит к повреждению мембран клеток печени, развитию стеатогепатита [26]. Последовательно или одновременно с этим происходит активация звездчатых клеток (клеток Ито) — основных продуцентов коллагеновой волокнистой ткани, избыточное накопление которой в перисинусоидном пространстве приводит к формированию ФП [18, 26]. Главная клиническая особенность течения НАЖБП — малосимптомность. Жалобы у пациентов отсутствуют либо они неспецифичны и лишь свидетельствуют о самом факте поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести [11]. Частой составляющей клинической картины пациентов данной когорты является наличие симптомокомплекса дисфункциональных расстройств билиарного тракта (боль и/или дискомфорт в правом подреберье после приема пищи) [11, 13]. По результатам биохимического исследования крови у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза часто определяются признаки нарушения углеводного (гипергликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе) и/или жирового (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия) обмена [10, 12]. Синдром цитолиза свидетельствует о переходе заболевания в стадию стеатогепатита [14, 26]. В ряде случаев у 30—60% больных НАСГ отмечается повышение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы, обычно не более чем в 2 раза выше нормы [11, 18]. По данным собственных исследований, подобные изменения наблюдались у 56% лиц исследуемой когорты [16]. Мезенхимально-воспалительный синдром не характерен для НАСГ, однако в 13—30% случаев выявляется гипергаммаглобулинемия [11, 14]. Печеночно-клеточная недостаточность и гематологические нарушения развиваются лишь на стадии ЦП [15, 17]. НАЖБП чаще всего выявляется случайно при плановом ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости. К основным сонографическим признакам жировой дистрофии печени относятся диффузная гиперэхогенная структура («яркая» печень); усиленная эхоструктура печени по сравнению с почками; нечеткость и сглаженность сосудистого рисунка; дистальное затухание (ослабление) сигнала [12, 13, 27]. Однако с помощью данного метода визуализации не представляется возможным провести различия между стеатозом и НАСГ [26]. Чувствительность и специфичность УЗИ составляет 60—94% и 88—95% соответственно и снижается по мере увеличения ИМТ и степени стеатоза [22, 28]. Компьютерная томография (КТ) печени позволяет лишь косвенно предположить стадию НАЖБП, количественно оценить степень выраженности жировой инфильтрации позволяет магнитно-резонансная томография (МРТ) с внутривенным болюсным контрастированием [22]. Для косвенной оценки стадии ФП у больных НАЖБП предложены различные расчетные формулы (NAS, Bard, ELF, APRI, Fibrotest и др.) [18, 29]. Все эти методы в отдельности не получили широкого распространения в связи с недоступностью некоторых в ряде стран, высокой стоимостью, а также низкой чувствительностью и специфичностью на ранних стадиях ФП. Из инструментальных методов диагностики для определения стадии ФП может использоваться непрямая ультразвуковая эластография, которая выполняется с помощью аппарата фиброскан (FibroScan). Недостатком является то, что использование данного метода ограничено при наличии у пациента выраженного ожирения [22, 28, 30]. Кроме того, в отсутствие значительного ФП результаты исследования могут сильно искажаться за счет сопутствующих факторов, а именно воспаления, тканевого отека, холестаза, венозной гиперемии, которые часто имеются при НАЖБП [15, 31]. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики ФП и ЦП, по-прежнему, остается пункционная биопсия [12, 13, 27]. Однако применение данного метода в широкой клинической практике ограничено инвазивностью, высокой стоимостью, необходимостью наличия высококвалифицированного персонала, риском развития осложнений в ходе процедуры и возможностью получения ложноположительных результатов [15, 18]. К тому же по гистологической картине невозможно провести различие, например, между алкогольным гепатитом и НАСГ. Другим заболеванием, развивающимся в рамках МС, является холестероз желчного пузыря (ХЖП), рассматриваемый не как изолированное состояние, а как одно из звеньев в цепи патологических изменений, вызванных нарушением липидного обмена [32]. Установлена общая закономерность развития системного атеросклероза, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и органов брюшной полости, липогенного панкреатита, ХЖП, жирового гепатоза [1, 2, 7]. Несмотря на то что ХЖП описан R. Wirhov еще в середине XIX века, длительное время эта патология оставалась малоизученной и считалась трудно диагностируемым заболеванием. По современным данным, частота обнаружения ХЖП колеблется от 3—5 до 50% и более [1, 32]. В литературе встречается много различных определений ХЖП. Это и отложение липидов в виде свободного холестерина (ХС), его эфиров и циклических предшественников, в стенке желчного пузыря — ЖП (преимущественно в слизистой оболочке) [32]; и гиперпластический холецистоз, представляющий собой доброкачественные дегенеративные и пролиферативные изменения нормальных тканевых элементов стенки ЖП, не связанные с воспалительным процессом [33]. Объединяя все перечисленное, можно утверждать, что ХЖП — это патология, которая в первую очередь связана с нарушением липидного метаболизма в печени, приводящего к абсорбции и накоплению в стенке ЖП липидов из желчи и сопровождающегося изменением его функции, в первую очередь сократительной [34]. До сих пор нет однозначного ответа на вопросы патогенеза ХЖП. Источником липидов, накапливаемых стенкой ЖП, являются преимущественно модифицированные ЛПНП, что доказано в исследованиях in vitro [35]. Модификация ЛПНП возможна под воздействием различных факторов не только в плазме крови, а также в эндотелиальных и гладких мышечных клетках сосудов. Модифицированные частицы ЛПНП имеют малые размеры по сравнению с другими ЛПНП, поэтому легче и быстрее проникают в ткань ЖП, где интенсивно захватываются макрофагами и участвуют в формировании «пенистых» клеток [36]. Повышенное содержание жира в стенке ЖП приводит к его структурной перестройке и снижению сократительной функции [37]. Необходимо отметить, что, несмотря на прогрессирование патологического процесса при ХЖП, не выявлено заметного снижения абсорбционной способности слизистой оболочки ЖП, этому способствуют уменьшение концентрации желчных кислот и отношения желчные кислоты/фосфолипиды (ЖК/ФЛ), а также увеличение отношения холестерин/фосфолипиды (ХС/ФЛ) в желчи, приводящее к преобладанию везикулярной формы транспорта ХС [36, 37]. Клинические критерии диагноза «холестероз желчного пузыря» у больных с МС не определены, так как симптомы, свойственные этому заболеванию, неспецифичны [38]. Они такие же, как при любой другой патологии гепатобилиарной системы: снижение аппетита, тошнота, горечь во рту, боль и/или тяжесть в правом подреберье, метеоризм, нарушения стула [39]. Наиболее простым и доступным методом диагностики ХЖП является трансабдоминальное УЗИ [40]. Ультразвуковые критерии являются достаточно точными не только для постановки диагноза холестероза, но и проведения дифференциального диагноза с другой патологией ЖП [34, 39]. В настоящее время принято выделять следующие морфологические формы ХЖП: в зависимости от наличия или отсутствия полипов — сетчатую, полипозную, смешанную (полипозно-сетчатую); по распространенности процесса — диффузную (80%), очаговую (5—10%), комбинированную (сочетание диффузного и очагового поражения, 5—10%) [9, 34]. Некоторые авторы описывают внепузырную локализацию холестероза — в пузырном протоке, общем желчном протоке, протоке поджелудочной железы (ПЖ), что может приводить к развитию хронического панкреатита [34, 41]. Сетчатая форма ХЖП при УЗИ определяется в виде участков неравномерного утолщения стенки ЖП с эхопозитивными включениями в виде пунктирной линии [34]. Визуализация участков холестероза улучшается в условиях снижения интенсивности ультразвукового сигнала, при полипозиционном и межреберном сканировании, при сокращении ЖП после желчегонного завтрака [39, 40]. Из всех форм сетчатая встречается чаще всего (71,8%), а реже всего — полипозная (8,6%) [33]. Полипозная форма ХЖП является наиболее легко диагностируемой и характеризуется наличием одиночного или множественных пристеночных не смещаемых образований, без дистальной акустической тени [34, 41]. Макроскопические желтоватые образования на поверхности слизистой оболочки ЖП при гистологическом исследовании оказываются ни чем иным, как вершинами ворсинок, в апикальной части которых находятся скопления «пенистых» клеток, просвечивающих сквозь однослойный эпителий [41]. Аналогичные изменения встречаются и в стенке кровеносных сосудов при атеросклерозе, что еще раз подтверждает патогенетическую связь развития данных заболеваний [1, 2, 41]. Изменение состава желчи с потенциальным увеличением ее литогенности за счет повышенного синтеза и экскреции ХС неизбежно приводит к развитию билиарного сладжа и холелитиаза [33, 42]. При этом количество продуцируемого ХС прямо пропорционально избытку массы тела [43]. Согласно данным статистики среди лиц с ожирением конкременты в полости ЖП встречаются у 12,3—18,7% [34]. Частота сочетания желчнокаменной болезни (ЖКБ) и ХЖП варьирует от 15 до 70% [34, 41]. Некоторые авторы, учитывая общность множества этиологических и патогенетических факторов, рассматривают ХЖП как стадию ЖКБ [35, 39, 43, 44]. Длительное время должное внимание поражению ПЖ при МС не уделялось. Показано, что ожирение является ранним прогностическим признаком тяжести течения и прогноза острого панкреатита (ОП) [45, 46]. Распространенность О.П. у больных гиперлипидемией достигает 12—38% [46]. Возможно, механизм, ведущий к тяжелым формам ОП, заключается в токсическом воздействии на ткань ПЖ чрезвычайно высоких концентраций СЖК, которые не могут быть полностью связаны сывороточными альбуминами в плазме крови [47]. Ряд авторов объясняют повышенный риск развития панкреатита (как острого, так и хронического) у лиц с МС высокой распространенностью патологии билиарного тракта (билиарный сладж, холецистолитиаз) [42, 44, 48]. Однако точные механизмы ассоциативной взаимосвязи ожирения и панкреатитов до сих пор не установлены. Неалкогольная жировая болезнь ПЖ (НЖБПЖ) относится к новому классу заболеваний этого органа. В настоящее время выделяют два основных морфологических варианта НЖБПЖ — липоматоз ПЖ (ЛПЖ) и хронический неалкогольный стеатопанкреатит (ХНСП), которые представляют собой различные клинико-морфологические стадии (фазы) развития патологического процесса [49, 50]. При этом ЛПЖ является дистрофически-дисметаболическим заболеванием ПЖ, характеризующимся избыточным отложением жира в панкреоцитах и межклеточных структурах, сопровождающееся постепенным нарушением его функции, но без признаков воспаления в органе [51, 52]. Среди диффузных заболеваний ПЖ липоматоз является частым и в то же время одним из наименее изученных патологических состояний [53, 54]. В настоящее время отсутствуют четкие критерии диагностики ЛПЖ, позволяющие выделить данное заболевание в общей структуре других диффузных поражений ПЖ, число которых неуклонно растет в последние годы [51, 52]. При этом многими исследователями отмечается безусловная роль ПЖ в развитии синдрома ИР и в конечном счете МС [49, 55]. В условиях ИР снижается утилизация глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, способствуя развитию гипергликемии. Именно благодаря способности β-клеток адекватно реагировать на повышение уровня глюкозы в крови и состояние компенсаторной гиперинсулинемии сохраняется нормогликемия [51]. Однако постоянная стимуляция β-клеток и влияние на них высокой концентрации СЖК (феномен липотоксичности) способствуют развитию их секреторной дисфункции, что приводит к нарушению углеводного обмена: от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, затем после пищевой нагрузки и, наконец, — к сахарному диабету 2-го типа [51, 56]. В свою очередь гипергликемия вызывает ухудшение функции β-клеток ПЖ (эффект глюкозотоксичности), тем самым замыкая порочный круг [56, 57]. Повышение активности свободнорадикального перекисного окисления липидов запускает апоптоз клеток. Окислительно-восстановительная клеточная сигнальная система играет важную роль в развитии и прогрессировании повреждающего токсического действия на β-клетки ПЖ [57, 58]. Кроме того, окислительный стресс играет существенную роль в развитии очагового амилоидного перерождения клеток островков, что приводит к нарушениям инкреторной и экскреторной функций ПЖ [45, 57]. При гипергликемии свободные радикалы кислорода образуются непосредственно из глюкозы, что запускает цепь последовательных реакций свободнорадикального окисления липидов и белков. Пероксиды способствуют преобразованию оксида азота в нитропероксид азота, который теряет биологические свойства своего предшественника, обусловливая уменьшение перфузии крови во внутренних органах, в том числе в ПЖ [47, 57]. Как известно, ПЖ обладает большим резервом: достаточно сохранения 10% нормально функционирующей паренхимы, чтобы удовлетворить потребности организма в липазе и других ферментах, участвующих в пищеварении [58]. Поэтому при незначительном или умеренном накоплении жира в ПЖ клиническая симптоматика отсутствует. При резко выраженном липоматозе появляются диспепсический синдром и признаки внешнесекреторной недостаточности ПЖ, прежде всего в виде стеатореи [49, 55]. Болевой синдром различной интенсивности встречается у 18,6—24,3% больных [58, 59]. Выявление ЛПЖ осуществляется инструментальными методами: трансабдоминальное УЗИ, мультиспиральная КТ (МСКТ), МРТ. Ультразвуковыми признаками ЛПЖ являются гиперэхогенность, сочетающаяся с тотальным или сегментарным увеличением органа, вплоть до его псевдогипертрофии; крупноузловая узурация контуров, отсутствие визуализации главного панкреатического протока [60]. Однако информативность трансабдоминального УЗИ для визуализации ПЖ довольно низкая, особенно при сопутствующем абдоминальном ожирении и/или метеоризме [61]. Предпочтительным является использование МСКТ или МРТ органов брюшной полости. Характерными признаками ЛПЖ при КТ служат снижение денситометрических показателей паренхимы (менее 30 ед. по шкале Хаунсфилда), наличие жировых прослоек, нечеткость контуров и структурность перипанкреатической клетчатки [59, 62]. Современная МРТ-техника в состоянии не только определять размеры органа и гомогенные изменения структуры при стеатозе, а при протонной МР-спектроскопии количественно оценить содержание триглицеридов [56, 62]. Несмотря на это, исследований по данной проблеме по-прежнему очень мало, и нет общепринятых критериев МРТ-диагностики стеатоза ПЖ. Таким образом, ожирение характеризуется активным вовлечением в патологический процесс не только сердечно-сосудистой системы, изучению которой посвящено множество научных работ, но также поражением органов гепатобилиарной системы и ПЖ, характеризующихся длительным бессимптомным течением, что обязательно должно приниматься во внимание врачами при ведении пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Конфликт интересов отсутствует.