Use of pharmacogenetic testing to prevent adverse drug reactions during statin therapy

Full Text

АН-МИС — аутоиммунная некротизирующая миопатия, индуцированная статинами КФК — креатинфосфокиназа ЛПНП — липопротеиды низкой плотности МИС — миопатия, индуцированная статинами НЛР — нежелательные лекарственные реакции Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении статинов. Статины обладают благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся пациентами, однако на фоне применения этих препаратов следует учитывать возможность возникновения нечастого, но потенциально опасного и трудно диагностируемого осложнения — миопатии, индуцированной статинами (МИС). Частота поражения мышечной ткани, по данным различных исследований, варьирует в широком диапазоне — от 0 до 16% [1, 2]. МИС может существенно отличатся от «самолимитирующей миопатии», проявляющейся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) и/или от миалгиями, легкой или средней степени, полностью регрессирующей на фоне прекращения приема статинов до явного рабдомиолиза, который разрешается в течение недель или месяцев после прекращения терапии статинами. Индуцированные статинами миопатические синдромы очень распространены и должны быть сразу предположены у пациентов с миалгиями, мышечной слабостью или повышением активности мышечных ферментов после начала холестеринснижающей терапии. В большинстве случаев симптомы разрешаются после прекращения применения статинов, но для полного разрешения симптомов и нормализации уровня мышечных ферментов может потребоваться несколько месяцев. Согласно определению Американской ассоциации кардиологов (АHA) МИС, включает следующее: — бессимптомное повышение уровня КФК: стойкое повышение уровня КФК без симптомов мышечной слабости и других мышечных симптомов; — миалгии без повышения уровня КФК; — миопатии/миозит без повышения уровня КФК; — рабдомиолиз, индуцированный статинами: повышение уровня КФК более чем в 10 раз от максимальных референтных значений, повышение уровня креатинина и эпизодическая миоглобинурия (коричневый цвет мочи); — аутоиммунную некротизирующую миопатию, индуцированную статинами (АН-МИС), — редкое осложнение, сопровождающееся прогрессирующей миопатией без лабораторных признаков значительного воспаления мышечной ткани. Наибольшую сложность представляет диагностика миалгии, ассоциированной со статинами, так как мышечные симптомы не сопровождаются повышением уровня КФК, при том что большинство пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями — пожилого возраста, у которых хроническая боль, в том числе в мышцах, возникает достаточно часто. Существует несколько исследований, в которых предприняты попытки измерения мышечной силы при развитии МИС [3, 4]. В 2012 г. В. Parker [5] описано изменение мышечной функции у пациентов с развившейся миопатией на фоне терапии статинами, которое может приводить к снижению мышечной силы и повышенному риску падений. С учетом данного предположения J. Mallinson и соавт. [4] выполнено исследование для оценки взаимосвязи МИС и снижения мышечной силы у пожилых пациентов. Кроме того, проведено исследование изменений мышечной массы, белкового обмена в мышцах и чувствительности к инсулину. Исследование выполнено у 18 человек — у 9 с резвившейся миопатией на фоне применения статинов (71,5±0,9 года) и у 9 здоровых добровольцев группы сравнения (70,4±0,7 года). Проводилось определение общего распределения глюкозы и распределения глюкозы в области ног, исследование синтеза миофибрильного белка мышц с помощью эугликемического клэмп-метода с дальнейшей биопсией мышц. Участники исследования выполняли сведения ног по 30 раз в ходе упражнения. По данным биопсии мышц разницы в мышечной массе, синтезе миофибрильного мышечного белка и силе мышц не выявлено, однако в ходе выполнения первых 3 изокинетических сокращений до достижения максимальной пиковой нагрузки у группы пациентов с миопатиями выявлено снижение работоспособности мышц на 19%. У пациентов с миопатиями обнаружены повышенная инсулинорезистентность, более выраженное абдоминальное ожирение и измененная экспрессия 33 мышечных РНК, 6 из которых возникли в результате митохондриальной дисфункции и апоптоза [4]. G. Panza [3] выполнены 3 исследования максимальной изометрической мышечной силы, в том числе с использованием кистевой динамометрии в положении сидя. Для участия в первом исследовании проведен скрининг 420 участников, из которых 28 соответствовали критериям миалгии, 18 из них получали авторвастатин в дозе 80 мг/сут, 10 — плацебо. Снижение мышечной силы выявлено у 5 пациентов группы статинов и у 4 группы плацебо. Таким образом, значительных различий по мышечной выносливости, силе кисти и времени восстановления мышц не получено. Во второе исследование включены 18 участников с подтвержденным диагнозом статиновой миопатии, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, статистически значимых различий с группой сравнения не получено. В третье исследование включено 11 пациентов с подтвержденной статиновой миопатией в анамнезе, у 7 участников прием статинов отменен, 4 пациента продолжали прием статинов, значительных различий при выполнении кистевой динамометрии, мышечной выносливости и времени восстановления мышц не получено. В ходе всех трех исследований получены сходные результаты, на основании чего сделан вывод, что краткосрочный (все пациенты получали статины не более 6 мес) прием статинов не влияет на мышечную силу, для более точной оценки требуются более крупные и продолжительные исследования. Иммуноопосредованная статиновая миопатия. АН-МИС получила свое название из-за патологических особенностей, наблюдаемых при гистологическом исследовании ткани, и классифицируется как аутоиммунная из-за тесной взаимосвязи с антителами к антигидроксиметилглутарил-Коа-редуктазе и необходимостью проведения иммуносупрессивной терапии. При электромиографии и биопсии мышц определяются признаки некротизирующей миопатии, антитела к гидроксиметилглутарил-Коа-редуктазе (табл. 1). Таблица 1. Основные клинические признаки АН-МИС [8] Примечание. ЭМГ — электромиография; МРТ — магнитно-резонансная томография. АН-МИС встречается с частотой 1 на 100 000 человек, чаще у женщин. В двух исследованиях выявлено, что среди пациентов старше 50 лет 58 и 73% составили женщины [6, 7]. M. Needham и соавт. [9] опубликовали данные о 8 пациентах с миопатией, у которых сохранялись мышечные симптомы на фоне отмены статинов, и их выраженность уменьшилась только на фоне назначения глюкокортикостероидов. Р. Grable-Esposito и соавт. [10] опубликовали данные о 25 пациентах с симптомами мышечной слабости, сопровождающиеся повышением уровня КФК и некротизирующей миопатией без выраженных признаков воспаления мышц по данным биопсии, у которых также не отмечено регрессирования мышечных симптомов на фоне прекращения приема статинов и потребовалось добавление иммуносупрессивной терапии [10]. Эффективными оказались преднизолон, метотрексат, азатиоприн, микофенолятмофетилом, ритуксимаб, циклоспорин и внутривенное введение иммуноглобулинов. С учетом того что случаи развития АН-МИС зарегистрированы на фоне приема различных статинов, таких как симвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин, вполне очевидно, что данный побочный эффект не связан с приемом отдельных препаратов, а является общим для всех препаратов данной группы. Иммуноопосредованная статиновая миопатия может развиваться через несколько месяцев или несколько лет после начала терапии статинами, только 50% от всех случаев развивались в течение 1-го года лечения. Следует отметить, что риск развития МИС, включая редкие иммуноопосредованные некротические миопатии, очень низкий по сравнению с пользой от их применения с учетом снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Патогенез иммуноопосредованных некротических миопатий в настоящее время неясен, однако обсуждается роль генетического полиморфизма в их развитии. У всех пациентов с прогрессирующей мышечной слабостью и/или выраженным повышением уровня КФК, несмотря на прекращение приема статинов, нужно предполагать возможность развития АН-МИС. B.A. Pazner и соавт. [5] провели двойное слепое клиническое исследование STOMP, включавшее группы пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг/сут, и группу плацебо. Продолжительность исследования составила 6 мес, с пациентами 2 раза в месяц по телефону контактировал врач с целью расспроса о субъективных ощущениях пациента в ходе лечения. В результате данного исследования разработана специальная диагностическая шкала-опросник для оценки вероятности развития миопатии на фоне приема статинов (табл. 2). Таблица 2. Клиническая вероятность диагноза МИС [5] Примечание. 9—11 баллов — МИС вероятна; 7—9 баллов —МИС возможна; <7 — МИС маловероятна. Патогенез развития МИС. Вопрос патогенеза МИС остается неясным. В настоящее время активно обсуждается роль CoQ10 в развитии поражения мышц на фоне терапии статинами. Известно, что транспорт CoQ10 главным образом происходит с помощью липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), но на фоне применения статинов снижение уровня CoQ10 обнаружено также в тромбоцитах и лимфоцитах, поэтому высказано предположение, что статины ингибируют синтез CoQ10 [11]. Статины также ингибируют синтез пирофосфата — промежуточного продукта синтеза CoQ10. На основании этих данных и роли CoQ10 в производстве энергии в митохондриях выдвинуто предположение, что в патогенезе МИС дефицит CoQ10 имеет значение [12]. Показано, что терапия статинами в высоких дозах приводила к снижению уровня и снижению активности дыхательной цепи митохондрий миоцитов. Имеются данные, что при исходно низком уровне CoQ10 начатая терапия статинами может значительно снижать содержание CoQ10 в плазме и тканях. Кроме того, показано, что статиновая миопатия связана с умеренным снижением содержания CoQ10 в мышечной ткани, при этом при биопсии мышц у большинства пациентов не выявлены гистохимические или биохимические признаки поражения митохондрий, а также морфологические признаки апоптоза. Концентрация CoQ10 в мышцах не отличалась от контрольной группы пациентов. Таким образом, на влияние статинов на уровень CoQ10 и роль CoQ10 в развитии МИС остается неясным. Выполнено несколько исследований, в которых предпринимались попытки назначения CoQ10 с целью оценки его влияния на выраженность мышечных симптомов, однако дополнительное назначение CoQ10 не улучшало переносимость статинов и не влияло на выраженность миалгии [13]. Существуют данные, что дефицит витамина D ассоциирован с риском развития МИС: у группы, включавшей 21 пациента с мышечными симптомами, вызванными приемом статинов, выявлен дефицит витамина D. На фоне начатой терапии витамином D у 15 (71%) из них терапия статинами была возобновлена, отмечена хорошая переносимость терапии, только у 1 пациента сохранялись слабовыраженные мышечные симптомы, не требующие отмены статинов. Проведен ретроспективный анализ, включавший группу из 64 больных, которые получали статины, из них 39 (61%) отмечали миалгии, у большинства выявлен дефицит витамина D, поэтому при возникновении жалоб на миалгии у пациентов целесообразно определение уровня 25 (OH)D. Несмотря на то что по этим данным возможно предположить роль дефицита витамина D в развитии миопатий, в ходе дальнейших исследований обнаружено, что миопатии развиваются примерно одинаково часто у пациентов с низким и нормальным уровнем 25 (OH)D (59 и 63% соответственно) [14]. Таким образом, имеющиеся данные о снижении уровня CoQ10 и 25 (OH)D и их роли в развитии МИС неоднозначны и не проясняют вопроса патогенеза возникновения МИС. Фармакогенетический подход. Методика фармакогенетического тестирования пациентов в практике клинициста используется нечасто, несмотря на то что применение данного метода дает возможность определения максимальной безопасной дозы статинов у каждого отдельного пациента, и как следствие может позволить уменьшить частоту НЛР. Экспертами Европейского научного фонда рекомендовано выполнение исследования генотипов по аллельному варианту SLCO1B1 для всех пациентов, которым планируется назначение препаратов группы статинов. Ген SLCO1B1 кодирует полипептид ОАТР1В1 — мембранный белок, отвечающий за транспорт органических анионов, принимающий участие в выделении статинов в желчь [15]. У пациентов — носителей аллельных вариантов SLCO1B1 отмечается высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций вплоть до рабдомиолиза и АН-МИС [16]. Развитие миопатий регистрируется у 60% носителей аллельного варианта SLCO1B1*5 при применении высоких доз статинов [17] (табл. 3). Таблица 3. Максимальные безопасные дозы статинов с учетом выявленного генотипа SLCO1B1 [18], мг/сут Частота аллельных вариантов ТС и СС, при выявлении которых пациенты имеют высокий риск возникновения мышечных симптомов, в российской популяции встречается, по разным данным, с частотой от 30 до 45% [19]. Так, в исследовании, выполненном Г.Н. Шуевым и соавт. [18], включавшем 1071 пациента, генотип ТТ выявлен у 665 (62%), ТС — у 346 (32%), СС — у 60 (6%). Сходные данные получены в исследовании А.М. Сироткиной и соавт. [20], включавшем 389 пациентов в возрасте 52,47±12,27 года: генотип ТС выявлен в 29%, а генотип СС — в 4% случаев. Установлено, что кроме генетического полиморфизма SLCO1B1 в развитии МИС играет роль длительность приема препаратов. В исследовании В.И. Петрова и соавт. [21], включавшем 258 пациентов с диагнозом ишемическая болезнь сердца, получающих статины, среди опрошенных 31 (12%) пациент отметили боли в мышцах, с высокой степенью достоверности связанные с приемом статинов. Выяснено, что предиктором развития МИС являлась длительность применения статинов более 12 мес и применение высоких доз статинов. В результате генотипирования по аллельному варианту SLCO1B1*5 в 1-й группе обнаружено 18 (58%) носителей аллеля C (генотипы ТС и СС), во 2-й группе — 10 (37%), в третьей — 13 (37%), все случаи высоких уровней общей КФК выявлены в 1-й группе у носителей аллеля С, в 3-й группе у 3 из 4 пациентов с повышенным уровнем КФК также выявлен аллель С. Кроме того, получены данные, свидетельствующие, что выполнение фармакогенетического тестирования может не только повысить безопасность терапии статинами, но и выполнять роль предиктора ответа на лечения. Так, в исследовании М.В. Солодун и С.С. Якушина [22] в группе из 65 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет, перенесших острый инфаркт миокарда, через 3 мес после начала терапии аторвастатином у носителей генотипа SLCO1B1 c.521СC не выявлено достоверного снижения уровня ЛПНП, в то время как пациенты — носители генотипов ТТ и ТС достигли статистически значимого снижения уровня ЛПНП (p<0,05). Общая частота выявления генотипов составила: ТТ — 55,3% (n=36), ТС — 37% (n=24), СС — 7,7% (n=5); аллель Т — 73,8%, аллель С — 26,2% [23]. Сопоставимые данные продемонстрированы и в зарубежных исследованиях. В метаанализе, выполненном I. Postmus и соавт. [24] и включавшем данные 6 рандомизированных (8421 пациент) и 10 обсервационных (10 175 пациентов) исследований, показано значительное влияние генома на выраженность эффекта гиполипидемической терапии. У пациентов — носителей минорного аллеля r2900478 (SLCO1B1) отмечены меньшая эффективность липидснижающей терапии статинами, менее выраженное снижение уровня ЛПНП. В исследованиях по оценке эффективности применения симвастатина в дозе 40 мг у пациентов — носителей аллеля СС площадь по фармакокинетической кривой симвастатина была на 221% больше, чем у носителей генотипа ТТ rs4149056, получавших аторвастатин (20 мг) или розувастатин (40 мг). Эти изменения объясняются более медленным захватом статинов печенью, обусловленным генетическим полиморфизмом. У гомозиготных носителей гена SLCO1B1 риск поражения мышечной ткани на фоне терапии статинами в 16,9 раза выше. При выполнении фармакогенетического тестирования можно также оценить прогнозируемую эффективность дальнейшей гиполипидемической терапии статинами. У пациентов — носителей минорного аллеля rs445925 отмечено более быстрое и выраженное снижение уровня ЛПНП [24]. Всего по состоянию на 1 января 2015 г. в мире, по данным системного обзора, опубликована 871 статья, в их числе 166 исследований, среди которых 25 (15%) исследований посвящено SCLCO1B1. Отмечено, что НЛР применения статинов развивались у пациентов — носителей полиморфизма с.521СС (по данным 20 публикаций, одна из которых включала более 20 тыс. участников). У носителей rполиморфизма s4149056 SLCO1B1 также зарегистрирована сниженная эффективность терапии статинами [25]. Необходимо отметить, что в большинстве исследований более высокая частота развития миопатий у пациентов — носителей полиморфизма SLCO1B1 с.521СС выявлялась при применении симвастатина, чем при применении розувастатина/аторвастатина [26—28]. В настоящее время Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США рекомендовано ограничить применение симвастатина в дозе 80 мг/сут, так как риск развития миопатий при применении симвастатина в дозе 80 мг/сут составляет 0,9% по сравнению с 0,02% при применении в дозе 20 мг/сут [http://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm257884.htm]. В ряде исследований показано влияние полиморфизма гена SLCO1B1 на фармакокинетику статинов. В исследовании MikkoNiemi [29] показано влияние полимофизма SLCO1B1 на фармакокинетику правастатина — у мужчин с генотипом c.521CC средняя AUC0—∞ была на 274% больше, чем у лиц с генотипом c.521TT, и на 102% больше, чем у носителей генотипа c.521TC; у женщин на 147 и 142% соответственно. При этом данных о влиянии полиморфизма гена SLCO1B1 на фармакокинетику флувастатина не получено. В исследовании A. Tornio [30] сходные данные получены для симвастатина [29, 31]: у пациентов — носителей генотипа c.521CCCmax на 162 и 200% выше, чем у носителей генотипа c.521TT и c.521TC соответственно. Влияние полиморфизма гена SLCO1B1 также описано для аторвастатина и розувастатина, причем его полиморфизм в наибольшей степени изменяет фармакокинетику аторвастатина, чем липофильного розувастатина [30]. Описанные выше изменения могут приводить к повышению частоты НЛР у носителей c.521CC генотипа, также изменение фармакокинетики препаратов может приводить к снижению их плейотропных свойств (табл. 4). Таблица 4. Плейотропныеэффектыстатинов [32, 33] В данном исследовании проанализировано 35 историй болезни пациентов, получавших статины, с гиперлипидемиями IIа и IIв и находившихся на стационарном лечении в Центре персонализированной медицины ГКБ № 23 им. Медсантруд в 2014—2015 гг. В результате генотипирования по аллельному варианту SLCO1B1*5 из 35 пациентов 16 (45,7%) имели генотип ТТ, 13 (37%) — генотип СТ, 6 (17,1%) — СС, что в целом совпадает с данными, полученными нашими коллегами [21]. При интерпретации результатов фармакогенетического тестирования выявленный генотип СТ следует расценивать как средний риск развития миопатий, генотип СС — как высокий. Таким образом, почти 51,8% обследованных пациентов российской популяции имеют средний и высокий риск развития миопатий и более низкий терапевтический эффект при назначении статинов. В дальнейшем проведен опрос пациентов, выписанных из стационара, с помощью специально разработанных анкет, 5 пациентов самостоятельно отменили прием статинов, хотя не отметили возникновения мышечных симптомов, продолжают прием статинов остальные 32, среди которых 26 получают терапию в рекомендованных дозах на протяжении более 12 мес. Заключение Пациентам до начала терапии статинами следует выполнять исследование исходного уровня КФК, особенно у пациентов с повышенным риском развития побочных эффектов, с личным или семейным анамнезом непереносимости статинов, другими заболеваниями мышечной ткани в анамнезе. В будущем возможно широкое внедрение генетического тестирования — генотипирование гена SLCO1B1, что сможет обеспечить оценку риска, связанного с терапией статинами. Пациенты, попадающие в группу высокого риска, должны быть предупреждены о возможном риске развития МИС. Альтернативным вариантом ведения пациентов группы риска является применение более низких доз статинов или других холестеринснижающих препаратов. Несмотря на относительно небольшую выборку пациентов, полученные данные в процентном отношении сопоставимы с данными, полученными в более крупных исследованиях. С учетом того, что 25% пациентов самостоятельно прекращают прием препаратов через полгода, а около 60% через 2 года [19], можно отметить повышение точности соблюдения пациентами схем назначенной терапии при применении фармакогенетического тестирования. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

N A Rumyantsev

V G Kukes

R E Kazakov

A A Rumyantsev

D A Sychev

References

Supplementary files