PHARMACOLOGICAL NEPHROPROTECTION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE: CURRENT OPPORTUNITIES AND PERSPECTIVES (REVIEW OF FOREIGN LITERATURE)

Full Text

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты НС — нефротический синдром ОИМ — острый инфаркт миокарда РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система СД-2 — сахарный диабет 2-го типа СКФ — скорость клубочковой фильтрации ХБП — хроническая болезнь почек ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЭПО — эритропоэтин Нефропротекция базируется на воздействии на общие неиммунные механизмы прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) — гемодинамические, эндокринные, метаболические и отличается от иммуносупрессивной терапии универсальным подходом, а также меньшей тяжестью и большей обратимостью побочных эффектов терапии. Крайне важно, что при ХБП у нефропротективного и у кардио-протективного эффектов имеются ряд общих механизмов реализации и целевых показателей: снижение протеинурии (микроальбуминурии—МАУ), нормализация артериального давления (АД), липидного состава крови, контроль инсули-норезистентности (ИР), гиперсимпатикотонии, гиперурике-мии и т. д. Однако для достижения нефропротективного эффекта часто требуются превышающие среднетерапевтические дозы блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), статинов, спиронолактонов, эритропоэти-на, аллопуринола, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что при монотерапии может привести к нестабильности гемодинамики, водно-электролитного обмена, острому повреждению почек, печени, других органов. Комбинированная нефропротекция, воздействующая одновременно на разные механизмы прогрессирования ХБП и использующая как основной так и плейотропные эффекты препарата, часто позволяет добиться необходимой цели быстрее и с большей безопасностью с применением более низких доз вследствие синергизма препаратов. Современные подходы к комбинированной нефропротекции наиболее распространенных форм ХБП представлены в следующем разделе обзора. — 77 — А. Ю. Николаев Нефропротекция при отдельных вариантах и стадиях ХБП Метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа при ХБП I—II стадии с нормальным АД и прогрессирующей протеинурией (МАУ) По данным исследования UKPDS, лечение метформи-ном более чем у 30% больных снизило сердечно-сосудистую смертность при метаболическом синдроме (МС) [1]. Нефро-протективный эффект метформина обусловлен устранением ИР и гиперсимпатиконии, а также нормализацией индекса массы тела (ИМТ), что приводит к снижению МАУ. Мет-формин эффективен при неалкогольной жировой дистрофии печени и корригирует дислипидемию. Поскольку 90% мет-формина выводится почками, он противопоказан при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин. Вследствие применения глитазонов (агонистов ядерных у-рецепторов, PPAR-y) у больных с МС и диабетической нефропатией (ДН) развивается коррекция дислипидемии, уменьшется риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения. Умеренно выраженный антигипертензивный эффект обусловлен влиянием на кальциевые каналы L-типа. Антипротеинурический эффект обусловлен влиянием на ИР и стимуляцией синтеза адипо-нектина, торможением гломерулосклероза и тубулоинтерсти-циального фиброза [2]. Использованиее глитазонов при ХБП ограничивают их побочные эффекты (задержка натрия и воды). Новые препараты, одновременно активирующие PPAR-y и PPAR-a (алеглитазар), cопоставимы с глитазонами по эффективности, но более безопасны [3]. В отсутствие эффекта от бигуанидов и глитазонов добавление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК) и диуретиками обеспечивает нефропротекцию [4]. БРА вследствие прямого влияния на адипоциты подавляют ИР и стимулируют синтез адипонектина, усиливая антипротеинурический эффект, обладают урикозурическим свойствами (лозартан). Кроме того, телмисартан и ирбесартан экспрессируют PPAR-y [5]. Лечение рамиприлом больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) снижает риск трансформации МАУ в протеину-рию на 24% [6]. При сравнении эналаприла с нисолдипином констатирована одинаковая эффективность нефропротекции и кардиопротекции. При применении ингибиторов АПФ и АК у больных с МС и ДН и нормальным АД следует избегать артериальной гипотонии. Огабилизации АД и почечной гемодинамики может способствовать комбинация ингибиторов АПФ с НПВП, с препаратами эритропоэтина. Из диуретиков должны использоваться только тиазидоподобные (индапамид-МВ) и спиронолактоны. Применение НПВП на фоне агрессивной блокады РААС рассматривается как фактор, стабилизирующий АД, что обусловлено вазоконстрикторным, антикининовым и гиперволемическим действием НПВП с одновременным воздействием ингибиторов АПФ и НПВП на разные механизмы протеинурии (зависимые от ангиотензина II и связанные с ингибированием простагландина Е2) [7]. МС и СД-2 при ХБП II—III стадии с АГ и МАУ В указанной стадии ХБП глитазоны могут усугубить ги-перволемию, а метформин привести к фатальной лактацидо-тической коме. Использование низких доз тиазидов и их сочетание с бло-каторами РААС исключает развитие гипокалиемии, вторичную активацию РААС (феномен "рикошета"). При исследовании ARIC c использованием низких доз гидрохлоротиазида (12,5—25 мг/сут) не обнаружено увеличения риска развития СД-2. При терапии МС ингибиторами АПФ по сравнению с комбинацией ß1-адреноблокатора с тиазидами реже возникали СД-2 и сердечно-сосудистые осложнения. Индапамид-МВ эффективно контролируют АД как вследствие натрийуретического действия, так и путем прямого вазодилатирующего эффекта. Метаболическая нейтральность индапамида является основанием для его использования как препарата первого ряда при МС, СД-2 [8]. У больных СД-2 при сравнении индапамида-МВ с эналаприлом был достигнут сопоставимый антигипертензивный и антипротеинурический эффект. Эффект коррекции АГ и МАУ с кардиопротекцией при СД-2 усиливается почти в 2 раза при добавлении к индапа-миду МВ периндоприла [9, 10]. Исследование BENEDICT показало, что применение трандолаприла с верапамилом МВ при СД-2 с АГ приводит к стижению риска развития МАУ с уменьшением частоты формирования ХБП [11]. В ряде исследований (EX-EFFECTS; Ex-FAST) при лечении АГ высокого риска у больных с МС валсартаном в комбинации с амлодипином был достигнут целевой уровень АД [12]. Однако антигипертензивный эффект БРА в сочетании с АК и с диуретиком по мере нарастания ожирения уменьшается, что обусловлено активацией РААС, симпатической части вегетативной нервной системы с прогрессированием гиперрени-немии. Комбинация БРА + ингибитор АПФ, БРА + прямой ингибитор ренина алискирен эффективней β-адреноблокатов и тиазидных диуретиков. У больных с МС, получавших ло-зартан с трандолаприлом, в 2 раза снизился риск исхода в терминальную уремию. При ХБП с максимально высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, а также при высокой протеинурии, нефротическом синдроме (НС) гиполипиде-мическая терапия проводится независимо от уровня липидов крови. Плейотропные эффекты статинов (снижение АД, протеинурии, гиперурикемии, уровня С-реактивного белка) — максимально выражены при агрессивной терапии (с целевым уровнем липопротеидов низкой плотности 70 мг/дл) ХБП статинами третьего поколения (правастатина, аторва-статина розувастатина). По данным мета-анализа, лечение ХБП статинами влияет как на снижение сердечно-сосудистой смертности, так и на стабильность скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [13, 14]. При ХБП должны использоваться фибраты второго поколения (фенофибрат, гемфиброзил). По сравнению со статинами фибраты оказывают более выраженное влияние на микроциркуляцию и гиперкоагуляцию, эффективнее корригируют АГ, ИР, гиперурикемию. По данным исследования FIELD, при лечении больных СД-2 с ХБП фенофибратом наблюдалось замедление прогрессирования МАУ, ретинопатии, макроангиопатии, что объясняют антиишемическим и антипротеинурическим эффектом [15]. Снижение протеинурии связывают с влиянием фибратов на апоптоз подоцитов и продукцию нефрина [16]. Ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксо-стат) добавляют к указанной комбинации при первичной или лекарственной гиперурикемии; вследствие подавления ^теза ренина и тромбоксана А2 они замедляют формирование почечной васкулопатии с афферентной вазоконстрик-цией. В связи с почечным типом элиминации (80%) при ХБП могут применяться низкие или средние дозы аллопуринола (до 300 мг/сут), которые нормализуют уровень мочевой кислоты лишь у 50% больных. Применение более высоких доз у больных ХБП III—IV стадии приводит к аккумуляции в крови метаболита оксипуринола, индуцирующего некро-тизирующий васкулит с острым тубулоинтерстициальным нефритом и острым токсическим гепатитом. Фебуксостат — селективный ингибитор ксантиноксидазы, сопоставим с ал-лопуринолом по гипоурикемическому эффекту, но отличается печеночным типом метаболизма. Поэтому фебуксостат эффективен и безопасен при применении в высоких дозах у больных ХБП IV—V стадии [17]. ДН и недиабетическая нефропатия при ХБПIII—IVстадии: со снижением СКФ, стойкой АГ, с протеинурией (НС) Высокая эффективность периндоприла с индапамидом- — 78 — Фармакологическая нефропротекция при хронической болезни почек МВ со снижением частоты развития протеинурии на 20% показана в исследовании ADVANCE. Трандолаприл вместе с верапамилом-МВ замедляют развитие ДН вследствие большего снижения протеинурии [11]. При недиабетических нефропатиях, по данным исследований REIN и AASK, максимальное снижение протеинурии и замедление прогрессирования ХБП обеспечиваются рамиприлом, что связывают с его нормализующим влиянием на проницаемость гломерулярного фильтра и антиапоптозным эффектом [18]. По данным исследования ZAFRA, добавление лерканидипина к эналаприлу обеспечило у больных с ДН контроль за АГ и дополнительное снижение протеинурии [19]. По данным ряда исследований, применение БРА у больных СД-2 снижает риск развития уремии более чем на 20%. В исследовании CALM применение кандесартана в комбинации с лизинопри-лом позволило добиться двукратного снижения протеинурии при ДН [20]. Телмисартан, наиболее липофильный БРА с максимальным антипротеинурическим эффектом, стимулирует синтез в жировой ткани адипонектина и экспрессию PPAR-y [21]. Телмисартан не уступает эналаприлу и рамиприлу по нефро-протективному эффекту, но реже приводит к осложнениям. Комбинация валсартана с амлодипином контролирует АГ и СКФ при ДН и МС. Парикальцитол подавляет секрецию иммунореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и почти не влияет на резорбцию костной ткани, поэтому реже, чем другие метаболиты витамина D, вызывает гиперкальциемию. Парикальцитол корригирует внутриклубочковую гипертензию, ингибируя ИР, РААС и синтез ренина. При комбинации парикальцитола с лозартаном достигнут выраженный нефропротективный и кардиопротективный эффект со снижением смертности [22]. Некальциемические фосфат-биндеры (ренагель, лантана карбонат) находят все более широкое применение при ХБП III—IV стадии. Препараты снижают в крови содержание иПТГ, фосфора и произведение Са • Р, безопасны в комбинации с активными аналогами витамина D [23]. Нефро- и кардиопротективный эффекты обусловлены коррекцией гиперфосфатемии, дислипидемии и уремического гипер-паратиреоза, ингибицией кальцификации сосудов и мягких тканей, а также снижением уровня в крови фактора роста фибробластов-23 [24]. При ДН и недиабетических нефропатиях с трудноконтролируемой АГ добавление к ингибитору АПФ метопролола или карведилола замедляет темпы снижения СКФ. В отсутствие эффекта целесообразна комбинация БРА с ингибитором АПФ или с прямым ингибитором ренина алискиреном. При мета-анализе показано, что алискирен эффективен при тяжелой АГ, ассоциированной с повышением активности ренина плазмы и гиперсимпатикотонией. К механизмам его нефропротекции относятся антипротеинурический эффект, а также торможение феномена "ускользания" ренина и аль-достерона при формировании резистентности к блокаторам РААС [25]. Гипертоническая болезнь при ХБП I—III стадии с протеинурией (МАУ) По данным мета-анализа при АГ тиазидные диуретики по степени снижения риска сердечно-сосудистой смерти не уступают ß1-адреноблокаторам, ингибиторам АПФ и АК. В исследовании ALLHАT выявлены сопоставимость анти-гипертензивного эффекта диуретика хлорталидона с АК и ингибитора АПФ и отсутствие различий между группами в частоте развития фатального ОИМ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [26]. По данным исследования VALUE, при гипертонической болезни (ГБ) в I—II стадии ХБП антигипертензивный эффект дигидропиридиновых АК второго—третьего поколения оказался более выраженным, чем у тиазидов, и сопоставимым с БРА [27]. Эффективна комбинация АК дигидропиридинового ряда с индапамидом- МВ. Добавление к указанной комбинации ингибитора АПФ или БРА позволяет увеличить контроль за АД в 2 раза с не-фро- и кардиопртективным эффектами, по данным исследований ASCOT (амлодипин + периндоприл) и ACCOMPLISH (амлодипин + беназеприл) [28]. Однако при ХБП III стадии антипротеинурический эффект амлодипина становится более чем в 2 раза ниже, чем у рамиприла. Поэтому при АГ высокого риска с поражением органов-мишеней и в отсутствие стеноза почечных и сонных артерий необходимо добавление к АК ингибиторов АПФ и статинов. При сохраняющейся трудноконтролируемой АГ целесообразная замена ингибитора АПФ комбинацией БРА с ß1-адреноблокаторами, валсарта-ном с амлодипином или БРА с алискиреном (расилезом). ХБПII—III стадии с АГ, прогрессирующей кардиомиопатией (ХСН) Риск развития кардиомиопатии с исходом в ХСН достоверно снижается при одновременном контроле за АГ и про-теинурией с помощью рамиприла или лазартана в сочетании с салуретиком. Из петлевых диуретиков предпочтительней торасемид, влияющий на фиброз миокарда вследствие ингибирования трансформирующего β-фактора роста и альдосте-ронсинтетазы [29]. Ингибиторы альдостерона играют ключевую роль в лечении и профилактике уремической кардиомио-патии. В исследованиях RALES, EPHESUS с применением спиронолактона и эплеренона при ХСН достигнуто снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 15% [30]. Спиронолак-тоны не только оказывают защитное действие на сердце, но и стабилизируют СКФ, снижают протеинурию, подавляют экспрессию хемокинов, провоспалительных цитокинов. Коррекция анемии эритропоэтином (ЭПО) — важная задача лечения ХБП. В исследовании ACORD на фоне лечения ХБП эпоэтином -ß выявлено торможение гипертрофии левого желудочка с тенденцией к ее обратному развитию [31]. При лечении анемии ЭПО с увеличением риска смерти ассоциированы как недостижение уровня гемоглобина (Hb) 110 г/л, так и превышение целевого уровня (Hb > 120 г/л) c развитием осложнений: зависимой от дозы АГ, тромбозов. Необходимыми условиями, обеспечивающими кардио-протективный эффект ЭПО, являются поддержание уровня Hb в пределах 110—120 г/л на фоне полной нормализации АД, обеспеченной терапией АК с ингибитором АПФ и ß1-адреноблокаторами, а также контроля за уровнем железа и тромбоцитов крови [32]. Другим подходом к увеличению безопасности антианемической терапии ХБП может быть применение эпоэтинов длительного действия. К таким препаратам относятся дарбэпоэтин-α (аранесп), а также мир-цера, обеспечивающие более длительное взаимодействие с рецепторами ЭПО с постоянной стимуляцией эритропоэза, что ведет к плавному увеличению концентрации Hb и стабильному ее контролю. На IV—V додиализных стадиях ХБП с ХСН используются высокие дозы петлевых диуретиков, блокаторы РААС заменяют дигидропиридиновыми АК и ß1-адреноблокаторами или карведилолом. Применение ß1-адреноблокаторов уменьшает сердечно-сосудистую смертность на 30% [33]. В исследовании GEMINI показаны преимущества кардиопротективного эффекта карведилола по сравнению с метопрололом [34]. З аключе ние По данных контролируемых исследований, фармакологическая нефропротекция эффективна и безопасна при диабетической и недиабетических нефропатиях на разных стадиях ХБП. Достижение нефропротективного эффекта может ассоциироваться с кардиопротекцией. При ХБП наиболее эффективны комбинированная не-фропротекция, включающая блокаторы РААС, диуретики, АК второго—третьего поколения, а также препараты, контролирующие липидный, фосфорно-кальциевый, пуриновый — 79 — А. Ю. Николаев обмен и эритропоэз. К перспективным для нефропротекции препаратам относятся БРА, прямые ингибиторы ренина, тиазидоподобные диуретики, статины третьего поколения, селективные ингибиторы ксантиноксидазы, альдостерона, парикальцитол, не-кальциемические фторсвязывающие препараты.

About the authors

A Yu Nikolaev

Russian Medical Academy of Advanced Medical Education

Email: nephrology@mail.ru
Chair of Nephrology and Hemodialysis Moscow

References

Supplementary files