Полиморфизмы генов СYР2С9 и VКОRС1 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в московской популяции: влияние на стабильность антикоагулянтной терапии и частоту кровотечений

Цель исследования. Изучить частоту носительства генетических полиморфизмов CYP2С9 и VKORC1 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) в московской популяции, получающих терапию варфарином, а также влияние носительства изученных полиморфизмов на стабильность антикоагуляции и частоту развития геморрагических осложнений (ГО) в период лечения варфарином.
Материалы и методы. Обследовали 111 больных, перенесших эпизод тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии. Все пациенты получили нефракционированный или низкомолекулярный гепарин не менее 5 дней с последующим переходом на прием варфарина (целевые значения международного нормализованного отношения - МНО 2,0-3,0). Дозу варфарина во всех случаях подбирали эмпирическим путем (до получения результатов фармакогенетического тестирования). Исследовали полиморфизмы генов CYP2С9 и VKORC1. Конечными точками были ГО.
Результаты. Генотип CYР2С9*1/*1 ("дикий" тип) был обнаружен у 94 (84,7%) больных. Из других генотипов были выявлены гетерозиготы СYР2C9*1/*2 (4,5%) и CYP2С9*1/*3 (10,8%). Генотипирование по VKORC1 обнаружило наличие генотипа GG ("дикий" тип) у 42,3%, генотипа GА - у 48,6%, генотипа АА - у 9,1% больных. Средняя доза варфарина, поддерживающая адекватный уровень МНО, была связана как с генотипом CYP2С9, так и с генотипом VКОRС1. Дозы варфарина были наибольшими у носителей "диких" генотипов CYP2С9 и VКОRC1 (6,9 и 8,8 мг/сут), наименьшими - у пациентов с генотипами CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1 (4,5 и 4 мг/сут). Носители полиморфизмов CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1 отличались менее стабильным уровнем антикоагуляции по сравнению с носителями аллельных вариантов CYP2С9*1/*1, CYP2С9*1/*2 и генотипов GG, GА VKORC1. Частота развития ГО зависела в основном от носительства генотипов CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1. При этом наиболее неблагоприятным в отношении риска развития ГО оказалось носительство генотипа CYP2С9*1/*3. Результаты многофакторного регрессионного анализа также показали, что носительство генотипа CYP2С9*1/*3, женский пол и размах значений МНО в период лечения варфарином ≥ 2,66 являются независимыми предикторами ГО у больных ВТЭО, получающих терапию варфарином.
Заключение. Носительство полиморфизмов генов CYP2С9 и VKORC1 влияет на величину поддерживающей дозы варфарина и частоту развития кровотечений у больных ВТЭО в московской популяции. Частота ГО наиболее высока у носителей генотипов CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1, при этом им требуется минимальная поддерживающая доза варфарина. Носительство генотипа CYP2С9*1/*3 наряду с женским полом и нестабильностью значений МНО является независимым предиктором развития ГО у больных ВТЭО в московской популяции, получающих терапию варфарином.

полиморфизмы генов CYP2С9 и VKORC1, варфарин, геморрагические осложнения, фармакогенетика, венозные тромбоэмболические осложнения