Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30880Editorial articleПередовая статьяPolymorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 in patients with venous thromboembolic complications in Moscow population: effects on stability of anticoagulant therapy and frequency of hemorrhageПолиморфизмы генов СYР2С9 и VКОRС1 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в московской популяции: влияние на стабильность антикоагулянтной терапии и частоту кровотеченийVorob'evaNatal'ya MikhaylovnaВоробьеваНаталья Михайловна

канд. мед. наук, лаб. мед. генетики, ст. науч. сотр., РКНПК, тел.: 8-495-414-65-13; ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития

natalyavorobjeva@mail.ruPanchenkoElizaveta PavlovnaПанченкоЕлизавета Павловна

д-р мед. наук, проф. РКНПК, отд. ангиологии, лаб. клинических проблем атеротромбоза, рук. лаб., тел.: 8-495-414-63-04; ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития

lizapanchenko@mail.ruDobrovol'skiyAnatoliy BorisovichДобровольскийАнатолий Борисович

д-р биол. наук, проф. РКНПК, отд. ангиологии, лаб. клинических проблем атеротромбоза, вед. науч. сотр., тел.: 8-495-414-66-30; ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития

abdobrovolsky@inbox.ruTitaevaElena VladimirovnaТитаеваЕлена Владимировна

канд. биол. наук, ст. науч. сотр., отд. ангиологии, лаб. клинических проблем атеротромбоза, РКНПК, тел.: 8-495-414-64-69; ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития

evlti@mail.ruKhasaevaZukhra BilyalovnaХасаеваЗухра Биляловна

мл. науч. сотр., лаб. мед. генетики, РКНПК, тел.: 8-495-414-65-87; ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития

khasanova@mail.ruKonovalovaNina Valer'evnaКоноваловаНина Валерьевна

РКНПК, лаб. мед. генетики, лаборант-исследователь, тел.: 8-495-414-63-21; ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития

miirka@mail.ruPostnovAnton Yuvenal'evichПостновАнтон Ювенальевич

д-р мед. наук, лаб. мед. генетики, рук. лаб., РКНПК, тел.: 8-495-414-60-98; ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития

anton-5@mail.ruKirienkoAleksandr IvanovichКириенкоАлександр Иванович

д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН, каф. факультетской хирургии, РГМУ им. Н. И. Пирогова, тел.: 8-495-236-02-49; РГМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

phlebo-union@mtu-net.ruVorobyevaN M

Russian Cardiological Research Center

PanchenkoE P

Russian Cardiological Research Center

DobrovolskyA B

Russian Cardiological Research Center

TitaevaE V

Russian Cardiological Research Center

KhasaevaZ B

Russian Cardiological Research Center

KonovalovaN V

Russian Cardiological Research Center

PostnovA Yu

Russian Cardiological Research Center

KirienkoA I

N.I. Pirogov Second State Medical University, Moscow

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МинздравсоцразвитияРГМУ им. Н. И. Пирогова, МоскваRussian Cardiological Research CenterN.I. Pirogov Second State Medical University, Moscow15062011836NO6 (2011)ТОМ 83, №6 (2011)596510042020Copyright ©; 2011, Consilium MedicumCopyright ©; 2011, ООО "Консилиум Медикум"2011Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30880

Aim. To investigate frequency of carriage of genetic polymorphisms CYP2C9 and VKORC1 in patients with venous thromboembolic complications (VTEC) in Moscow population given warfarin treatment and effects of this carriage on stability of anticoagulation and frequency of hemorrhagic complications (HC) in warfarin treatment. Material and methods. The study included 111 patients with the history of deep vein thrombosis and/ or pulmonary artery thromboembolism. All the patients received non-fractionated or low-molecular heparin for at least 5 days, then warfarin (target INR 2.0-3.0). Warfarin dose was selected empirically. Gene CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms were studied. HC were end points. Results. Genotype CYP2C9*1/*1 (a "wild" type) was detected in 94 (84.7%) patients. Of other genotypes - heterozygotes CYP2C9*1/*2 (4.5%) and CYP2C9*1/*3 (10.8%). Genotyping by VKORC1 detected genotype GG (a wild type) in 42.3%, genotype GA - in 48.6%, genotype AA - in 9.1% patients. A mean warfarin dose, supporting an adequaite INR, was asspciated with both genotype CYP2C9 and VKORC1. Warfarin doses were highest in carriers of wile genotypes CYP2C9 and VKORC1 (6,9 and 8,8 mg/day), the lowest - in patients with genotypes CYP2C9*1/*3 and __ VKORC1 (4,5 and 4,0 mg/day). The carriers of polymorphisms CYP2C9*1/*3 and VKORC1 showed less stable anticoagulation vs carriers of allele variants CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*2 and genotypes GG, GA VKORC1. An HC rate depended, as a rule, on carriage of genotypes CYP2C9*1/*3 and AA VKORC1. The highest risk of HC was associated with genotype CYP2C9*1/*3. The results of multifactorial regression analysis also indicated that carriage of genotype CYP2C9*1/*3, a female gender and the range of INR in warfarin treatment ≥ 2,66 are independent predictors of HC in VTEC patients on warfarin treatment. Conclusion. Carriage of gene CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms affects suppoting dose of warfarin and rate of hemorrhage in patients with VTEC in Moscow population. Frequency of HC is the highest in carriers of genotypes CYP2C9*1/*3 and AA VKORC1, they need minimal supporting dose of warfarin. Carriage of genotype CYP2C9*1/*3 in line with a female gender and instability of INR is an independent predictor of HC in VTEC patients in Moscow population on warfarin treatment.

Цель исследования. Изучить частоту носительства генетических полиморфизмов CYP2С9 и VKORC1 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) в московской популяции, получающих терапию варфарином, а также влияние носительства изученных полиморфизмов на стабильность антикоагуляции и частоту развития геморрагических осложнений (ГО) в период лечения варфарином. Материалы и методы. Обследовали 111 больных, перенесших эпизод тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии. Все пациенты получили нефракционированный или низкомолекулярный гепарин не менее 5 дней с последующим переходом на прием варфарина (целевые значения международного нормализованного отношения - МНО 2,0-3,0). Дозу варфарина во всех случаях подбирали эмпирическим путем (до получения результатов фармакогенетического тестирования). Исследовали полиморфизмы генов CYP2С9 и VKORC1. Конечными точками были ГО. Результаты. Генотип CYР2С9*1/*1 ("дикий" тип) был обнаружен у 94 (84,7%) больных. Из других генотипов были выявлены гетерозиготы СYР2C9*1/*2 (4,5%) и CYP2С9*1/*3 (10,8%). Генотипирование по VKORC1 обнаружило наличие генотипа GG ("дикий" тип) у 42,3%, генотипа GА - у 48,6%, генотипа АА - у 9,1% больных. Средняя доза варфарина, поддерживающая адекватный уровень МНО, была связана как с генотипом CYP2С9, так и с генотипом VКОRС1. Дозы варфарина были наибольшими у носителей "диких" генотипов CYP2С9 и VКОRC1 (6,9 и 8,8 мг/сут), наименьшими - у пациентов с генотипами CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1 (4,5 и 4 мг/сут). Носители полиморфизмов CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1 отличались менее стабильным уровнем антикоагуляции по сравнению с носителями аллельных вариантов CYP2С9*1/*1, CYP2С9*1/*2 и генотипов GG, GА VKORC1. Частота развития ГО зависела в основном от носительства генотипов CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1. При этом наиболее неблагоприятным в отношении риска развития ГО оказалось носительство генотипа CYP2С9*1/*3. Результаты многофакторного регрессионного анализа также показали, что носительство генотипа CYP2С9*1/*3, женский пол и размах значений МНО в период лечения варфарином ≥ 2,66 являются независимыми предикторами ГО у больных ВТЭО, получающих терапию варфарином. Заключение. Носительство полиморфизмов генов CYP2С9 и VKORC1 влияет на величину поддерживающей дозы варфарина и частоту развития кровотечений у больных ВТЭО в московской популяции. Частота ГО наиболее высока у носителей генотипов CYP2С9*1/*3 и АА VKORC1, при этом им требуется минимальная поддерживающая доза варфарина. Носительство генотипа CYP2С9*1/*3 наряду с женским полом и нестабильностью значений МНО является независимым предиктором развития ГО у больных ВТЭО в московской популяции, получающих терапию варфарином.

polymorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1warfarinhemorrhagic complicationspharmacogeneticsvenous thromboembolic complicationsполиморфизмы генов CYP2С9 и VKORC1варфарингеморрагические осложненияфармакогенетикавенозные тромбоэмболические осложненияKearon C., Kahn S. R., Agnelli G. et al. Antithrombotic therapy for venous throm-boembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133 (Suppl): 454S-545S.Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2008; 29: 2276-2315.Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 1: 4-37.Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм; 2004.Rettie A. E., Jones J. P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 477-494.Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000; 96 (5): 1816-1819.Yin T., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 - Rationale and perspectives. Thromb. Res. 2007; 120 (1): 1-10.Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. и др. Аллельные варианты CYP2С9*2 и CYP2С9*3 гена цитохрома CYP2С9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Рос. кардиол. журн. 2004; 6: 24-31.Moridani M., Fu L., Selby R. et al. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin. Biochem. 2006; 39 (6): 606-612.Sconce E. A., Khan T. L., Wynne H. A. et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 polymorphism and patients characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106: 2329-2333.Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 204S-233S.Сычев Д. А., Стасяк Е. В., Игнатьев И. В. и др. Клиническая фармакогенетика изофермента цитохрома Р-450 2С9. Клин. фармакол. и тер. 2005; 4: 60-63.Gaikovitch E., Cascorbi L, Mrozikiewicz P. M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59: 303-312.Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р-450 2С9 (CYP2С9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология 2008; 48 (3): 52-57.Панченко Е. П., Михеева Ю. А., Сычев Д. А. и др. Новый подход к повышению безопасности лечения варфарином (результаты фармакогенетического исследования). Кардиол. вестн. 2008; 2: 38-43.Sullivan P. W., Arant T. W., Ellis S. L., Ulrich H. The cost effectiveness of anticoagulation management services for patients with atrial fibrillation and at high risk of stroke in the US. Pharmacoeconomics 2006; 24 (10): 1021-1033.Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet. Med. 2005; 7 (2): 97-104.You J. H., Chan F. W., Wong R. S., Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb. Haemost. 2004; 92 (3): 590-597.Schulman S., Kearon C., Kakkar A. K. et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1-11.Agnelli G., Gallus A., Goldhaber S. Z. et al. Treatment of proximal deepvein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY59-7939): the ODIXa DVT (oral direct factor Xa inhibitor BAY59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007; 116: 180-187.Buller H. R., Lensing A. W., Prins M. H. et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008; 112: 2242-2247.