Перспективы индивидуализированной эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Pro et contra

Полный текст

Список сокращений

БА – бронхиальная астма

БК – болезнь Крона

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ОР – отношение рисков

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

ЯК – язвенный колит

В 1983 г. в журнале Lancet была опубликована статья австралийских исследователей R. Warren и B. Marshall, посвященная неидентифицированным микроорганизмам в слизистой оболочке желудка, позднее обозначенным как Helicobacter pylori [1]. В 2005 г. за работы, посвященные хеликобактерной инфекции, этим исследователям присудили Нобелевскую премию. Таким образом, с определенной долей условности можно констатировать, что хеликобактерной эре в следующем, 2023, году исполнится 40 лет. В преддверии этой даты представляется целесообразным обсудить некоторые дискуссионные аспекты проведения эрадикационной терапии H. pylori.

Хеликобактерной инфекцией заражено примерно 50% населения мира (>4 млрд человек). Множественные желудочно-кишечные и экстрагастроинтестинальные заболевания, ассоциированные с инфекцией H. pylori, представляют серьезную угрозу для здоровья человека и общества в целом. В то же время следует признать, что диагностика и лечение, направленное на эрадикацию H. pylori, являются тяжелым бременем для экономики и здравоохранения даже в странах с высоким уровнем экономического развития. За прошедшие после выхода статьи R. Warren и B. Marshall десятилетия выполнен огромный объем исследований, посвященных тактике эрадикационной терапии H. pylori. Только за последние годы приняты Киотский консенсус, V (а скоро будет опубликован и VI) Маастрихтский консенсус, вышли в свет многочисленные региональные и национальные клинические рекомендации [2–4]. Можно констатировать, что все эти консенсусы и клинические рекомендации базировались на популяционном подходе к эрадикации H. pylori, в соответствии с которым эрадикацию необходимо предложить всем инфицированным лицам. Конечной целью данной стратегии является полная ликвидация хеликобактерной инфекции.

Формирование популяционной концепции эрадикации прежде всего связано с установленными канцерогенными свойствами H. pylori. Показано, что наличие H. pylori повышает относительный риск рака желудка в 5,9 раза. Эрадикация H. pylori обладает канцеропревентивными эффектами [5]. Полностью признавая значимость для здравоохранения популяционного подхода к эрадикации H. pylori, тем не менее следует остановиться на ряде фактов, не полностью укладывающихся в эту концепцию.

1. Глобальный патоморфоз хеликобактерной инфекции, происходящий в последнее десятилетие, с выраженным снижением инфицированности в большинстве развитых стран, в том числе и в России [6].
2. Остается дискуссионной роль pylori в генезе заболеваний человека. В знаковой работе академика РАН И.В. Маева и соавт. обсуждается вопрос, является ли H. pylori комменсалом, симбионтом или патогеном [7].
3. Фармакоэкономические аспекты популяционной эрадикации. Учитывая, что в настоящее время pylori в мире инфицировано примерно 4,4 млрд человек, ресурсы большинства стран не позволяют централизованно финансировать государственные лечебно-диагностические программы популяционной эрадикации. Не принята такая программа и Российской Федерации [8].
4. Устойчивость pylori к антибиотикам достигла угрожающего уровня во всем мире, что побуждает срочно искать более эффективные методы лечения. Недавний систематический обзор и метаанализ 178 исследований продемонстрировали растущий уровень первичной и вторичной устойчивости возбудителя ко многим антибиотикам. В первую очередь речь идет о резистентности к кларитромицину [9].
5. Достаточно высокая частота «неуспешной» эрадикации pylori. Во многих случаях (и это полностью относится и к нашей стране) контроль успешности эрадикации или вообще не проводится, или осуществляется некорректными методами [10].
6. Потенциальное негативное влияние антибиотикотерапии, применяемой в схемах эрадикации, на микробиоту всего желудочно-кишечного тракта [11].
7. Популяционный подход не позволяет надежно прогнозировать индивидуальное течение ряда заболеваний после успешной эрадикации pylori. В качестве примера можно привести H. pylori-ассоциированную диспепсию [12]. Величина NNT (number needed to treat) эрадикации для этого состояния составляет 12–15. При этом пока невозможно заранее прогнозировать, у кого из этих 15 пациентов эрадикация H. pylori приведет к редукции диспептической симптоматики.
8. Установлены факты негативного влияния успешной эрадикации pylori на течение ряда экстрагастральных заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и пищевод Барретта, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), аутоиммунные заболевания и аллергическая бронхиальная астма (БА) [13, 14].

В свете указанных фактов представляется актуальным рассмотрение вопроса о возможной коррекции парадигмы эрадикационной H. pylori-терапии. Иными словами, имеется ли необходимость дополнения концепции популяционной эрадикации стратегией индивидуализированной, а в будущем – и персонифицированной эрадикации H. pylori? Нужно отметить, что данный вопрос находится в фокусе внимания исследователей уже на протяжении ряда лет. Об этом свидетельствует тот факт, что еще в 1997 г. один из основоположников хеликобактерной концепции B. Marshall опубликовал статью под названием «Будущее H. pylori-эрадикационной терапии: индивидуальная перспектива» [15].

Необходимость индивидуализированного подхода к эрадикации H. pylori подчеркивается и в исследованиях последних лет. Так, в глобальной работе 2020 г. проанализировано 3036 статей из 7 баз данных. Повторно изучено 54 метаанализа. В итоге авторами сделан вывод, что для человека с положительным результатом теста на хеликобактер следует определить, является ли эта инфекция фактором риска или же защитным фактором, прежде чем он/она получит эрадикационную терапию [16].

Основой для реализации концепции популяционной эрадикации H. pylori являются представления о наличии H. pylori-ассоциированных страданий, позитивно ассоциированных с наличием этой инфекции. К ним обычно относят хронический гастрит, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, рак желудка, MALT-лимфому, железодефицитную и В₁₂-дефицитную анемии и первичную иммунную тромбоцитопению. Установлено, что именно онкогенность индивидуального штамма H. pylori является важнейшим фактором, определяющим прогноз. Исследования последних лет подтвердили канцеропревентивные эффекты эрадикации H. pylori, в том числе и при наличии предраковых изменений в слизистой оболочке желудка [17].

Однако в последние годы накапливаются данные и о возможности отрицательной ассоциации между наличием H. pylori и рядом заболеваний как желудочно-кишечного тракта, так и других висцеральных систем. Мало того, в ряде случаев успешная эрадикация H. pylori приводит к ухудшению их течения [18]. Наиболее часто в данном аспекте рассматривают ГЭРБ, целиакию, такие ВЗК, как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), аутоиммунные заболевания и атопическую БА. Рамки данной статьи не позволяют детально рассмотреть все эти нозологии, поэтому нами освещены лишь материалы, посвященные ГЭРБ, пищеводу Барретта, ВЗК и БА.

За последнее время опубликован ряд рандомизированных клинических исследований (РКИ) и метаанализов, посвященных взаимосвязям H. pylori и ГЭРБ. В этих работах показано, что существует положительная связь между эрадикацией H. pylori и развитием рефлюкс-эзофагита. Иначе говоря, эрадикация инфекции H. pylori может рассматриваться в качестве фактора риска возникновения ГЭРБ [19]. При метаанализе 19 РКИ установлено, что распространенность ГЭРБ оказалась значительно выше у пациентов с эрадикацией H. pylori по сравнению с пациентами без нее (отношение рисков – ОР 1,54). Эти данные подтвердил и другой метаанализ, в который включили 20 РКИ с 6575 случаями. Частота диагностики рефлюкс-эзофагита после эрадикационной терапии H. pylori оказалась выше, чем в контрольной группе (ОР 1,62). Авторы приведенных работ делают вывод, что после успешной эрадикации H. pylori риск развития ГЭРБ возрастает примерно в 1,5 раза [20]. Причины, по которым эрадикация H. pylori может приводить к усилению интенсивности симптомов ГЭРБ или развитию эрозивной ГЭРБ, не до конца ясны. Отмечается, что после эрадикации инфекции H. pylori могут сохраняться гипергастринемия и синдром рикошетной гиперсекреции, возникающий после прекращения кислотосупрессивной терапии ингибиторами протонной помпы. Отмечается также, что после эрадикации H. pylori имеет место феномен снижения давления в нижнепищеводном сфинктере [21]. Как показано в метаанализе, опубликованном в 2021 г., наличие инфекции H. pylori связано со снижением риска развития такого предракового страдания, как пищевод Барретта (ОР 0,68) [22]. Представленные данные позволяют утверждать, что наличие хеликобактерной инфекции снижает риск развития ГЭРБ и пищевода Барретта, а эрадикация H. pylori ухудшает течение этих состояний.

ВЗК – термин, объединяющий такие заболевания, как ЯК и БК [23]. Связь между инфекцией H. pylori и ВЗК активно изучалась в последние годы. В качестве иллюстрации можно привести результаты 2 метаанализов, опубликованных в 2021 г. Авторами установлено, что и ЯК, и БК отрицательно коррелировали с распространенностью H. pylori (p<0,001). По сравнению с контролем шансы на наличие хеликобактерной инфекции составляли 0,36 для ЯК и 0,34 – для БК. Кроме того, пациенты с ВЗК имели в 1,41 раза большую вероятность рецидива после эрадикации H. pylori [24]. Сходные данные приводятся и во втором крупном метаанализе, объединившем 13 549 пациентов с ВЗК. Колонизации H. pylori у пациентов с ВЗК составила 22,74% и 36,30% – в контрольной группе. Между колонизацией H. pylori и ВЗК наблюдалась статистически значимая отрицательная связь (ОР 0,45). По мнению авторов, результаты метаанализа подтверждают теорию о том, что H. pylori играет протекторную роль по отношению к ВЗК [25]. Среди возможных механизмов взаимодействия H. pylori и ВЗК рассматривается влияние микроорганизма на интестинальную микробиоту и ее нарушение в процессе проведения эрадикационной терапии. Кроме того, H. pylori активирует энтеральную иммунную систему [26]. Защитное действие инфекции H. pylori при ВЗК может быть связано с подавлением регуляции провоспалительного иммунного ответа [27]. Этот вид защиты опосредован экспрессией компонентов, специфичных для H. pylori, в частности фактора вирулентности CagA. Эрадикация H. pylori может способствовать развитию ВЗК за счет увеличения Th1-активности провоспалительных цитокинов [28, 29].

Проблеме взаимосвязей между инфекцией H. pylori и БА посвящен ряд исследований и метаанализов, также выполненных за последние годы. Так, в метаанализ 2017 г. включено 24 исследования, объединивших 1247 пациентов с БА и наличием H. pylori и 2410 больных с БА без H. pylori. Установлено, что эрадикация H. pylori увеличивает вероятность развития астмы [30]. При изучении роли H. pylori в развитии БА у детей показано, что наличие данной инфекции в возрасте 12 лет существенно снижает вероятность развития БА. Предполагается, что H. pylori подавляет активность аллергической астмы через регуляцию соотношения хелперных Т-клеток 1 и 2 (Th1/Th2). Эти изменения в энтеральной иммунной системе могут влиять на иммунную систему легких через ось кишечник–легкие [31].

Как уже отмечалось, позитивной (синтропической) коморбидности инфекции H. pylori посвящено большое число научных работ. При синтропиях, или закономерно частых сочетаниях определенных болезней, во многих случаях удается определить общность этипатогенетических механизмов [32]. Гораздо меньшее внимание до последних лет уделяли дистропической (отрицательной) мультиморбидности хеликобактерной инфекции. Понятие дистропии (взаимного отталкивания) заключается в снижении вероятности или невозможности сочетания болезней. Патогенетические механизмы дистропических процессов изучены крайне недостаточно [33]. В первую очередь это относится к генетическим аспектам дистропий [34].

Можно констатировать, что все национальные и международные клинические рекомендации последнего десятилетия по диагностике и лечению инфекции H. pylori базируются на популяционной концепции эрадикации, вытекающей из парадигмы факторов риска. Ей соответствует основополагающая рекомендация: всем инфицированным лицам должна быть предложена эрадикация H. pylori. В XX в. концепция модифицируемых популяционных факторов риска являлась одним из важнейших принципов, лежащих в основе представлений о возможностях и направлениях профилактической медицины. Однако при всех достоинствах концепции факторов риска у нее, как неоднократно подчеркивал академик Р.Г. Оганов, имеется один существенный недостаток: она не является инструментом для осуществления индивидуального прогноза и терапии [32].

Указанная проблема привела к формированию в XXI в. концепций индивидуализированной и персонифицированной медицины [35]. Следует сразу подчеркнуть, что они не противопоставляются популяционной концепции факторов риска, но дополняют ее. Важной вехой в развитии персонифицированной медицины в нашей стране стал Приказ Минздрава России от 24 апреля 2018 г. №186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины». В нем отмечено, что концепция включает персонализированное применение лекарственных препаратов, основанное на анализе генетических особенностей и иных биомаркеров. Представляется, что именно проблема отсутствия на данный момент надежных и, главное, доступных для практического здравоохранения биомаркеров для прогнозирования и выработки персонифицированных режимов эрадикации H. pylori препятствует реализации в рутинной практике концепции персонифицированной медицины [36, 37].

Иная ситуация складывается с индивидуализированной эрадикацией H. pylori [38, 39]. В настоящее время ее реализация базируется на анализе патогенности и антибиотикорезистентности H. pylori у конкретного пациента, а также на оценке его наследственной отягощенности по раку желудка и наличии морфологических «предраковых» характеристик, изучении индивидуальных особенностей печеночного метаболизма препаратов, входящих в схему эрадикационной терапии, системой цитохрома Р450, индивидуальной син- и дистропической мультиморбидности [40]. Многие из перечисленных характеристик уже сейчас используют в клинической практике. Это позволяет утверждать, что популяционная стратегия эрадикации H. pylori в ближайшие годы может быть дополнена стратегией индивидуализированной эрадикации, базирующейся на анализе наличия и выраженности син- и дистропических индивидуальных факторов риска [41]. Одним из вариантов ее будущей реализации в практическом здравоохранении может стать предлагаемая нами тактика «11 шагов к индивидуализированной H. pylori-эрадикационной терапии»:

1. установление индивидуальной син- или дистропической коморбидности инфекции pylori;
2. оценка интенсивности заражения и вирулентности индивидуального штамма pylori [42];
3. принятие решения о проведении или непроведении эрадикационной pylori-терапии у конкретного пациента;
4. анамнестические данные о приеме пациентом макролидов в течение последних 6 мес [43];
5. антибиотикорезистентность индивидуального штамма pylori [44];
6. отнесение пациента к «ультрабыстрым» и «быстрым» метаболизаторам ингибиторов протонной помпы;
7. выбор одной из схем в соответствии с национальными и региональными клиническими рекомендациями и проведение эрадикационной терапии pylori;
8. обеспечение и контроль полной приверженности пациента лечению;
9. обязательная оценка успешности эрадикационной терапии корректными методами и в оптимальные сроки;
10. оценка влияния проведенной эрадикационной терапии на гастроинтестинальную микробиоту и, при необходимости, восстановление эубиоза;
11. оценка течения сочетанных заболеваний после эрадикации pylori. Коррекция терапии.

Уважаемые коллеги! Наша статья, несомненно, носит дискуссионный характер. Высказанные в ней соображения и предложения не противопоставляют популяционную и индивидуализированную концепции H. pylori-эрадикационной терапии. Тем не менее могут возникнуть опасения, что реализация новой парадигмы в определенной степени приведет к снижению активности практических врачей в отношении осуществления эрадикации H. pylori. Возможно, эти опасения и имеют под собой некоторые основания, но, по нашему мнению, без критического и непредвзятого анализа накопленных к настоящему времени аргументов pro et contra популяционной, индивидуализированной и персонифицированной эрадикации H. pylori дальнейший прогресс в этой области клинической медицины будет затруднен.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Владимир Ильич Симаненков

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: visimanenkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1956-0070

д-р мед. наук, проф., проф. каф. внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Алексеевич Алексеенко

ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: visimanenkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1724-9980

д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии ФГБОУ ВО ДВГМУ

Россия, Хабаровск

Список литературы

Дополнительные файлы