Dynamics of NT-proBNP and ST2 levels as markers of heart failure in patients with endogenous Cushing syndrome (hypercortisolism)

Full Text

Список сокращений

АКТГ – адренокортикотропный гормон

ЛЖ – левый желудочек

ЭГ – эндогенный гиперкортицизм

ЭхоКГ – эхокардиография

NT-proBNP – N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида

ST2 – стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2

Введение

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) – симптомокомплекс клинических проявлений, отражающий избыточную секрецию кортизола опухолью надпочечника или избыточную стимуляцию надпочечника адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вследствие опухоли гипофиза либо АКТГ-секретирующей опухоли другой локализации [1].

Глюкокортикоиды воздействуют на миокард, печень, скелетные мышцы и жировую ткань. Взаимодействие между высоким уровнем кортизола и активными минералокортикоидными рецепторами в кардиомиоцитах вызывает ремоделирование камер сердца и фиброз миокарда, нарушение релаксации и сократительную дисфункцию [2, 3]. По данным литературы, при ЭГ по сравнению с общей популяцией отмечается увеличение смертности в 2–4 раза. Такие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с ЭГ преимущественно обусловлены заболеваниями сосудов головного мозга, периферических и коронарных артерий, а также хронической сердечной недостаточностью [4–6]. Сердечно-сосудистый риск может сохраняться даже после восстановления уровня кортизола [7].

Высокий уровень кортизола сопряжен с развитием артериальной гипертензии, гиперлипидемии, атеросклероза коронарных и периферических артерий, что подтверждается данными исследований [8–10]. Имеются сообщения о венозном тромбозе и тромбоэмболии легочной артерии [11, 12]. В отношении сердечной недостаточности у пациентов с ЭГ в литературе имеются преимущественно описания отдельных клинических случаев и ретроспективные исследования с небольшим числом пациентов.

Цель исследования – изучение частоты встречаемости сердечной недостаточности у пациентов с ЭГ и оценка взаимосвязи эффективного лечения ЭГ и регресса сердечной недостаточности.

Материалы и методы

В исследование включены пациенты, госпитализированные в отделение нейроэндокринологии и остеопатий, отделение терапевтической эндокринологии и отделение хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с подтвержденным диагнозом ЭГ с октября 2018 по февраль 2020 г. К критериям исключения отнесены: возраст пациентов старше 65 лет, наличие в анамнезе длительного периода применения глюкокортикостероидов, психических заболеваний, клинически значимого поражения коронарных артерий.

Пациентам были проведены следующие исследования:

• лабораторное обследование [общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (определение уровней креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия, натрия, хлора, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, кальция общего, глюкозы, показателей липидного профиля)] на момент подтверждения диагноза ЭГ и через 6 мес после проведения радикального лечения;
• определение в сыворотке крови N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2 (ST2), исходно и через 6 мес после проведения радикального лечения;
• электрокардиограмма при включении в исследование и через 6 мес;
• эхокардиография (ЭхоКГ; включая оценку диастолической функции и спекл-трекинг) при первичном обследовании и через 6 мес;
• при наличии клинических признаков нарушения ритма и проводимости сердца проведено суточное мониторирование электрокардиограммы;
• при клинических симптомах стенокардии напряжения, клинически значимых нарушениях ритма и проводимости сердца, значимом снижении сократительной способности миокарда проводился тредмил-тест или эргоспирометрия, при наличии показаний – коронарография.

Статистический анализ

Для статистической обработки материала использовалась программа SPSSStatistics 22 (SPSSInc., США). Данные представлены в виде медианы [25; 75-й процентили]. Для описания качественных данных рассчитывали абсолютные (n) и относительные (%) значения. Нормальность распределения проверялась критерием Шапиро–Уилка. Связь между различными показателями устанавливали, используя непараметрический метод для количественных данных Уилкоксона, для качественных данных – Мак-Немара. Связь между различными показателями устанавливали с помощью коэффициента корреляции Спирмена (r). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Одобрение локального этического комитета

Протокол научно-исследовательской работы был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, протокол №15 от 12 сентября 2018 г.

Результаты и обсуждение

В проспективное когортное исследование были включены 56 пациентов с ЭГ, продолжительность заболевания составила от 6 мес до 21 года (табл. 1).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов Table 1. Patient clinical profile
Показатель	Все пациенты
Возраст, лет	47 [36; 55]
Пол, абс. (%):
Мужчины	10 (18,2)
Женщины	45 (81,1)
ИМТ, кг/м2*	32,3 [28, 1; 37]
Гемоглобин, г/л*	139 [123; 149]
Креатинин, мкмоль/л*	74 [66; 85]
Калий, ммоль/л*	4,3 [3, 8; 4, 6]
Гипокалиемия, абс. (%)	11 (19,6)
Аланинаминотрансфераза, Ед/л*	21 [17; 28]
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л*	32 [20; 53]
Общий холестерин, ммоль/л*	6,1 [4, 9; 7, 1]
Гиперлипидемия, абс. (%)	26 (46,4)
Гликированный гемоглобин, (%)*	6,8 [6; 8, 4]
Систолическое АД, мм рт. ст.*	130 [120; 140]
Диастолическое АД, мм рт. ст.*	90 [80; 100]
Артериальная гипертензия, абс. (%)	53 (98,2)
Сахарный диабет, абс. (%)	29 (51,8)
Курение, абс. (%)	14 (25)
Инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%)	4 (7,1)
Реваскуляризация миокарда в анамнезе, абс. (%)	3 (5,4)
ОНМК в анамнезе, абс. (%)	3 (5,4)
Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, абс. (%)	5 (8,9)
Желудочковая экстрасистолия >10% в сутки, n (%)	6 (10,7)
Одышка, абс. (%)	40 (71,4)
Слабость, абс. (%)	53 (80,4)
Снижение толерантности к нагрузке, абс. (%)	45 (80,4)
Слабость в мышцах нижних конечностей, абс. (%)	48 (85,7)
Отеки нижних конечностей, абс. (%)	18 (32,1)
Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3, 5–7: *данные представлены в виде Me [Q25; Q75]; АД – артериальное давление, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, ИМТ – индекс массы тела.

 

Среди включенных пациентов с ЭГ у 42 диагностирована болезнь Иценко–Кушинга, у 7 – синдром Иценко–Кушинга, у 7 – АКТГ-эктопированный синдром.

Среди клинических симптомов наиболее часто встречались одышка, слабость, снижение толерантности к нагрузке, отеки нижних конечностей, слабость в мышцах нижних конечностей.

По результатам ЭхоКГ (табл. 2) у 15 (26,8%) пациентов выявлено расширение левого предсердия, у 2 (3,6%) – правого предсердия, у 3 (5,4%) – левого желудочка (ЛЖ). Кроме того, у 25 (44,6%) пациентов выявлена гипертрофия ЛЖ. Диастолическая дисфункция выявлена у 28 (50%) пациентов.

 

Таблица 2. Результаты ЭхоКГ у пациентов с ЭГ до начала лечения Table 2. ExoCG results in patients with endogenous hypercortisolism (EH) before treatment
Показатель	Все пациенты
ЛП, мл*	54 [47, 7; 62, 25]
Индекс объема ЛП, мл/м2*	28,7 [24, 2; 34]
МЖП, см	1,1 [1, 0; 1, 3]
ЗС ЛЖ, см	1,1 [1, 0; 1, 3]
КДР ЛЖ, см	4,6 [4, 4; 5, 0]
ФВ ЛЖ, %	59,5 [54, 7; 62, 25]
E, см/с*	66,5 [54, 5; 79, 5]
E/A*	1,0 [0, 7; 1, 2]
E/e’*	9 [7; 11]
Диастолическая дисфункция, абс. (%):
1-я степень	21 (37,5)
2-я степень	7 (12,5)
3-я степень	0
Глобальная продольная деформация ЛЖ, %	-17,1 [-15,3; -19]
Примечание. Здесь и далее в табл. 6: ЛП – левое предсердие, МЖП – межжелудочковая перегородка, ЗС ЛЖ – задняя стенка ЛЖ, КДР ЛЖ – конечно-диастолический размер ЛЖ; ФВ ЛЖ – фракция выброса ЛЖ, Е – максимальная скорость митрального кровотока в раннюю диастолу, А – скорость митрального кровотока в позднюю диастолу, e’ – скорость смещения фиброзного кольца митрального клапана в раннюю диастолу, диастолическая дисфункция 1-й степени – легкая диастолическая дисфункция (нарушение расслабления), диастолическая дисфункция 2-й степени – умеренная диастолическая дисфункция (псевдонормальный тип наполнения), диастолическая дисфункция 3-й степени – тяжелая диастолическая дисфункция (рестриктивный тип наполнения), глобальная продольная деформация ЛЖ – среднее значение сегментарных деформаций ЛЖ.

 

Помимо рутинных измерений при оптимальном качестве изображения 49 (87,5%) пациентам выполнено исследование деформации миокарда с помощью спекл-трекинга.

Спекл-трекинг ЭхоКГ – метод неинвазивной оценки механики миокарда по отслеживанию движения спеклов в различных плоскостях, включая скручивающее, раскручивающее и вращательное движения. Нормальные значения глобальной продольной деформации миокарда составляют 17–25% [13], у 18 (32,1%) пациентов значения были снижены.

Для подтверждения диагноза сердечной недостаточности всем пациентам определены уровни NT-proBNP и ST2 (табл. 3).

 

Таблица 3. Уровни биомаркеров сердечной недостаточности у пациентов с ЭГ Table 3. Heart failure biomarker levels in patients with Cushing's syndrome
Показатель	Значения
NT-proBNP, пг/мл*	122,7 [44, 7; 256]
ST2, нг/мл*	35,6 [25, 1; 57, 3]

 

Натрийуретические пептиды – биомаркеры, широко используемые для диагностики сердечной недостаточности, оценки тяжести и прогноза заболевания, так, NT-proBNP высвобождается кардиомиоцитами в ответ на растяжение.

Среди дополнительных биомаркеров сердечной недостаточности часто используется ST2. Показано, что концентрация ST2 (члена семейства рецепторов интерлейкина) тесно связана с прогрессированием сердечной недостаточности и более высокой смертностью [14]. ST2 играет ключевую роль в формировании фиброза миокарда, повышенные концентрации ST2 связаны с прогрессирующей сердечно-сосудистой дисфункцией, ремоделированием и риском смерти [15].

Определение уровня ST2 является дополнением к определению уровней натрийуретических пептидов для определения прогноза при сердечной недостаточности как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса [16, 17]. Примечательно, что среди внешне здоровых пациентов в популяционном анализе значения ST2 предсказывали будущую сердечную недостаточность, в отличие от других биомаркеров, таких как BNP/NT-proBNP, а также ЭхоКГ-параметров [17]. Кроме того, уровень ST2 не зависит от функции почек.

В данном исследовании повышение уровня NT-proBNP>125 пг/мл выявлено у 28 (50%) пациентов, повышение уровня ST2>35 нг/мл – у 28 (50%) пациентов.

На основании клинических данных, результатов ЭхоКГ и повышения уровня биомаркеров сердечной недостаточности в нашем исследовании сердечная недостаточность диагностирована у 28 (50%) пациентов.

Пациенты с подтвержденным диагнозом сердечной недостаточности получали терапию петлевыми диуретиками, антагонистами минералокортикоидных рецепторов, β-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина.

Нами выявлена умеренная положительная корреляционная связь между наличием сахарного диабета, ремоделированием миокарда (r=0,523; p<0,01), нарушением диастолической функции (r=0,481; p<0,01) и значением глобальной продольной деформации (r=0,386; p<0,01).

Установлена умеренная корреляционная связь между уровнем свободного кортизола в слюне в 23:00 и биомаркерами сердечной недостаточности (рис. 1 и 2). Для ST2 (r=0,480; p<0,01), для NT-proBNP (r=0,333; p<0,05) соответственно.

 

Рис. 1. Корреляционная связь между уровнем ST2, нг/мл, и уровнем свободного кортизола в слюне в 23:00, нмоль/л.

 

Рис. 2. Корреляционная связь между уровнем NT-proBNP, пг/мл, и уровнем свободного кортизола в слюне в 23:00, нмоль/л.

 

Кроме того, у пациентов с гипокалиемией, как правило, отмечался более высокий уровень ST2 (r=-0,414; p<0,01; рис. 3), значимой корреляционной связи между уровнем NT-proBNP и уровнем калия не выявлено (r=-0,157; p>0,05; рис. 4).

 

Рис. 3. Корреляционная связь между уровнем ST2, нг/мл, и уровнем калия, ммоль/л.

 

Рис. 4. Корреляционная связь между уровнем NT-proBNP, пг/мл, и уровнем калия, ммоль/л.

 

Таким образом, гипокалиемия у пациентов с ЭГ может быть предиктором развития сердечной недостаточности.

Цель лечения ЭГ – нормализация уровня кортизола и обратное развитие клинических симптомов [1]. Больным ЭГ было проведено хирургическое лечение – удаление первичного очага [при болезни Иценко–Кушинга – эндоскопическая трансназальная аденомэктомия; при АКТГ-эктопическом синдроме – резекция очага (в нашем исследовании пациентам с АКТГ-эктопированным синдромом проведена резекция легкого); при синдроме Иценко–Кушинга – лапароскопическая адреналэктомия с опухолью]. В случае неэффективности проведенного ранее оперативного лечения и наличия жизнеугрожающих осложнений ЭГ проведена двусторонняя адреналэктомия (табл. 4).

 

Таблица 4. Хирургическое лечение, абс. (%) Table 4. Surgical treatment, n (%)
Метод лечения	Все пациенты
Эндоскопическая трансназальная аденомэктомия	39 (71,4)
Резекция очага	3 (5,4)
Лапароскопическая адреналэктомия c опухолью	8 (14,3)
Двусторонняя адреналэктомия	5 (8,9)

 

Для повторного обследования через 6 мес были госпитализированы в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» 24 пациента, ремиссия ЭГ подтверждена у 20 из них.

Проведена оценка динамики клинико-лабораторных данных у 20 пациентов с ремиссией ЭГ (табл. 5). При достижении ремиссии заболевания снизились индекс массы тела, уровень артериального давления, уровень гликированного гемоглобина.

 

Таблица 5. Клиническая характеристика пациентов Table 5. Patient clinical profile
Показатель	Исходно	Через 6 мес	p
ИМТ, кг/м2*	33,35 [27, 4; 38, 8]	32,5 [25; 37, 5]	0,03
Креатинин, мкмоль/л*	74 [70, 75; 91, 7]	73 [67; 89]	0,286
Калий, ммоль/л*	4,1 [3, 6; 4, 5]	4,1 [3, 7; 4;5]	0,821
Гипокалиемия, абс. (%)	5 (25)	1 (5)	0,219
Общий холестерин, ммоль/л*	5,6 [4, 4; 7, 6]	4,9 [4, 7; 5, 8]	0,286
Гиперлипидемия, абс. (%)	8 (40)	7 (35)	0,687
Гликированный гемоглобин, %*	6,9 [6, 0; 7, 7]	5,8 [5, 4; 6, 8]	0,012
Систолическое АД, мм рт. ст.*	140 [122, 5; 160]	120 [110; 140]	0,002
Диастолическое АД, мм рт. ст.*	100 [81, 2; 100]	80 [70; 90]	0,002
Артериальная гипертензия, абс. (%)	20 (100)	13 (65)	0,031
Сахарный диабет, абс. (%)	12 (60)	8 (40)	0,25
Желудочковая экстрасистолия >10% в сутки, абс. (%)	2 (10)	1 (5)	0,5
Одышка, абс. (%)	18 (90)	7 (35)	0,002
Слабость, абс. (%)	18 (90)	7 (35)	0,002
Снижение толерантности к нагрузке, абс. (%)	18 (90)	2 (10)	0,0001
Слабость в мышцах нижних конечностей, абс. (%)	18 (90)	3 (15)	0,0001
Отеки нижних конечностей, абс. (%)	9 (45)	1 (5)	0,008

 

У части пациентов в ремиссии заболевания сохранялись артериальная гипертензия и сахарный диабет, однако уровни артериального давления и гликированного гемоглобина стали оптимальными.

При ЭхоКГ значимых различий в ремоделировании левого и правого предсердий, ЛЖ, диастолической дисфункции, а также в изменении глобальной продольной деформации не выявлено (табл. 6).

 

Таблица 6. Результаты ЭхоКГ у пациентов с ЭГ, госпитализированных повторно через 6 мес после радикального лечения Table 6. Results of ExoCG in EG patients hospitalized again 6 months after radical treatment
Показатель	Исходно	Через 6 мес	P
ЛП, мл*	61 [51; 84]	58 [50; 89]	0,21
Индекс объема ЛП, мл/м2*	31 [25; 43]	30 [24; 41]	0,6
МЖП, см	1,1 [1, 0; 1, 3]	1,1 [0, 9; 1, 2]	0,174
ЗС ЛЖ, см	1,1 [1, 0; 1, 3]	1,1 [0, 9; 1, 2]	0,026
КДР ЛЖ, см	4,9 [4, 6; 5]	4,7 [4, 5; 5, 2]	0,487
ФВ ЛЖ, %	57 [54; 61]	59 [55; 63]	0,304
E, см/с*	66 [57; 81]	62 [52; 75, 5]	0,308
E/A*	1,0 [0, 84; 1, 1]	1,0 [0, 8; 1, 3]	0,737
E/e’*	9 [8, 07; 11, 2]	8 [6, 5; 13, 7]	0,248
Диастолическая дисфункция, абс. (%):
1-я степень	5 (25)	7 (35)	0,687
2-я степень	4 (20)	2 (10)	0,5
3-я степень	–	–	–
Глобальная деформация, %*	-17,5 [-19,1; -13,7]	-16,9 [-13; -20]	0,099

 

Возможно, уменьшение размеров полостей сердца, изменение диастолической функции и глобальной продольной деформации происходят в более поздние сроки после достижения ремиссии ЭГ.

Уровень NT-proBNP через 6 мес стойкой ремиссии был достоверно ниже. Полученный результат снижения уровня NT-proBNP соответствует изменению клинических симптомов. Исходно у 7 (35%) пациентов отмечались высокие значения ST2, снизившиеся через 6 мес до нормальных значений, однако статистически значимого снижения уровня ST2 не выявлено (табл. 7).

 

Таблица 7. Уровень биомаркеров сердечной недостаточности Table 7. Heart failure biomarker level
Показатель	Исходно	Через 6 мес	p
NT-proBNP, пг/мл*	198 [54, 6; 1301, 9]	109,5 [39; 219]	0,034
ST2, нг/мл*	35,3 [23;75, 7]	29,6 [24;34, 7]	0,199

 

В финальный анализ включены 20 пациентов со стойкой ремиссией ЭГ, через 6 мес сердечная недостаточность регрессировала у 11 (55%) из них.

Вероятно, отсутствие значимого снижения уровня ST2 подтверждает гипотезу о сохранении сердечно-сосудистых рисков более длительное время после восстановления уровня кортизола, также можно предположить прогностическую роль биомаркера в развитии сердечной недостаточности в будущем.

Заключение

Установлено, что у 45–50% пациентов с ЭГ происходит ремоделирование миокарда и развивается сердечная недостаточность. Кроме того, тяжесть течения заболевания коррелирует с более выраженными клиническими проявлениями сердечной недостаточности и более высокими значениями биомаркеров сердечной недостаточности. Нормализация уровня кортизола приводит к регрессу симптомов сердечной недостаточности и снижению уровня NT-proBNP. Однако, несмотря на развитие стойкой ремиссии заболевания, через 6 мес сохраняется повышенный уровень ST2.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания по теме НИР АААА-А20-120011790178-1 «Клинико-патогенетические механизмы и факторы, определяющие развитие кардиомиопатий при сахарном диабете и других эндокринопатиях».

Соответствие принципам этики. Протокол научно-исследовательской работы был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», протокол №15 от 12 сентября 2018 г. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia, Protocol №15 dated September 12, 2018. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information.

About the authors

Raisa S. Kosharnaia

National Medical Research Center for Endocrinology

Author for correspondence.
Email: kosharnaya.raisa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1387-683X
SPIN-code: 9349-6790

врач-кардиолог отд-ния кардиологии, эндоваскулярной и сосудистой хирургии

Russian Federation, Moscow

Zhanna E. Belaya

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: kosharnaya.raisa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6674-6441

д-р мед. наук, гл. науч. сотр., зав. отд-нием нейроэндокринологии и остеопатий

Russian Federation, Moscow

Zamira T. Zuraeva

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: kosharnaya.raisa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6953-6928

канд. мед. наук, эндокринолог, сотр. клинико-диагностической лаборатории

Russian Federation, Moscow

Marina S. Michurova

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: kosharnaya.raisa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1495-5847

науч. сотр. отд-ния кардиологии, эндоваскулярной и сосудистой хирургии

Russian Federation, Moscow

Victor Y. Kalashnikov

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: kosharnaya.raisa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5573-0754

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. отд. кардиологии и сосудистой хирургии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files