Analysis of predictors of response to anti-IgE therapy in patients with severe atopic bronchial asthma in real clinical practice

Full Text

Список сокращений

АК – аллергический конъюнктивит

АР – аллергический ринит

АСРЗ – аспиринсвязанное респираторное заболевание

АтБА – атопическая бронхиальная астма

БА – бронхиальная астма

БП – биологический препарат

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ – интелейкин

ИМТ – индекс массы тела

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

СГА – сенсибилизация к грибам рода Aspergillus

СПГ – сенсибилизация к плесневым грибам

ХПРС – хронический полипозный риносинусит

АСТ – опросник «Asthma Control Test»

IgE – иммуноглобулин Е

Введение

Последние несколько десятилетий признано, что бронхиальная астма (БА) базируется на гетерогенных состояниях, приводящих к общим симптомам. Выделение различных фенотипов привело к разработке инновационных подходов к стратификации пациентов с тяжелой БА. Пять биологических препаратов (БП), блокирующих определенные иммунологические механизмы, в настоящий момент доступны на 5-й ступени терапии [1] тяжелой неконтролируемой БА: омализумаб – анти-иммуноглобулин-Е (IgE), меполизумаб и реслизумаб – анти-интерлейкин(ИЛ)-5, бенрализумаб ИЛ-5 (ИЛ-5Rα), дупилумаб (двойной ингибитор ИЛ-4, 13).

В Руководстве Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) по применению БП отмечена актуальность изучения характеристик пациентов-«ответчиков», субоптимальных реакций на терапию, определения предикторов отсутствия ответа, его сроков, продолжительности лечения, разработки правил переключения с одного БП на другой [2]. По заключению Европейского респираторного общества и Американского торакального общества, выявление мультиморбидности – неотъемлемая часть лечения тяжелой БА, а мультиморбидные с БА заболевания являются независимыми предикторами ее исходов [3].

В рамках IgE-ассоциированного концепта нюансы биологической терапии, включая мультиморбидный статус, наиболее широко освещены при терапии омализумабом [4]. Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, полученное методами рекомбинантной ДНК, точнее антитело IgG1, которое связывает свободный циркулирующий IgE [4]. Омализумаб зарегистрирован в Российской Федерации по следующим показаниям: персистирующая атопическая БА (АтБА) среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) у пациентов в возрасте 6 лет и старше, и по другим показаниям*.

Влияние мультиморбидности на эффективность терапии омализумабом носит противоречивый характер. Опубликованы данные, что среди пациентов, у которых симптомы АтБА плохо контролируются или контролируются частично, более высокую статистически значимую распространенность имеют такие заболевания, как ожирение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), хронический полипозный риносинусит (ХПРС), хронические заболевания легких, ассоциированные с курением, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и психические расстройства [5]. Однако другие авторы сообщают об одинаковой эффективности омализумаба среди пациентов как с сопутствующими, так и без сопутствующих заболеваний [6]. В руководстве EAACI по биологической терапии подчеркнута нехватка данных об эффективности использования омализумаба среди пациентов с коморбидным статусом для лечения тяжелой АтБА [4].

Материалы и методы

Ретроспективное одноцентровое регистровое исследование проводилось на базе специализированного референс-центра аллергологии и иммунологии в период с июня 2017 по август 2021 г. На основании анализа данных из клинико-динамической наблюдательной системы отобраны 135 пациентов с тяжелой АтБА, с причинно-значимой круглогодичной сенсибилизацией, получавших омализумаб в соответствии с актуальной версией рекомендаций GINA [1]. Отбор пациентов проводился на основании заключения профильной комиссии. До представления пациента комиссии больным в обязательном порядке проводилось комплексное обследование, попытка нивелирования факторов недостижения контроля на ингаляционной терапии, уточнение актуального спектра сенсибилизации, уровня общего IgE, функциональные исследования, лабораторные параметры, включающие уровень эозинофилов крови, компьютерная томография и консультации смежных специалистов, если это было необходимо.

Критерии включения:

1) наличие тяжелой БА, симптомы которой остаются неконтролируемыми, несмотря на применение высоких доз иГКС в комбинации с длительно действующими β₂-агонистами;

2) наличие по крайней мере 2 (и более) обострений, требующих применения системных ГКС в течение минимум 3 дней, или госпитализации за год до начала терапии омализумабом;

3) подтвержденная круглогодичная сенсибилизация (бытовая, эпидермальная, грибковая) методами кожного тестирования и/или определением специфических IgE в сыворотке крови.

Критерии невключения:

1) отсутствие подтвержденной круглогодичной сенсибилизации;

2) наличие у пациента зарегистрированных побочных явлений при введении омализумаба в других центрах;

3) соотношение массы тела (кг) и уровня общего IgE в сыворотке, исходно находящееся вне рекомендованного режима дозирования омализумаба (табличные значения для расчета дозы).

Режим дозирования омализумаба определялся с учетом инициального уровня общего IgE и массы тела согласно табличным значениям в инструкции по применению препарата. Пациенты получали инъекции омализумаба в Центре согласно режиму, определенному на старте терапии (1 раз в 2 нед или 1 раз в 4 нед). Один раз в 4 нед производилась оценка проводимой терапии с помощью заполнения опросника АСТ (Asthma Control Test), проведения спирометрии с определением уровня объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁). Данные о пациентах на всех визитах заносились в «Динамическую систему наблюдения по применению биологической терапии». Оценка эффективности терапии проводилась в следующие сроки: 4, 6 и 12 мес. При ведении регистра учитывалось наличие у когорты пациентов Т2-коморбидностей: аллергического ринита/аллергического конъюнктивита (АР+АК), атопического дерматита, хронической крапивницы, перекрестной и истинной пищевой аллергии, ХПРС, а также модифицируемых коморбидных факторов: ожирения, некотролируемой ГЭРБ, курения; кроме того, уточнялось наличие непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Пациенты, получавшие омализумаб, условно дифференцировались как «ответчики» и «неответчики». Для первичного отбора отсутствия ответа на омализумаб использованы следующие критерии [1]:

1) показатель по опроснику АСТ менее 19 и/или разница между инициальным показателем АСТ и данным показателем в динамике менее 3 баллов;

2) данные функции внешнего дыхания (ОФВ₁ менее 80%);

3) сочетание двух перечисленных критериев.

При отсутствии эффективности анти-IgE-терапии на определенных временных промежутках (в зависимости от клинической ситуации) пациентам назначалась другая биологическая терапия вместо омализумаба. Всего на другой БП переключены 15 пациентов: 6 – на меполизумаб, 3 – на бенрализумаб, 1 – на реслизумаб, 5 – на дупилумаб.

Статистические методы. При ненормальном распределении выборки использовались непараметрические методы описательной статистики: медиана, интерквартильный размах. Различия считались достоверными при p<0,05. Статистическая обработка данных проводилась непараметрическими методами в программе «IBM SPSS STATISTICS V-22». При сравнении количественных характеристик был использован U-тест Манна–Уитни, а также односторонний дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса, для сравнения качественных характеристик – критерий χ² Фишера.

Результаты

В табл. 1 представлены характеристики пациентов с тяжелой АтБА, получавших анти-IgE-терапию омализумабом. В исследуемой группе (135 человек) преобладали женщины (70%), длительность тяжелой БА определялась по продолжительности приема высоких доз иГКС и/или системных ГКС и в среднем составляла 12 лет. Ожирение, курение встречались у каждого 5-го пациента, а у 12% пациентов определялась непереносимость НПВП.

 

Таблица 1. Характеристики пациентов с тяжелой АтБА, получающих анти-IgE-терапию омализумабом Table 1. Characteristics of patients with severe atopic asthma receiving anti-IgE therapy with omalizumab
Признак	Значение
Возраст/медиана (q1–q3)	49 (39–58) лет
Возраст/среднее (ст. откл.)	50 (14)
ИМТ/медиана (q1–q3)	27 (17–43)
ИМТ/среднее (ст. откл.)	27 (6)
ИМТ>30 кг/м2	26%
НПВП-непереносимость	16,9%
Пол, %:
мужчины	31,6
женщины	68,4
Эозинофилы (старт терапии)/медиана (q1–q3)	210 (100–496)/мкл
Среднее (ст. откл.)	309 (272)/мкл
Эозинофилы (окончание терапии)/медиана (q1–q3)	300 (170–433)/мкл
Среднее (ст. откл.)	343 (290)/мкл
IgE (старт терапии)/медиана (q1–q3)	280 (116–432) кЕ/л
Среднее (ст. откл.)	331 (310) кЕ/л
IgE (окончание терапии)/медиана (q1–q3)	390 (204–593) кЕ/л
Среднее (ст. откл.)	529 (702) кЕ/л
ОФВ1, % от должных величин (старт терапии)/медиана (q1–q3)	76 (59–90)%
Среднее (ст. откл.)	75 (23)%
ОФВ1, % от должных величин (окончание терапии)/медиана (q1–q3)	77 (60–90)%
Среднее (ст. откл.)	78 (24)%
Дебют заболевания/медиана (q1–q3)	28 (25–64) лет
Дебют заболевания /среднее (ст. откл.)	29 (18)
Длительность высоких доз иГКС терапии/медиана (q1–q3) = = длительность тяжелой БА	12 (4–21) лет
Среднее (ст. откл.)	14 (8)
Курение	18%
Ожирение	26%
ГЭРБ	6,7%

 

Для определения мультиморбидного фенотипа представлена характеристика сочетаний Т2-ассоциированных заболеваний в исследуемой группе пациентов (рис. 1). Все больные с тяжелой АтБА страдали АР+АК, 30% пациентов имели ХПРС. У 13,4% пациентов диагностированы одновременно 3 и более Т2-ассоциированных заболевания.

 

Рис. 1. Т2-ассоциированные заболевания у пациентов с АтБА, получавших анти-IgE-терапию омализумабом (%).

 

У большинства пациентов сенсибилизирующие агенты представлены набором из нескольких факторов (рис. 2). Почти у 1/2 пациентов имелось одновременно 3 сенсибилизирующих агента, а у 10% – 4. Наиболее распространенным типом сенсибилизации была бытовая (89%). Грибковая сенсибилизация определена у 26% пациентов. В 12% случаев сенсибилизация БА представлена в моноварианте: бытовая (10%), грибковая (2%).

 

Рис. 2. Варианты сочетания типов сенсибилизации у пациентов с БА, получавших анти-IgE-терапию омализумабом (%).

Примечание. Б – бытовая сенсибилизация, Э – эпидермальная сенсибилизация, Г – грибковая сенсибилизация, П – пыльцевая сенсибилизация.

 

Несмотря на общую положительную клиническую динамику, у пациентов с тяжелой АтБА, находившихся на терапии омализумабом в течение года, оставались «неответчики» на лечение по разным критериям эффективности. Процент «неответчиков» представлен в табл. 2.

 

Таблица 2. Пациенты, которые не ответили на терапию омализумабом (%) Table 2. Patients who did not respond to omalizumab therapy (%)
Критерий эффективности	4 мес	6 мес	12 мес
Достижение АСТ 19 баллов и более	47	52	48
Разница в АСТ 3 балла и более в сравнении со стартом терапии	43	50	35
Достижение ОФВ1 более 80%	48	51	48
Комбинация ОФВ1 более 80%+АСТ 19 и более	72	71	76

 

Каждый месяц с момента старта терапии небольшая доля пациентов становилась «ответчиками»/«неответчиками», изменяя свой статус: 4% пациентов – каждый месяц до 6-го месяца терапии; 8% пациентов – после полугода терапии (рис. 3).

 

Рис. 3. Частота перехода пациентов между категориями «ответчиков» и «неответчиков» на анти-IgE-терапии омализумабом (%).

 

Через 4 мес после старта терапии достоверно влияли на снижение эффективности омализумаба (АСТ-тест 19 и более, ОФВ₁ более 80%) следующие факторы: курение, более старший возраст пациентов (медиана – 54 года). Большая продолжительность терапии ГКС (медиана – 12 лет vs 8,5 года), свидетельствующая о большом стаже тяжелой БА, влияла на наличие ответа по показателю эффективности – АСТ 19 и более; сочетание 3 и более типов сенсибилизации у одного пациента снижало шанс ответа на терапию по критерию АСТ-тест «+3 и более» в сравнении со стартом.

Через 6 мес после старта терапии на снижение эффективности омализумаба (АСТ-тест 19 и более, ОФВ₁ более 80%) влияли: старший возраст (медиана – 58 лет), а также женский пол. Ожирение, ХПРС, более поздний дебют БА на этом временном промежутке способствовали тенденции к снижению уровня ответа на терапию.

Через 12 мес после старта терапии достоверно сказывались на снижении эффективности омализумаба (АСТ-тест 19 и более, ОФВ₁ более 80%) ХПРС, ожирение, возраст. Перекрестная пищевая аллергия, курение достоверно снижали ответ на терапию по критерию АСТ-тест «+3 и более» в сравнении с моментом инициации биологической терапии. Высокий уровень IgE, женский пол, НПВП-непереносимость, а также поздний дебют БА имели тенденцию к снижению уровня ответа на терапию через 12 мес после старта.

Таким образом, можно выделить модифицируемые факторы, влияющие на отсутствие ответа на терапию омализумабом на разных этапах: курение, ожирение, уровень IgE, обострения ХПРС.

Наиболее структурно выглядит профиль пациента с АтБА с неэффективной терапией омализумабом через год после старта. Это пациент среднего возраста, с индексом массы тела (ИМТ) более 30, наличием ХПРС, возможно – НПВП-непереносимостью, а также с поздним дебютом БА.

У 15 (11%) пациентов в реальной клинической практике совершен переход с терапии омализумабом на другие БП. В табл. 3 указаны достоверные отличия между пациентами с осуществленным переходом на другой БП и пациентами, оставшимися на терапии омализумабом.

 

Таблица 3. Характеристики пациентов, которым осуществлен переход на другой тип биологической терапии при минимальном курсе лечения 16 нед Table 3. Characteristics of patients who switched to another type of biological therapy with a minimum course of treatment of 16 weeks
Характеристики	Переход с терапии омализумабом (n=15)	Продолжение терапии омализумабом (n=130)	p
АСТ на момент перехода, баллы	16 (11–20)	20 (16–23)	0,04
Эозинофилы до терапии, ед/мкл	460 (200–680)	200 (100–418)	0,04
Эозинофилы на момент перехода, ед/мкл	680 (350–841)	283 (130–378)	<0,001
Пищевая истинная аллергия, асб. (%)	3 (20)	5 (4)	0,014
ХПРС, асб. (%)	11 (73)	30 (25)	<0,001
НПВП-непереносимость, асб. (%)	7 (47)	16 (13)	0,001
Грибковая сенсибилизация, асб. (%)	7 (47)	28 (23)	0,05
Курение, асб. (%)	7 (47)	17 (14)	0,002

 

Пациентам с БА осуществлялся переход на другой вид терапии из-за отсутствия эффективности терапии омализумабом: эти пациенты не достигали контроля по данным АСТ-теста на момент перехода, имели достоверно более высокий уровень эозинофилов, среди них чаще встречались ХПРС, НПВП-непереносимость, курение, грибковый тип сенсибилизации.

Обсуждение

Представленные результаты получены при анализе достаточно объемной когорты больных (135 человек) в масштабах реальной клинической практики. Информация данного регистрового исследования полезна для процесса реализации персонализированного подхода при применении анти-IgE-терапии.

Полученные данные по оптимальному сроку оценки ответа на омализумаб и решению вопроса о прекращении/переключении данного вида лечения совпадают с мнением большинства экспертов и определяются как год со старта терапии при дополнительном контроле на 16 и 24-й неделях. Это мнение находит свое логическое подтверждение в данных табл. 2, рис. 3. Согласно табл. 2 процент больных, прекративших терапию омализумабом, в одинаковых долях снижался и равномерно распределялся в течение года. Это косвенно подтверждают данные рис. 3. Колебания перехода из группы «ответчиков» в группу «неответчиков» и обратно были примерно одинаковыми на первых 2 этапах, а к концу года переход в зону «ответа» был в 2 раза выше, чем переход в зону «неответа». Однако при применении таргетных БП, в частности омализумаба, необходимо учитывать рентабельность столь длительных сроков лечения [2], поэтому определение предикторов «неответа» на более ранних сроках контроля является выгодным как с клинической, так и экономической точек зрения.

При описании профилей пациентов-«неответчиков» отмечены как модифицируемые, так и немодифицируемые характеристики. Вся группа получавших омализумаб отражала статистически доказанный факт «гендерного сдвига» в сторону женского пола после начала полового созревания у мультиморбидных пациентов, у которых одновременно присутствуют хронический АР и БА [7].

Примерно 1/3 (30,2%) пациентов исследуемой когорты страдали ХПРС, причем в профиле больных, переключенных на другой БП, отмечался высокий уровень эозинофилии и НПВП-непереносимости. По данным литературы, среди пациентов с ХПРС примерно 30% имеют БА и 15% – непереносимость НПВП; ХПРС связан с тяжелой АтБА и считается предиктором высокой частоты обострений и резистентности к терапии. У большинства (80%) пациентов патогенез ХПРС характеризуется выраженным локальным эозинофильным воспалением с высокой продукцией ИЛ-5 и тканевого IgE [8, 9]. Омализумаб эффективен при лечении БА в сочетании с ХПРС, но определенная часть пациентов не отвечают на терапию [10].

A. Fitzpatrick и соавт. считают, что для сочетания тяжелой БА и ХПРС чаще всего характерны 3 фенотипа: аллергическая астма с ранним/детским дебютом, эозинофильная астма с поздним/взрослым дебютом и аспиринсвязанное респираторное заболевание (AСРЗ) [11]. Третий фенотип практически повторяет профиль пациента из группы переключения биологической терапии: возраст дебюта около 30 лет, распространенность среди женщин, тяжелые обострения БА при приеме НПВП и высокий уровень эозинофилии.

В нашей работе гиперэозинофилия статистически достоверно проявила себя при анализе группы «переключения» (см. табл. 3). Принято считать, что повышение уровня эозинофилов в крови или мокроте связано с частыми обострениями БА и тяжестью заболевания и используется для принятия терапевтических решений. Центральная фигура в биологии эозинофилов ИЛ-5 часто коэкспрессируется с другими цитокинами Т2, включая ИЛ-4 и 13, и у лиц с атопией связана с повышенным продуцированием IgЕ [2]. Это перекрытие между ключевыми патогенетическими путями ужесточает выбор БП для фенотипа эозинофильной астмы [1]. В недавно проведенном исследовании STELLAIR показано, что ответ на омализумаб у пациентов с тяжелой АтБА не зависит от эозинофилов крови, он столь же эффективен у пациентов с «высокими» эозинофилами (≥300 кл/мкл), как и в случае низких эозинофилов (<300 кл/мкл), поэтому изолированно ориентироваться на этот биологический маркер в этом случае не представляется возможным [12]. Возможно, его необходимо компилировать в сочетании с дополнительными характеристиками и факторами.

Роль IgE-опосредованных аллергических реакций при AСРЗ тоже не ясна. Известно, что до 40% людей с БА страдают триадой Самтера: БА, чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и носовые полипы, а 30% из этой группы пациентов имеют IgE к экологическим аллергенам. Известно, что AСРЗ может существовать как с атопией, так и без нее [13]. В отличие от вышеупомянутого фенотипа с детским дебютом AСРЗ связано преимущественно не с цитокином типа 2 опосредованного заболевания, а с нарушением регуляции липидных медиаторов. В профиле пациента-«неответчика» непереносимость НПВП помимо ХПРС предположительно связана с грибковой сенсибилизацией и ожирением.

Известно, что в случае тяжелой неконтролируемой АтБА моносенсибилизация встречается крайне редко [14]; это еще раз подтверждает обсуждаемые данные. Большинство пациентов когорты имели одновременно по 3 и 4 сенсибилизирующих агента (см. рис. 2). Грибковая сенсибилизация присутствовала в разных сочетаниях у 26% пациентов, в том числе у 2% – в моноварианте. Сенсибилизации к плесневым грибам (СПГ) и грибам рода Aspergillus (СГА) являются важными средовыми, характерными для промышленных мегаполисов факторами риска развития неконтролируемого течения АтБА [15].

Омализумаб – эффективное средство лечения БА с СПГ, приводящее к устойчивому улучшению симптомов и снижению числа обострений в течение 24 мес. Данные по эффективности БП при СГА малочисленны [16].

К легко распознаваемым, но трудно поддающимся модификации факторам тяжелой БА с плохим контролем и высоким риском обострений в профиле «неответчиков» принадлежат ожирение и курение. Вопрос эффективности омализумаба у пациентов с АтБА и ожирением нуждается в дальнейшем, более углубленном исследовании, так как только часть пациентов не отвечают на анти-IgE-лечение. Наличие ожирения приводит к снижению эффективности лечения омализумабом. Действие адипокинов и провоспалительных цитокинов, участвующих в деполяризации макрофагов, выделяемых жировой тканью, может способствовать гиперреактивности бронхов с дальнейшим воспалением дыхательных путей при действии определенных триггеров. C. Gu и соавт. в своем письме к редактору определяют ИМТ как критический биологический фактор, который значительно влияет на результаты лечения омализумабом, и предполагают потенциальное использование ИМТ в качестве прогностического биомаркера лечения омализумабом. Авторы в группе «неответчиков» определили высокий уровень в крови долгоживущих CD4+ и CM T-клеток, связанный с ИМТ, которые могут поддерживать хроническое воспаление бронхов в ответ на круглогодичные аллергены [17].

Курение является зачастую критерием исключения пациента из клинических исследований, данных об эффективности биологической терапии среди нынешних и бывших курильщиков с хроническими заболеваниями дыхательной системы недостаточно. Данные итальянского регистрового исследования пациентов с тяжелой БА, получавших омализумаб, показали, что бывшие и настоящие курильщики со стажем более 10 пачка/лет были склонны использовать больше короткодействующих β₂-агонистов, чем некурящие пациенты, несмотря на лечение омализумабом [18].

В рамках принципов точной медицины «излечимые признаки» должны быть идентифицированы и управляемы [2]. Анализ профиля «неответчика» на анти-IgE-терапию еще раз подчеркнул важность контроля индивидуального микробиологического гомеостаза пациента. В частности, при выделении Staphylococcus аureus в назальных секретах при ХПРС определяется энтеротоксин – специфический IgE, который связан с интенсивным эозинофильным воспалением, высокой концентрацией IgE и тяжелой коморбидной БА, а сериновый протеазоподобный белок D и другие близкородственные протеиназы, секретируемые S. аureus, служат индукторами аллергической БА [10]. Кроме того, вместе с определением СПГ необходимо исключать СГА; при ожирении специфически меняется микробиота кишечника, а курение вызывает дисбиоз слизистых бронхов.

Объединенный профиль пациента-«неответчика» при наличии всех признаков может подсказать, как провести целевой подбор на терапию омализумабом, составить индивидуальный план процесса нейтрализации модифицируемых признаков и коморбидных состояний, включая принцип мультидисциплинарного подхода, тем самым подготовив пациента к следующему этапу лечения, либо добиться контролируемого течения и исключить необходимость в эскалационных схемах терапии.

Заключение

Из анализа предикторов отсутствия ответа на терапию омализумабом может следовать, что тяжелая неконтролируемая БА выходит за рамки клинических фенотипов, и в этом немаловажную роль играет влияние факторов окружающей среды на индивидуальные особенности организма пациента. Смена статуса пациента с тяжелой неконтролируемой АтБА на фоне анти-IgE-терапии из «ответчика» в «неответчика» и обратно и спектр предикторов «неответа», гетерогенно влияющих на воспалительный эндотип, иллюстрируют гипотезу о гетерогенности БА с феноменом перекрывающихся фенотипов [19].

Для дальнейшего развития клинических регистровых исследований биологической терапии, основанных на реальной клинической практике, необходимо повышение статистической мощности анализа гетерогенных наборов данных.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

*Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата омализумаб (ЛСР-000082 с изм. от 04.10.2021, ЛП-004376 с изм. от 21.05.2021, ЛП-006487 с изм. от 24.05.2021). Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx. Ссылка активна на 10.03.2022

About the authors

Daria S. Fomina

City Clinic Hospital №52; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637

канд. мед. наук, рук. Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии; доц. каф. клинической иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga A. Mukhina

City Clinic Hospital №52

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3794-4991

врач – аллерголог-иммунолог Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии

Russian Federation, Moscow

Marina S. Lebedkina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9545-4720

клин. ординатор каф. клинической иммунологии и аллергологии

Russian Federation, Moscow

Mirada K. Gadzhieva

City Clinic Hospital №52

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8899-0851

врач – аллерголог-иммунолог Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии

Russian Federation, Moscow

Elena N. Bobrikova

City Clinic Hospital №52

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6534-5902

зав. консультационно-диагностическим отд-нием Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии

Russian Federation, Moscow

Dmitry O. Sinyavkin

City Clinic Hospital №52

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9222-7987

зав. отд-нием клинико-диагностической лаборатории

Russian Federation, Moscow

Vasiliy V. Parshin

City Clinic Hospital №52

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3783-3412

врач-рентгенолог, зав. рентгеновским отд-нием

Russian Federation, Moscow

Anton A. Chernov

City Clinic Hospital №52; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6209-387X

врач-терапевт отд. клинической фармакологии; мл. науч. сотр.

Russian Federation, Moscow; Moscow

Andrey S. Belevskiy

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6050-724X

д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files