Introduction. Guidelines on Biological Therapy for Bronchial Asthma of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) identified a number of controversial issues for additional outcome analysis using randomized clinical trials and data from routine clinical practice. In particular, there is unmet need to clarify algorithms for prescribing biologicals using predictor’s of response and its timing, taking into account risk factors and multimorbidity. Omalizumab is a recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibody of IgG1 class used for the treatment of severe refractory atopic bronchial asthma (BA) and a variety of IgE-mediated diseases. Among biological agents, this "pioneer molecule" has the greatest experience in the "allergology and immunology" profile. Detailed description of the "nonresponders" portraits will allow to perform the therapy response assessment on time and facilitate rational planning of individual therapy, which is a prerequisite for biologicals era. Using only routine methods, it is possible to perform initial and dynamic screening to phenotype a heterogeneous cohort of patients with severe asthma and chose the optimal strategy.
Aim. To identify predictors of nonresponse to omalizumab anti-IgE therapy in patients with severe atopic BA and to establish optimal timing of efficacy assessment using retrospective analysis of data from the Biologic Therapy Registry of Allergology and Immunology in routine clinical practice.
Materials and methods. A retrospective single-center registry study was conducted at the Allergy and Immunology Reference Center from June 2017 to August 2021. 135 patients with severe BA, with confirmed perennial sensitization, who received omalizumab according to the recommendations of the current version of GINA, were selected from the clinical and dynamic observational system (registry). Dosing regimen and administration frequency of omalizumab were determined in accordance with the instructions for the drug. Assessment of therapy efficacy was performed at the time point 4, 6 and 12 months. Patients were subgrouped into "responders" and "non-responders" according to the following criteria: ACT score less than 19 and/or difference between initial ACT score in dynamics less than 3 points; forced expiratory volume in the first second less than 80%; combination of these two criteria. Nonparametric methods of descriptive statistics were used in data processing: median, interquartile range. Differences were considered significant at p<0.05. Mann–Whitney U-test, Kruskal–Wallis one-way analysis of variance, and Fisher's χ2 test were used to compare quantitative characteristics.
Results. Heterogeneous subgroups of patients differing in reaching the criteria of "non-responders" to treatment were identified; the informativity of modifiable and unmodifiable factors differed at time-points of dynamic observation. In the differential analysis, two profiles of "nonresponders" were defined in combination with the most significant predictors of "nonrsponse" to omalizumab. According to the data obtained, one of the clinical phenotypes, namely the combination of severe asthma with the Samter’s triad, corresponded to the characteristics of the patient "nonresponders": age of onset is about 30 years, females, severe exacerbations of BA while taking non-steroidal anti-inflammatory drugs, accompanied with high levels of eosinophilia.
Conclusion. The data obtained illustrates the hypothesis of pathogenetic heterogeneity of severe BA with the phenomenon of overlapping phenotypes and can serve as an additional orienteer for creating the individual plan of anti-IgE therapy in real clinical practice.
В Руководстве Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) по биологической терапии бронхиальной астмы (БА) сделан акцент на необходимости уточнения алгоритмов назначения биологических препаратов с выделением предикторов ответа и определением сроков его достижения с учетом коморбидности. Омализумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-иммуноглобулин-Е(IgЕ)-антитело класса IgG1, используемое для лечения тяжелой рефрактерной атопической БА (АтБА) и целого ряда IgE-опосредованных заболеваний. Омализумаб имеет наибольший опыт применения по профилю «аллергология и иммунология». Важно, что детальное описание портретов пациентов-«неответчиков» позволит своевременно пересмотреть терапию и рационально планировать индивидуальный курс лечения, что является необходимым условием применения таргетной терапии. Используя рутинные методы, возможно провести оптимальное обследование для фенотипирования гетерогенной когорты пациентов с тяжелой БА.
Цель. Выявить предикторы отсутствия ответа на анти-IgE-терапию омализумабом пациентов с тяжелой АтБА и установить оптимальные сроки оценки эффективности с помощью ретроспективного анализа данных регистра по биологической терапии по профилю аллергологии и иммунологии в условиях реальной клинической практики.
Материалы и методы. Ретроспективное одноцентровое регистровое исследование проводилось на базе специализированного референс-центра в период с июня 2017 по август 2021 г. Из клинико-динамической наблюдательной системы «Регистра биологической терапии по профилю аллергологии-иммунологии» отобраны 135 пациентов с тяжелой АтБА с причинно-значимой круглогодичной сенсибилизацией, получавших омализумаб в соответствии с рекомендациями актуальной версии GINA. Режим дозирования и кратность введения омализумаба соответствовали инструкции по применению препарата. Оценка эффективности терапии проводилась во временных точках 4, 6 и 12 мес. Пациенты в процессе терапии условно подразделялись на «ответчиков» и «неответчиков» по критериям: показатель по опроснику АСТ менее 19 и/или разница между инициальным показателем АСТ и данным показателем в динамике менее 3 баллов; данные функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду менее 80%); сочетание двух перечисленных критериев. При статистической обработке данных использовались медиана, интерквартильный размах. Различия считались достоверными при p<0,05. При количественных сравнениях использован U-тест Манна–Уитни, анализ Краскела–Уоллиса, критерий χ2 Фишера.
Результаты. Выделены разнородные подгруппы пациентов, отличающиеся по срокам недостижения ответа, а также достигающие критериев «неответчиков» на лечение, причем информативность модифицируемых и немодифицируемых факторов отличалась в разных точках динамического наблюдения. В ходе анализа сконструированы 2 профиля пациентов-«неответчиков», при совмещении которых выявлены наиболее значимые предикторы «неответа». Один из клинических фенотипов, а именно сочетание тяжелой АтБА с триадой Самтера, соответствовал характеристикам пациента-«неответчика» при переключении на другие биологические препараты: возраст дебюта около 30 лет, женский пол, тяжелые обострения БА при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов и высокий уровень эозинофилии.
Заключение. Полученные данные являются по сути рекомендациями для назначения анти-IgE-терапии пациентам с тяжелой АтБА в реальной клинической практике и иллюстрируют гипотезу патогенетической гетерогенности тяжелой БА с феноменом перекрывающихся фенотипов.