Advances in pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases in the 21st century

Full Text

Введение

В развитии воспаления, рассматривающегося как фундаментальный механизм патогенеза большой группы тяжелых распространенных хронических заболеваний человека, центральное место занимают 2 взаимосвязанных патологических процесса: аутоиммунитет и аутовоспаление [1–3]. Аутоиммунитет обусловлен дефектами иммунологической толерантности к нормальным белкам тканей (аутоантигенам), ассоциируется с активацией приобретенного (адаптивного) иммунитета и проявляется гиперпродукцией аутоантител, а аутовоспаление рассматривается как патология, в основе которой лежит генетически детерминированная (или индуцированная) активация врожденного иммунитета. В рамках иммунологического «континуума» условно выделяют несколько форм аутоиммунных (АИЗ) и аутовоспалительных заболеваний (АВЗ): моногенные АВЗ, комплексные АВЗ, заболевания со «смешанным паттерном» (аутоиммунно-аутовоспалительные), полигенные АИЗ, моногенные АИЗ, объединенных общим термином – «иммуновоспалительные заболевания» (immune-mediated inflammatory disease).

Особенно большой интерес привлекают иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ) – ревматоидный артрит (РА), ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром, системная склеродермия (ССД), синдром Шегрена, системные васкулиты, связанные с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА-СВ), идиопатические воспалительные миопатии, анкилозирующий спондилит (АС) и псориатический артрит (ПсА). В течение последнего десятилетия наблюдается тенденция к увеличению распространенности ИВРЗ в популяции [4], в том числе на фоне пандемии COVID-19 [5, 6].

ИВРЗ – гетерогенные клинико-иммунологические синдромы, различаются по спектру и выраженности клинических и патологических проявлений в пределах каждой нозологической формы, что отражает преобладание аутоиммунных или аутовоспалительных механизмов патогенеза, но имеют общие клинические и патологические характеристики, отражающие наличие общих этиологических (триггерных) факторов, генетических и молекулярно-биологических механизмов патогенеза [7–10]. Клинической манифестации ИВРЗ предшествует «бессимптомный» (латентный) период, проявляющийся развитием субклинического (low grade) воспаления, спектра специфических (аутоиммунных), в первую очередь гиперпродукции аутоантител, и неспецифических (воспалительных) клинико-лабораторных нарушений [11, 12].

Прогресс, достигнутый в расшифровке патогенетических механизмов ИВРЗ, послужил основой для разработки в начале XXI в. более 20 генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой моноклональные антитела (мАТ) или рекомбинантные белки, которые блокируют активность провоспалительных цитокинов и/или патологическую активацию клеток иммунной системы, а в последние годы – группы синтетических таргетных противовоспалительных препаратов, модулирующих сигнализацию цитокинов, участвующих в развитии воспаления, в первую очередь ингибиторов Янус-киназ (Janus kinase – JAK) [13–17] (табл. 1).

Изучение клинических и иммунологических эффектов фармакотерапии ИВРЗ позволило получить новые сведения о потенциальных патогенетических мишенях, таксономической иерархии цитокинов в рамках фено- и эндотипического многообразия этой патологии и механизмов развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [7, 8, 18, 19].

Концепция «Лечение до достижения цели» (Treat to target) ведéния пациентов с РА и другим ИВРЗ направлена на достижение ремисии [20] и основана на комбинации ГИБП с метотрексатом, обладающим синергическими механизмами действия с ГИБП и подавляющим их иммуногенность (синтез антилекарственных антител) [21]. При РА активная противовоспалительная терапия в период «предболезни» позволяет замедлить развитие РА [22].

Важное место в иммунопатогенезе ИВРЗ, в первую очередь хронических артритов, занимает фактор некроза опухоли α (ФНО-α) – прототип плеотропного провоспалительного цитокина [23], с ингибиции которого с использованием мАТ к ФНО-α (инфликсимаба) 25 лет назад началась эра применения ГИБП для лечения ИВРЗ: в начале РА, а затем спондилоартритов (СпА) [24]. У истоков этой проблемы стоят выдающийеся английские ученые Марк Фельдман и Равиндер Майни, удостоенные престижной премии Ласкера, которые сформулировали концептуальную идею о том, что блокирование одного провоспалительного цитокина (ФНО-α) оказывает глобальный противовоспалительный эффект, связанный с нарушением синтеза других важнейших провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-6, 1, 8 и др.

ИЛ-6 функционирует как аутокринный, паракринный и гормоноподобный «регулятор» разнообразных нормальных и патологических биологических процессов, напрямую или опосредованно участвующих в иммунопатогенезе ИВРЗ, развитии коморбидной патологии и злокачественных новообразований (ЗНО) [25, 26]. Разработка и внедрение в клиническую практику мАТ к ИЛ-6Р – тоцилизумаба (ТЦЗ), а затем сарилумаба (САР) – так же, как и ингибиторы ФНО-α, относится к числу крупнейших достижений в лечении ИВРЗ в начале XXI в. Наряду с РА получены данные об эффективности мАТ к ИЛ-6 при многих иммуновоспалительных заболеваниях, включая васкулиты крупных сосудов, ревматическую полимиалгию [27], интерстициальное заболевание легких у пациентов с ССД, а также при критических состояниях, таких как синдром высвобождения цитокинов (cytokine release syndrome), потенциально смертельное осложнение клеточной иммунотерапии с использованием химерного рецептора антигена (chimeric antigen receptor – CAR) Т-клеток, НЛР, возникающие на фоне иммунотерапии ЗНО, основанной на ингибировании иммунных контрольных точек (immune check-points – ИКТ), и при COVID-19-ассоциированном гипервоспалительном синдроме. Привлекает внимание роль ИЛ-6 в развитии депрессивных расстройств, кардиоваскулярной патологии (атеросклеротического поражения сосудов) [28], метаболических нарушений, ЗНО, что открывает перспективы для применения ингибиторов ИЛ-6 для лечения многих заболеваний человека.

Гиперпродукция провоспалительного цитокина ИЛ-1β/α, рассматривающегося в качестве ключевого медиатора аутовоспаления, во многом определяет «перекрест» между аутовоспалительными и аутоиммунными процессами, а также развитие атеросклеротического поражения сосудов, характерного для ИВРЗ [29, 30]. ИЛ-1 рассматривается как ключевой медиатор субтипа системных АВЗ, так называемых инфламмасомапатий, которые представляют собой гетерогенную группу наследственных (аутосомно доминантных или аутосомно рецессивных) моногенных и комплексных ИВРЗ, выражающихся характерным фенотипическим набором клинических проявлений (лихорадкой, серозитом, кожной сыпью, васкулопатией и др.). Подавление провоспалительных эффектов ИЛ-1 с использованием ГИБП (мАТ к ИЛ-1β и рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1) является эффективным методом лечения моно- и полигенных системных АВЗ: болезни Стилла у детей (системного ЮИА) и взрослых и идиопатического рецидивирующего перикардита [31–33]. Лечение мАТ к ИЛ-1β (канакинумабом) ассоциируется со снижением риска кардиоваскулярных осложнений в общей популяции пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов, что подтверждает роль воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза [34].

Другим представителем семейства ИЛ-1 является ИЛ-18, рассматривающийся как важный медиатор большой группы тяжелых потенциально смертельных гипервоспалительных синдромов, определяемых как «ИЛ-18-опатии» (IL-18opathies), таких как гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), синдром активации макрофагов, COVID-19-ассоциированный гипервоспалительный синдром [35, 36]. Для лечения этой патологии разработаны рекомбинантный ИЛ-18-связывающий белок (tadekinig-alfa), а также полностью человеческие мАТ к ИЛ-18, которые проходят клиническую апробацию при болезни Стилла взрослых, ГЛГ и других гипервоспалительных синдромах.

Важное значение в иммунопатогенезе ИВРЗ придают T-хелпер (helper – Th)17-типу иммунного ответа, характеризующегося гиперпродукцией цитокинов семейства ИЛ-17 и ИЛ-23 [37, 38]. Применение ингибиторов ИЛ-17 и ИЛ-23 совершило прорыв в лечении СпА, ПсА и имеет перспективы в лечении других ИВРЗ. Предполагается, что активация оси «ИЛ-17/ИЛ-23» имеет патогенетическое значение при определенных клинико-иммунологических субтипах ИВРЗ, характеризующихся преобладанием ИЛ-17-зависимых механизмов [39].

Регуляция Т-клеточного иммунного ответа зависит от баланса между костимуляторными и коингибиторными сигналами, так называемыми ИКТ. Ключевой механизм костимуляции заключается в связывании мембранного белка кластера дифференцировки (cluster of differentiation – CD) 28 на мембране Т-клеток с CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках. Наиболее эффективный ингибиторный сигнал индуцируется гликопротеином цитотоксических T-лимфоцитов 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 – CTLA-4), который, связываясь с CD80/86 с более высокой аффинностью, чем CD28, тормозит неконтролируемую активацию Т-эффекторных клеток. Абатацепт (АБЦ) представляет собой гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена CTLA-4, связанного с модифицированным Fc-фрагментом иммуноглобулина (Ig)G1 [40]. Значительный вклад в международные рандомизированные клинические исследования, касающиеся эффективности АБЦ при РА, внесли сотрудники ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» [41, 42].

В спектре иммунопатологических механизмов, лежащих в основе развития ИВРЗ, особое значение играет патологическая активация В-клеточного иммунитета, проявляющаяся гиперпродукцией аутоантител, которые индуцируют развитие воспаления и повреждение тканей [43, 44]. В настоящее время В-клетки рассматриваются как важнейшие мишени фармакотерапии ИВРЗ и многих других АИЗ [43]. Анти-В-клеточная терапия включает несколько препаратов: мАТ к CD20 В-клеток, мАТ к другим В-клеточным мембранным молекулам (CD19, CD22), мАТ, блокирующие В-клеточные цитокины, низкомолекулярные ингибиторы протеосом, мАТ к CD38 плазматических клеток (ПК), ингибиторы внутриклеточных сигнальных молекул В-клеток.

Химерные мАТ к CD20 В-клеток (ритуксимаб – РТМ), разработанные в 1997 г. для лечения В-клеточной фолликулярной лимфомы, с успехом применяются в клинической практике (off-label use) для лечения более 200 АИЗ (по более чем 100 показаниям), представленных в 17 медицинских специальностях [45]. Российские ревматологи одними из первых стали широко использовать РТМ как препарат 1-й линии для лечения РА и других ИВРЗ [46]. Этому способствовало создание сети центров терапии ГИБП и активное участие в международном европейском регистре CERERRA (Collaborative European REgister for Rituximab in RA), включавшем большую группу (более 1500) российских пациентов с РА, получавших лечение РТМ [47, 48]. Наряду с РТМ разработаны другие типы мАТ, вызывающие более выраженную деплецию В-клеток. К ним относятся окрелизумаб (ocrelizumab) и офатумумаб (ofatumumab), которые продемонстрировали эффективность у пациентов с СКВ с резистентностью к РТМ [49].

Препарат белимумаб (БЛМ), представляющий собой человеческие мАТ (IgG1λ) к В-клеточному активационному фактору (B-cell activating factor – BAFF), является первым таргетным ГИБП, специально разработанным для лечения СКВ [50, 51]. Напомним, что BAFF, известный также как стимулятор В-лимфоцитов (B lymphocyte stimulator – BlyS), относится к числу важных медиаторов цитокиновой регуляции функциональной активности, пролиферации и дифференцировки В-клеток. Применение БЛМ при СКВ способствует достижению и поддержанию ремиссии, снижению потребности в терапии глюкокортикоидами и риска необратимых органных повреждений. В программе BLISS-76, результаты которой послужили основанием для регистрации БЛМ для лечения СКВ, принимали участие российские ревматологические центры (Москвы, Санкт-Петербурга, Ярославля) [52]. Обсуждается эффективность последовательного применения РТМ и БЛМ (так называемая В-клеточная таргетная комбинированная терапия) [51, 53, 54], обоснованием для проведения которой являются частично перекрывающие и синергичные механизмы действия этих препаратов. Изучаются эффективность БЛМ в виде монотерапии или в комбинации с РТМ при синдроме Шегрена, АНЦА-СВ, миастении, РА, иммунной тромбоцитопении, криоглобулинемическом васкулите, антифосфолипидном синдроме и других заболеваниях [51].

В ряду достижений инновационной терапии ИВРЗ особое место занимает создание препаратов нового класса синтетических препаратов – ингибиторов JAK (так, 2022 г. ознаменован их 10-летним успешным применением в ревматологии) [17]. Ингибиторы JAK классифицируются как таргетные препараты, молекулярные механизмы действия которых заключаются в модуляции внутриклеточной сигнализации более 50 цитокинов, которые, связываясь с клеточными цитокиновыми рецепторами типов I и II, интегрированными с молекулами сигнального пути JAK/STAT, участвуют в регуляции иммунного ответа, воспаления, гемопоэза, адипогенеза и клеточной пролиферации. Глобальные и избирательные иммуномодулирующие эффекты ингибиторов JAK обосновывают их высокую эффективность при широком круге ИВЗ [17, 55]. Например, при СпА ингибиторы JAK обладают сходной эффективностью с ГИБП, использующимися для лечения ПсА (мАТ к ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-23) и АС (мАТ к ФНО-α и ИЛ-17). Представляют интерес данные о выраженном антиноцицептивном эффекте ингибиторов JAK, только частично зависимом от подавления воспаления. По нашему мнению, разработка ингибиторов JAK в XXI в. внесла не менее значимый вклад в развитие фармакотерапии воспалительных заболеваний, чем открытие глюкокортикоидов в середине XX в.

Среди разнообразных механизмов иммунопатогенеза ИВРЗ особое внимание привлечено к нарушениям регуляции синтеза интерферона (ИФН) I типа (ИФН-α/β и др.) [56], связанным с дефектами клиренса нуклеиновых кислот, высвобождающихся из подвергнутых апоптозу клеток и NEToзу (neutrophil extracellular traps) нейтрофилов, приводя к формированию интерфероногенных иммунных комплексов. Расшифровка этого механизма иммунопатогенеза ИВРЗ (в первую очередь СКВ) послужила основанием для разработки нового подхода к фармакотерапии СКВ, связанного с применением препарата анифролумаба (АФМ), представляющего собой человеческие мАТ к IgG1, блокирующие ИФН-AR1 (interferon alpha and beta receptor subunit 1) [57]. Материалы рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (РПКИ) свидетельствуют об эффективности АФМ при СКВ и подтверждают концепцию о существовании ИФН-1-опосредованного субтипа этого заболевания.

Данные о роли ИФН-1 в патогенезе ИВРЗ послужили основанием для расширения показаний к применению ингибиторов JAK, блокирующих сигнализацию ИФН-1: JAK1, нерецепторная тирозин-протеинкиназа (non-receptor tyrosine-protein kinase – TYK2) и ИФН-γ (JAK1, JAK2) [17], что определяет перспективы применения ингибиторов JAK при широком круге ИВРЗ, патогенетически связанных с ИФН-1 [58].

Внедрение ГИБП в клиническую практику, с одной стороны, позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами ИВРЗ, но, с другой стороны, привело к кардинальному удорожанию лечения. Снижение стоимости лечения эффективными, но дорогостоящими ГИБП и, как следствие, увеличение доступности инновационной терапии у пациентов c ИВРЗ является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Эта проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стала возможно благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП. В настоящее время в мире зарегистрировано большое число биоаналогов ГИБП, включая ингибиторы ФНО-α, РТМ, ТЦЗ [59].

При ИВРЗ (РА и СпА) лечение ГИБП с разными механизмами действия обладает примерно одинаковой эффективностью, однако ремиссия достигается только у 50–70% пациентов, а 5–20% больных резистентны к проводимой терапии. Следует также подчеркнуть, что у пациентов, достигших ремиссии, отмена терапии ГИБП, как правило, приводит к обострению заболевания [60]. Cуществуют варианты течения (или субтипы) ИВРЗ, при которых достижение не только ремиссии, но и клинически значимого снижения активности воспаления и замедления прогрессирования заболевания не представляется возможным, несмотря на использование всего арсенала терапевтических методов, которыми располагает современная ревматология. В клиническом контексте эта проблема обсуждается в рамках концепции резистентных (difficult-to-treat) форм ИВРЗ [60, 61]. Предполагается, что недостаточная эффективность фармакотерапии ИВРЗ, затрудняющая реализацию концепции «Лечение до достижения цели», связана с эмпирическим (субъективным) назначением терапии (по принципу проб и ошибок – trial-and-error), а также преобладанием невоспалительных механизмов боли, по крайней мере при РА и СпА [61, 62]. В идеале в основе назначения терапии при ИВРЗ должен лежать системный анализ клинических, иммуногенетических и биологических маркеров, позволяющий прогнозировать ответ на лечение и риск развития НЛР [63]. Прогресс молекулярной биологии, фармакогенетики, биоинформатики, машинного обучения создал предпосылки для индивидуализации терапии РА в рамках концепции персонифицированной (personalized), или прецизионной (precision), медицины, основанной на применении мультиплексных технологий для определения цитокинов и профиля синтеза аутоантител, омиксных технологий, исследования мРНК, фенотипирования единичных иммунных клеток в крови и тканях, искусственного интеллекта и др. [64–66]. Наиболее доступным подходом к выбору эффективного препарата является анализ спектра аутоантител. Например, при РА РТМ и АБЦ более эффективны у пациентов с серопозивными (по аутоантителам) субтипами заболевания, при СКВ эффективность БЛМ ассоциируется с обнаружением антинуклеарных антител, а при системных васкулитах РТМ более эффективен у пациентов с АНЦА. Секвенирование тотальной РНК (bulk RNA-seq) для анализа экспрессии генов в синовиальных биопатах, полученных от пациентов с РА (программа PEAC – Pathobiology of Early Arthritis Cohort), позволило использовать новые данные, касающиеся патогенетических механизмов заболевания и эффективности проводимой терапии [67]. Другое направление персонифицированной терапии ИВРЗ связано с оценкой ИФН-автографа (interferon gene signature), отражающего активацию ИФН-1-регулируемых генов [58]. Имеются данные об ассоциации между результатами терапии и исходно высокими значениями ИФН-автографа – эффективностью АФМ при СКВ и ССД, резистентностью к РТМ при РА, эффективностью ингибиторов ФНО-α, ТЦЗ и АБЦ при РА.

Для выбора потенциальных мишеней фармакотерапии ИВРЗ привлекают возможности адаптации менделевской рандомизации, представляющей собой метод оценки причинно-следственных связей между модифицируемыми или генетическими факторами риска и болезнями, основанный на использовании генетической информации (данных биобанков и др.). Например, по данным менделевской рандомизации и исследования однонуклеотидного полиморфизма (single nucleotide polymorphism) на популяционном уровне проксимальная ингибиция TYK2 ассоциируется со снижением риска аутоиммуных заболеваний, включая гипотиреоз, псориаз, СКВ и РА [68]. Эти данные послужили стимулом для разработки селективного аллостерического ингибитора TYK2 (deucravacitinib), который зарегистрирован для лечения псориаза и проходит клинические исследования при гнездной алопеции, СКВ, волчаночном нефрите, язвенном колите, болезни Крона, ПсА, гнойном гидрадените [69].

Важную роль в развитии ИВРЗ играет активация системы комплемента [70]. Поэтому применение препарата экулизумаба, представляющего собой мАТ, блокирующие С5а-компонент комплемента (анафилотоксин), теоретически хорошо обосновано [71]. Новые возможности терапии, базирующиеся на ингибиции активации комплемента, связаны с применением синтетического антагониста C5a-рецептора авакопана, который продемонстрировал эффективность у пациентов с АНЦА-СВ [72].

Новый подход к лечению тяжелых последствий иммуновоспалительного процесса, характеризующегося развитием различных гипервоспалительных синдромов: первичного и вторичного ГЛГ, синдрома активации макрофагов, синдрома высвобождения цитокинов, связан с блокированием ИФН-γ [73]. Напомним, что ИФН-γ – плеотропный цитокин, участвующий в развитии воспаления и регуляции иммунного ответа. Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности мАТ к ИФН-γ при болезни Стилла у взрослых и детей, осложненной синдромом активации макрофагов. «Пионерские» работы, касающиеся блокирования эффектов ИФН с использованием мАТ, были инициированы отечественным иммунологом профессором Семеном Владимировичем Скурковичем (Simon Skurkovich, MD, PhD), заведующим лабораторией иммунологии Центрального института гематологии и переливания крови в Москве (ныне – ФГБУ «НМИЦ гематологии») в 1974–2000 гг. Эти исследования проводились в тесной кооперации с сотрудниками ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» – профессорами Я.А. Сигидиным и Г.В. Лукиной, которые впервые применили антитела к ИФН-γ для лечения ИВРЗ [74, 75].

Одно из эффективных направлений в совершенствовании терапии ИВРЗ – репозиционирование (поиск новых показаний) для применения зарегистрированных («старых») лекарственных препаратов [76, 77] на основе как молекулярно-биологических исследований и биоинформатики, так и клинического применения лекарственных препаратов по незарегистрированным показаниям (off-label use) в виде терапии ex juvantibus. Всестороннее изучение эффектов лекарственной терапии у постели больного (в сочетании с поиском прогностических биомаркеров) составляет основу тераностики, которая определяется как направление научных исследований, объединяющее диагностику заболевания и персонифицированное лечение пациента. Адаптация «тераностического» подхода, в том числе на основе репозиционирования противовоспалительных препаратов, позволила расширить представления о ведущих механизмах, лежащих в основе патогенеза различных субтипов ИВРЗ, и природе их фенотипической гетерогенности [3]. Ярким примером успешного репозиционирования ГИБП является применение для лечения варианта АНЦА-СВ – эозинофильного грануломатоза с полиангиитом – препарата меполизумаба, представляющего собой гуманизированные мАТ к ИЛ-5, разработанные для лечения бронхиальной астмы [78].

Крупнейшее достижение фармакотерапии АИЗ связано с применением CAR-Т-клеточной терапии [79–81], разработанной для лечения ЗНО. СAR представляет собой внеклеточный антигенсвязывающий домен, соединенный с внутриклеточным сигнальным доменом. В качестве мишени для CAR-T-клеточной терапии выбран CD19, который экспрессируется на В-клетках, находящихся на большинстве стадий созревания (от про-В-клеток до ранних плазмабластов), и участвует в сборке комплекса В-клеточного рецептора, необходимого для амплификации его сигнализации. Следует напомнить, что недостатком анти-В-клеточной терапии с использованием мАТ к CD20 является то, что CD20 не экспрессируется на антителопродуцирующих клетках, включая плазмабласты, короткоживущие и длительноживущие ПК, и, как следствие, мало влияет на синтез потенциально патогенных аутоантител. В отличие от мАТ, CAR-Т-клетки совмещают распознавание антигена и эффекторную функцию (несмотря на антителозависимую клеточно-опосредованную и комплементзависимую клеточную цитотоксичность) и активно мигрируют в органы-мишени. Это обеспечивает эффективную деплецию В-клеток не только в кровяном русле, но и в лимфоидных органах и тканях. Получены данные об успешном применении CD19 CAR-T-клеточной терапии у пациентов с тяжелым рефрактерным волчаночным нефритом, а также при идиопатических воспалительных миопатиях (антисинтетазном синдроме), осложненных интерстициальным заболеванием легких, ССД и других АИЗ (вульгарной пузырчатке, миастении гравис) [82–84]. Другой подход к CAR-Т-клеточной терапии связан с генерацией CAR, специфичных в отношении BCMA (B cell-muturation antigen), экспрессирующихся на ПК, который по эффективности сходен с СD19 CAR-T-клетками [85].

Наряду с CAR-T-клетками изучается возможность применения для лечения ИВРЗ так называемых Т-клеточных энгейджерных (engaging) антител (bispecific T cell engager – BiTEs), представляющих собой биспецифические антитела, связывающиеся с С3-эпсилон-субъединицей Т-клеточного рецептора и CD19-молекулой В-клеток [49, 86]. При связывании с Т-клетками BiTEs индуцируют высвобождение белков (перфорина, гранзима), вызывающих апоптоз В-клеток. Недавно получены данные об эффективности BiTE (blinatumomab) у пациентов с резистентным РА [87] и ССД [88].

Перспективный подход к элиминации ПК связан с применением мАТ к CD38 (мембранный белок ПК) – даратумумаба (daratumumab), который вызывает деплецию злокачественных ПК у пациентов со множественной миеломой [89].

Несмотря на большие успехи в диагностике и лечении ИВРЗ, приведшие к существенному улучшению прогноза у многих пациентов, фундаментальные медицинские и социальные проблемы этой патологии, восстановление качества жизни и снижение летальности до популяционного уровня далеки от разрешения, что является мощным стимулом для разработки новых подходов к фармакотерапии. Глобальное или селективное блокирование медиаторов воспаления с использованием как стандартных (глюкокортикоидов, базисных противовоспалительных препаратов), так и инновационных (ГИБП и ингибиторов JAK) лекарственных средств нередко ассоциируется с «первичной» неэффективностью, «вторичной» резистентностью, развитием генерализованной иммуносупрессии, обострением сопутствующих коморбидных заболеваний, а иногда – с парадоксальной активацией аутоиммунного процесса. Это стимулировало разработку новой концепции терапии ИВЗ, так называемой последовательной (sequential) иммунотерапии, включающей 3 основных уровня: контроль воспаления (лекарственная ремиссия), перезагрузка (recetting) иммунной системы посредством элиминации патогенных иммунных клеток памяти (безлекарственная ремиссия) и восстановление иммунного гомеостаза в направлении коррекции дефектов иммунорегуляции и репарации тканей (выздоровление) [90]. Реализация этой концепции основана как на поиске новых мишеней противовоспалительной терапии, разработке лекарственных форм препаратов, более селективно накапливающихся в зоне воспаления, без системных иммуносупрессивных эффектов (immunoengineering) [91], так и, наконец, активной иммуномодулирующей терапии на стадии «предболезни» у пациентов, имеющих высокий риск прогрессирования иммунопатологического процесса [22].

Исследования, направленные на реализацию этой концепции, только начинаются. Например, определенные перспективы имеет применение рекомбинантного ИЛ-2, нарушение синтеза и биологической активности которого имеет фундаментальное значение в развитии дефекта Т-регуляторных клеток, рассматривающегося как универсальный механизм нарушения иммунологической толерантности при АИЗ [92, 93]. Введение ИЛ-2 в низких дозах пациентам с СКВ, РА и другими АИЗ приводит к сдвигу баланса Т-клеток от эффекторного (Th17-клетки, Т-фолликулярные хелперные клетки) к Т-регуляторному фенотипу (Т-регуляторные клетки) и ассоциируется с развитием ремиссии [94].

Как уже отмечалось, регуляция Т-клеточного иммунного ответа зависит от баланса между костимуляторными и коингибиторными сигналами, которые получили название ИКТ. Наряду с CTLA-4 к ИКТ относятся белок запрограммированной клеточной гибели 1 (programmed cell death protein 1 – PD-1) и его лиганды (programmed cell death protein ligand) PD-L1 и PD-L2, взаимодействие которых в качестве интегральных компонентов периферической толерантности предохраняет ткани от потенциально патогенных эффекторных Т-клеток (Teff) [95, 96]. Разработка мАТ против PD-1 и PD-1L – крупное достижение в лечении ЗНО в начале XXI в. Однако, поскольку PD-1 контролируют активацию аутореактивных Т-клеток, их ингибиция ассоциируется с развитием аутоиммунной патологии, что определяется как иммуноопосредованные нежелательные реакции (immune related аdverse evenеs). В то же время развитие хронического воспаления при РА и, вероятно, других ИВРЗ характеризуется гиперэкспрессией PD-1 на клетках синовиальной ткани (коррелирует с активностью воспаления) и Th-клетках, которые наряду с В-клетками участвуют в фомировании третичных лимфоидных структур. Это послужило основанием для разработки нового подхода к лечению РА, связанного с использованием гуманизированных мАТ (peresolimab), активирующих экспрессию PD-1 («агонисты» PD-1) [97]. Материалы РПКИ (фазы II) свидетельствуют о том, что лечение данными мАТ приводит к снижению активности РА. Обсуждаются перспективы применения агонистов PD-1 для лечения других АИЗ [98].

В настоящее время большой вклад в разработку методов фармакотерапии ИВРЗ вносят отечественные ученые и биофармацевтические компании. Крупным достижением явилась разработка гуманизированных мАТ к ИЛ-6 – олокизумаб (ОКЗ, «Р-ФАРМ», Россия), которые в отличие от классических ингибиторов ИЛ-6 (ТЦЗ, САР) специфически связываются не с ИЛ-6-рецептором, а с самим ИЛ-6 [99]. По данным международных РПКИ (в рамках программ CREDO-1, CREDO-2 и CREDO-3) фазы III и открытой фазы этих исследований, ОКЗ зарекомендовал себя как эффективный препарат для лечения РА [100–102]. Особый интерес представляет разработка и регистрация нового рекомбинантного ингибитора ИЛ-1 – гофликицепта (goflicicept), который продемонстрировал эффективность у пациентов с идиопатическим рецидивирующим перикардитом [103].

Несколько перспективных инновационных препаратов и биоаналогов ГИБП для лечения ИВРЗ разработаны компанией «БИОКАД» (Россия) [104]. Особое значение имеет создание биоаналога анти-В-клеточного препарата РТМ – Ацеллбия, который по эффективности и безопасности не уступает оригинальному препарату [105, 106]. Учитывая фундаментальную роль ИЛ-6-зависимого воспаления в развитии ИВРЗ, значительным достижением следует считать создание препарата левилимаб (мАТ к ИЛ-6Р), который имеет определенные преимущества перед оригинальным препаратом этого класса – ТЦЗ – в связи с более низкой иммуногенностью, менее выраженной способностью индуцировать как антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, так и комплементзависимую клеточную цитотоксичность, большей продолжительностью полужизни в кровяном русле. Это позволяет классифицировать левилимаб как «био-улучшенный» (bio-better) аналог ТЦЗ [107]. Для лечения ПсА и АС разработаны мАТ к ИЛ-17А (нетакимаб), которые по эффективности не уступают оригинальным мАТ к ИЛ-17А (секукинумабу, иксекизумабу), что подтверждается материалами метаанализов соответствующих РПКИ [108].

Одно из самых крупных достижений российской фармакологии, молекулярной биологии и ревматологии связано с разработкой концепции таргетирования аутореактивных Т-клеток для лечения АИЗ, увенчавшейся созданием мАТ, распознающих характерный генный мотив CDR3 вариабильного участка β-цепи (TRBV9) CD8+-Т-клеток, которые при АС связываются с HLA-B*27-клетками, презентирующими антиген [109]. Установлено, что мАТ к TRBV9 (BCD-180, сенипрутуг) вызывают деплецию аутореактивных СВ8+-Т-клеток и тем самым прерывают развитие воспаления при АС. В исследовании (фазы II), в которое включены 260 пациентов с активным СпА, отмечена достоверная положительная динамика индекса АSAS40 (доля пациентов, достигших 40% улучшения по критериям Аssessment of SpondyloArthritis International Society) на фоне лечения BCD-180 по сравнению с плацебо (24 нед) и других параметров, отражающих эффективность противовоспалительной терапии [110].

Заключение

Прогресс биологии и медицины создал предпосылки для адаптации и переноса достижений фундаментальных биомедицинских исследований в клиническую практику в направлении расширения возможностей персонифицированной терапии ИВРЗ, что, в свою очередь, создаст условия для коренного улучшения здоровья и увеличения продолжительности жизни пациентов, страдающих этими тяжелыми заболеваниями.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

АБЦ – абатацепт

АВЗ – аутовоспалительное заболевание

АИЗ – аутоиммунное заболевание

АНЦА-СВ – системный васкулит, связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами

АС – анкилозирующий спондилит

АФМ – анифролумаб

БЛМ – белимумаб

ГИБП – генно-инженерный биологический препарат

ГЛГ – гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз

ЗНО – злокачественное новообразование

ИВРЗ – иммуновоспалительные ревматические заболевания

ИКТ – иммунная контрольная точка

ИЛ – интерлейкин

ИФН – интерферон

мАТ – моноклональное антитело

НЛР – нежелательная лекарственная реакция

ОКЗ – олокизумаб

ПК – плазматическая клетка

ПсА – псориатический артрит

РА – ревматоидный артрит

РПКИ – рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

РТМ – ритуксимаб

САР – сарилумаб

СКВ – системная красная волчанка

СпА – спондилоартрит

ССД – системная склеродермия

ТЦЗ – тоцилизумаб

ФНО – фактор некроза опухоли

ЮИА – ювенильный идиопатический артрит

BAFF (B-cell activating factor) – В-клеточный активационный фактор

BiTE (bispecific T cell engager) – биспецифическое моноклональное антитело

BlyS (B lymphocyte stimulator) – стимулятор В-лимфоцитов

CAR (chimeric antigen receptor) – химерный рецептор антигена

CD (cluster of differentiation) – кластер дифференцировки

CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) – гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4

Ig (immunoglobulin) – иммуноглобулин

JAK (Janus kinase) – Янус-киназа

PD (programmed cell death protein) – белок запрограммированной клеточной гибели

PD-L (programmed cell death protein ligand) – лиганд белка запрограммированной клеточной гибели

Th (Т helper) – Т-хелпер

TYK2 (non-receptor tyrosine-protein kinase) – нерецепторная тирозин-протеинкиназа

About the authors

Evgeny L. Nasonov

Author for correspondence.
Email: nasonov@irramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

акад. РАН, д-р мед наук, проф., науч. рук. 

References

Supplementary files