Pro-inflammatory cytokines in chronic cardiac failure: state of problem

Full Text

Введение

Сердечная недостаточность (СН) представляет собой клинический синдром, возникающий из-за нарушения структуры и/или функции сердца, в результате чего происходит ухудшение кровоснабжения органов и тканей с развитием специфической симптоматики. Это приводит к значимому ухудшению клинических исходов, включая повышение смертности и количества госпитализаций [1].

Острая декомпенсация сердечной недостаточности – жизнеугрожающее состояние, характерной чертой которого является быстрое начало или резкое ухудшение признаков СН, требующее неотложной госпитализации пациента и проведения интенсивных лечебных мероприятий. Хроническая СН (ХСН) развивается в течение длительного времени и характеризуется комплексом характерных симптомов [1].

В настоящее время СН – важная медицинская, социальная и экономическая проблема современного мира. Несмотря на значительные достижения в области медикаментозной терапии, направленной на лечение и профилактику СН, прогноз больных неблагоприятен. Ведущей причиной госпитализации в кардиологические стационары пациентов старшей возрастной группы является декомпенсация ХСН. После первой госпитализации часто следует повторная. Во всем мире от 2 до 17% больных умирают во время их первой госпитализации, при этом в течение 1 года после госпитализации смертность от СН достигает 17–45% случаев, а в течение 5 лет – более 50% [2].

Детальное изучение патофизиологических механизмов СН позволит определить новые пути воздействия на данную патологию, которые будут способствовать снижению прогрессивно увеличивающемуся росту больных c ХСН.

Причины СН

Причина, приведшая к СН, определяет механизмы, запускающие развитие данного заболевания. Поэтому определение этиологии СН является одним из ключевых моментов при выборе тактики лечения.

ХСН вызывают болезни, которые затрагивают или повреждают сердечную мышцу. Наиболее распространенные причины – ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертония [1]. Также к развитию синдрома приводят как наследственные, так и приобретенные кардиомио- патии, патологии стенки и клапанов сердца, нарушения ритма и проводимости сердца, заболевания эндокринной системы, поражение почек, сепсис и т.д.

Пациенты с СН часто страдают от множественных сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, ожирение, фибрилляция предсердий, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая болезнь почек и др. Наличие нескольких патологий существенно снижает эффективность лечения и увеличивает риск побочных эффектов лекарственных препаратов. Коморбидные заболевания могут способствовать прогрессированию ХСН. В то же время ХСН способна приводить к развитию сопутствующих патологий. Эта ассоциация указывает на существование общих патофизиологических процессов. В механизмах типовых патологических процессов важную роль играет хроническое воспаление, которое может являться связующим звеном между СН и сопутствующими заболеваниями [3].

Воспаление и ХСН

Большое количество данных свидетельствует о том, что независимо от основной этиологии СН ассоциируется с локальной и системной активацией воспалительных сигнальных каскадов. Выработка провоспалительных цитокинов является реакцией на миокардиальный стресс и направлена на восстановление функции кардиомиоцитов. Однако длительная экспрессия и воздействие цитокинов могут привести к дисфункции левого желудочка (ЛЖ), негативным инотропным эффектам, изменению сердечного метаболизма, ремоделированию миокарда и прогрессированию СН [4]. Увеличение уровней воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α – ФНО-α, интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-6 и др. коррелирует с неблагоприятными клиническими исходами у пациентов с СН [5, 6]. В настоящее время невозможно однозначно сказать, указывают ли повышенные уровни провоспалительных цитокинов на продолжающийся воспалительный процесс, который приводит к прогрессированию СН, или они являются просто маркерами прогрессирующего заболевания.

Последние годы особое внимание исследователей привлекает изучение воспалительных процессов при ХСН с сохраненной фракцией выброса – ХСНсФВ ЛЖ. Высказано предположение, что ХСНсФВ и ХСН с низкой ФВ ЛЖ (ХСНнФВ) имеют различные воспалительные особенности. Биомаркеры, включая ИЛ-6 и ФНО-α, измеренные у пациентов с ХСН, показали, что ХСНсФВ в большей степени связана с маркерами воспаления в отличие от ХСНнФВ, для которой характерны биомеханические маркеры сердечного стресса, например, N-терминальный пропептид мозгового натрийуретического гормона [7, 8].

Различные уровни биомаркеров предполагают разную степень активации патофизиологических путей между ХСНсФВ и ХСНнФВ. Постулировано, что сопутствующие заболевания при ХСНсФВ способствуют системному воспалительному состоянию, которое индуцирует коронарное микрососудистое эндотелиальное воспаление и окислительный стресс, действующие как триггер для структурных и функциональных изменений миокарда [9]. Основой воспаления, приводящего к дисфункции и ремоделированию сердца при ХСНнФВ, является повреждение кардиомиоцитов, вызванное ишемией или инфекцией миокарда.

Стоит отметить, что многие из доступных в настоящее время методов лечения показали улучшение клинических исходов у пациентов с ХСНнФВ, но не с ХСНсФВ [10].

Считается, что воспаление и ХСН обусловливают друг друга. Высвобождаемые миокардом цитокины и другие медиаторы воспаления влияют не только на сердце, но и на различные органы. Кроме того, ренин-ангиотензин-альдостероновая система и β-адренергическая нервная система, активируемые при ХСН, также воздействуют на воспаление в различных органах. Связанное с ХСН снижение сердечного выброса и перераспределение системного кровообращения могут привести к снижению перфузии кишечника и ишемии слизистой оболочки и, в конечном счете, к нарушению слизистой оболочки кишечника. Это нарушение, в свою очередь, способно вызвать повышение проницаемости кишечника и последующей усиленной транслокации бактерий и бактериальных токсинов в кровь, что может спровоцировать системное воспаление. Системное воспаление индуцирует ХСН, вовлекая различные патофизиологические механизмы [11].

Таким образом, воспаление – важный фактор клинического ухудшения состояния пациентов при ХСН, который подлежит тщательному контролю.

Терапевтическая блокада цитокинов при СН

Контроль цитокиновой активности заслуживает особого внимания при лечении больных с СН.

В ряде небольших исследований, направленных на коррекцию иммунного статуса пациентов с СН, продемонстрированы положительные эффекты некоторых противовоспалительных препаратов. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем 56 пациентов с ХСНнФВ, на фоне приема талидомида, ингибитора ФНО-α, отмечались повышение ФВ ЛЖ и снижение конечного диастолического объема в сравнении с плацебо [12].

При применении другого ингибитора ФНО-α – пентоксифиллина – наблюдались улучшение сократительной способности миокарда и увеличение толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией [13].

Модуляция цитокинового статуса путем внутривенной инфузии очищенной плазмы крови, содержащей иммуноглобулины G, способствовала улучшению ФВ ЛЖ в исследовании, включавшем 40 больных с ХСНнФВ [14].

Эти пилотные исследования показали обнадеживающие результаты. Однако в более крупных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях анти-ФНО-α-терапия не показала преимущества перед стандартной противовоспалительной терапией у пациентов с ХСН.

Так, в исследовании ATTACH оценили эффективность и безопасность инфликсимаба, химерного моноклонального антитела к ФНО-α у 150 больных с ХСНнФВ III–IV функционального класса (ФК) согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association – NYHA). Через 28 нед наблюдения не выявлено никаких преимуществ терапии инфликсимабом по сравнению с плацебо. Более того, высокие дозы инфликсимаба (10 мг/кг) отрицательно влияли на клиническое состояние пациентов, увеличивая риск смерти от всех причин или госпитализации в связи с декомпенсацией СН [15].

В крупном исследовании RENEWAL, включающем результаты двух клинических исследований – RECOVER и RENAISSANCE, анализировали эффективность другого антагониста ФНО-α – этанерцепта. Исследование включало 1500 больных с ХСНнФВ II–IV ФК. Однако испытания прекратили досрочно из-за отсутствия положительных результатов. Этанерцепт не повлиял на клинический статус, частоту смерти или госпитализаций у исследуемых пациентов [16].

В исследовании ACCLAIM у 2426 больных с ХСНнФВ анализировали эффекты неспецифической иммуномодуляционной терапии, которая заключалась во введении аутологичной крови. Существенных различий между экспериментальной группой и группой плацебо не выявлено [17].

Очевидное позитивное влияние антицитокиновой терапии отмечалось у пациентов с более выраженными воспалительными процессами.

В исследовании CANTOS с участием более 10 тыс. больных с перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) ингибирование ИЛ-1β канакинумабом, терапевтическим моноклональным антителом к ИЛ-1β, значительно снижало частоту основных сердечно-сосудистых событий при отсутствии какого-либо влияния на уровень холестерина, кровяное давление или свертываемость крови. Однако у пациентов на фоне канакинумаба отмечалась более высокая частота смертельных инфекций по сравнению с плацебо [18].

Применение анакинры, антагониста рецептора ИЛ-1, у больных с ХСНсФВ ассоциировалось с увеличением показателей пикового потребления кислорода [19] и значительным снижением системного воспалительного ответа у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, хотя различий в конечном систолическом объеме ЛЖ и ФВ ЛЖ не обнаружили [20]. В другом исследовании у больных с ИМ без подъема ST при приеме анакинры уровни провоспалительных медиаторов воспаления снижались, однако долгосрочного клинического эффекта не наблюдалось [21].

Таким образом, результаты многочисленных клинических исследований указывают на трудность и неоднозначность противодействия воспалению в хронических условиях у пациентов с СН.

ИЛ-6 в патогенезе СН

Важная роль в патогенезе СН принадлежит провоспалительному цитокину ИЛ-6. Обладая эндокринным механизмом действия, ИЛ-6 может связываться с клетками-мишенями в различных частях тела и тем самым стимулировать развитие системного воспаления и патологического ремоделирования миокарда.

В исследовании MESA у 894 бессимптомных мужчин и женщин без документально подтвержденных сердечно-сосудистых заболеваний выявлена сильная, независимая обратная связь между ИЛ-6 и региональной систолической функцией ЛЖ. Эти данные предполагают, что ИЛ-6 может лежать в основе патогенетической связи между воспалением, дисфункцией ЛЖ и начинающейся СН [22].

Другие авторы в рамках исследования MESA выявили достоверную обратную зависимость между уровнем ИЛ-6 и выбросом правого желудочка (ПЖ), конечным систолическим и конечным диастолическим объемом ПЖ, массой миокарда ПЖ и ФВ ПЖ у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний. Уровни ИЛ-6 независимо связаны с морфологией ПЖ [23].

Однако не все эффекты ИЛ-6 негативно отражаются на сердечно-сосудистой системе. ИЛ-6 повышается на начальном этапе воспаления и инициирует реакцию острой фазы. В краткосрочный период эта провоспалительная реакция является защитной и ограничивает повреждение ткани. Показано, что при ИМ краткосрочная передача сигналов ИЛ-6 оказывает кардиопротективное действие [24, 25]. В острой фазе ИЛ-6 сохраняет сердечную ткань в пограничной зоне инфаркта, индуцируя антиапоптотическую программу в миоцитах и вызывая реакцию прекондиционирования [26, 27]. Следовательно, на ранних стадиях ишемического повреждения миокарда противовоспалительная терапия может сыграть отрицательную роль и привести к снижению сократительной способности сердечной мышцы.

Когда острый воспалительный ответ становится хронически активированным, ИЛ-6 становится патогенным для организма. Хронически повышенный уровень ИЛ-6 приводит к хроническому воспалению и патологиям. При длительной индукции антиапоптотической программы и снижении сократительной способности миокарда в сердечной ткани запускается генетическая программа, связанная с гипертрофией, что в конечном итоге может привести к СН [28]. Метаанализ клинических исследований показал, что долгосрочное повышение уровня ИЛ-6 более чем вдвое увеличивает риск ИБС на протяжении всей жизни человека [29].

Таким образом, ИЛ-6 может оказывать как защитное, так и повреждающее действие в зависимости от длительности передачи сигнала.

Механизмы передачи сигнала ИЛ-6

Передача сигнала ИЛ-6 осуществляется двумя путями – классическим и транссигнальным. При классической передаче сигнала ИЛ-6 образует комплекс со своим рецептором (ИЛ-6Р) на мембране клеток, а при транссигнализации – с растворимой формой рецептора (рИЛ-6Р). Мембранный ИЛ-6Р в основном экспрессируется на гепатоцитах и иммунных клетках, поэтому классический путь реализуется в ограниченном количестве клеток. Посредством данного пути ИЛ-6 участвует в регуляции гомеостаза, влияет на клеточную регенерацию, синтез и секрецию белков острой фазы воспаления [30, 31]. Наличие растворимого рецептора позволяет осуществлять транссигнализацию в клетках, лишенных ИЛ-6Р [32].

Проведение сигнала по нескольким путям говорит о возможности ИЛ-6 оказывать различные биологические эффекты на множество различных тканей и клеток [33].

Для передачи сигнала по обоим путям специфические рецепторные комплексы ИЛ-6 должны связаться с общим мембранным трансдукторным белком gp130, который также существует в растворимой форме (sgp130). Комплекс транссигнального пути ИЛ-6/рИЛ-6Р может с одинаковой аффинностью связываться как с мембранным gp130, так и с sgp130. Предполагается, что молярный избыток sgp130 вызывает конкурентное ингибирование данного комплекса, предотвращая транссигнальную передачу сигнала ИЛ-6 [34]. Таким образом, sgp130 может оказывать существенное влияние на развитие ИЛ-6-ассоциированных патологий.

Уровни sgp130 в сыворотке крови меняются в зависимости от интенсивности воспалительного процесса и патофизиологического состояния организма [35]. Показано, что при прогрессировании атеросклероза у пациентов со стабильной ИБС уровни sgp130 понижаются [36, 37]. Обратная закономерность наблюдается у пациентов с ХСН. При увеличении ФК ХСН уровни sgp130 повышаются [38, 39]. Многоцентровое исследование CORONA, анализирующее связь sgp130 с рисками сердечно-сосудистых событий у 1452 пожилых пациентов (≥60 лет) с ХСНнФВ и ИБС, выявило ассоциацию повышенного уровня sgp130 со смертью от всех причин, в том числе обусловленной прогрессированием ХСН [40].

Уникальная природа передачи сигналов ИЛ-6, реализуемая как посредством классического, так и транссигнального пути и включающая рИЛ-6Р и растворимую ловушку sgp130, создала возможность для терапевтического вмешательства.

Стратегия блокирования ИЛ-6

В настоящее время на основе моноклональных антител интенсивно разрабатываются фармакологические препараты, направленные на ингибирование различных звеньев сигнального пути ИЛ-6. Например, зилтивекумаб, сирукумаб и силтуксимаб нацелены непосредственно на лиганд ИЛ-6, а такие антитела, как тоцилизумаб и сарилумаб ингибируют как мембранный, так и растворимый рецептор ИЛ-6. Ингибиторы янус-киназ (JAK), тофацитиниб и барицитиниб влияют на последующую внутриклеточную сигнализацию.

Все эти препараты ингибируют как классический, так и транссигнальный пути ИЛ-6. Блокирование всей передачи сигналов ИЛ-6 имеет серьезные последствия, поскольку ИЛ-6 выполняет многие жизненно важные функции.

В условиях системного воспаления основным побочным эффектом полного ингибирования передачи сигналов ИЛ-6 является увеличение бактериальной инфекции и нечастых оппортунистических инфекций. У больных также наблюдаются умеренная нейтропения, повышение уровня холестерина и печеночных ферментов, гиперпродукция ИЛ-6. Ингибиторы янус-киназ связаны с вирусными инфекциями. Перфорация нижних отделов желудочно-кишечного тракта является редким, но потенциально смертельным осложнением тоцилизумаба, обычно наблюдаемым у пациентов с предшествующим дивертикулитом [41].

Возможность ингибирования только одного сигнального пути ИЛ-6 представляет собой клинически более безопасную стратегию. Специфическое подавление транссигнализации ИЛ-6 позволит сохранять противовоспалительные и антибактериальные свойства цитокина. Данная гипотеза подтверждается исследованиями на животных, в которых введение sgp130, связанного с Fc-участком иммуноглобулина G (sgp130Fc), нейтрализовало патологические эффекты ИЛ-6 и препятствовало развитию воспаления [42, 43].

Заключение

Несмотря на противоречивые результаты терапевтических вмешательств, направленных на ограничение воспаления в хронических условиях, целевое воздействие на медиаторы воспаления остается перспективным направлением в лечении ХСН. Инактивация цитокинов оказывает благоприятные терапевтические эффекты у пациентов с ХСН, однако требует серьезных дополнений и уточнений. Понимание особенностей воспалительных процессов при СНсФВ и СНнФВ, выявление специфических провоспалительных путей, играющих решающую роль в дисфункции миокарда и прогрессировании неблагоприятного ремоделирования сердца, позволит управлять воспалительными каскадами и разработать перспективные подходы для лечения и профилактики ХСН.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИЛ – интерлейкин

ИЛ-6Р – мембранно-связанный рецептор интерлейкина-6

ИМ – инфаркт миокарда

ЛЖ – левый желудочек

ПЖ – правый желудочек

рИЛ-6Р – растворимая форма рецептора интерлейкина-6

СН – сердечная недостаточность

ФВ – фракция выброса

ФК – функциональный класс

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ХСНнФВ – хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса

ХСНсФВ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

sgp130 – растворимая форма гликопротеина 130

About the authors

Alexandra A. Korotaeva

National Medical Research Center for Cardiology

Email: erihter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3687-7085

д-р биол. наук, рук. лаб. биохимии воспалительных процессов атерогенеза ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Elena V. Samoilova

National Medical Research Center for Cardiology

Author for correspondence.
Email: erihter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1396-5736

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. биохимии воспалительных процессов атерогенеза ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Dzambolat R. Mindzaev

National Medical Research Center for Cardiology

Email: erihter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2236-3959

аспирант отд. сердечной недостаточности и заболеваний миокарда ФГБУ «НМИЦ кардио- логии»

Russian Federation, Moscow

Svetlana N. Nasonova

National Medical Research Center for Cardiology

Email: erihter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0920-7417

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. сердечной недостаточности и заболеваний миокарда ФГБУ «НМИЦ кардиологии»

Russian Federation, Moscow

Igor V. Zhirov

National Medical Research Center for Cardiology; Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: erihter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4066-2661

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. сердечной недостаточности и заболеваний миокарда ФГБУ «НМИЦ кардиологии», проф. каф. кардиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

Sergei N. Tereschenko

National Medical Research Center for Cardiology; Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: erihter@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129

д-р мед. наук, проф., рук. отд. сердечной недостаточности и заболеваний миокарда ФГБУ «НМИЦ кардиологии», зав. каф. кардиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files