Email this article Neural networks in the predictive diagnosis of cognitive impairment in type 1 and type 2 diabetes mellitus
- Authors: Samoilova I.G.1, Matveeva M.V.1, Kudlay D.A.2,3, Tonkikh O.S.1, Tolmachev I.V.1
-
Affiliations:
- Siberian State Medical University
- Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- National Research Center – Institute of Immunology
- Issue: Vol 93, No 11 (2021)
- Pages: 1349-1358
- Section: Original articles
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/99626
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.11.201253
- ID: 99626
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Cognitive dysfunction, including mild cognitive impairment and dementia, is increasingly recognized as a serious complication of diabetes mellitus (DM) that affects patient well-being and disease management. Magnetic resonance imaging (MRI)-studies have shown varying degrees of cortical atrophy, cerebral infarcts, and deep white matter lesions. To explain the relationship between DM and cognitive decline, several hypotheses have been proposed, based on the variability of glycemia leading to morphometric changes in the brain. The ability to predict cognitive decline even before its clinical development will allow the early prevention of this pathology, as well as to predict the course of the existing pathology and to adjust medication regimens.
Aim. To create a computer neural network model for predicting the development of cognitive impairment in DM on the basis of brain neuroimaging techniques.
Materials and methods. The study was performed in accordance with the standards of good clinical practice; the protocol was approved by the Ethics Committee. The study included 85 patients with type 1 diabetes and 95 patients with type 2 diabetes, who were divided into a group of patients with normal cognitive function and a group with cognitive impairment. The patient groups were comparable in age and duration of disease. Cognitive impairment was screened using the Montreal Cognitive Assessment Scale. Data for glycemic variability were obtained using continuous glucose monitoring (iPro2, Libre). A standard MRI scan of the brain was performed axially, sagittally, and coronally on a Signa Creator “E”, GE Healthcare, 1.5 Tesla, China. For MRI data processing we used Free Surfer program (USA) for analysis and visualization of structural and functional neuroimaging data from cross-sectional or longitudinal studies, and for segmentation we used Recon-all batch program directly. All statistical analyses and data processing were performed using Statistica Statsofi software (version 10) on Windows 7/XP Pro operating systems. The IBM WATSON cognitive system was used to build a neural network model.
Results. As a result of the study, cognitive impairment in DM type 1was predominantly of mild degree 36.9% (n=24) and moderate degree 30.76% (n=20), and in DM type 2 – mild degree 37% (n=30), moderate degree 49.4% (n=40) and severe degree 13.6% (n=11). Cognitive functions in DM type 1 were impaired in memory and attention, whereas in DM type 2 they were also impaired in tasks of visual-constructive skills, fluency, and abstraction (p<0.001). The analysis revealed differences in glycemic variability indices in patients with type 1 and type 2 DM and cognitive impairment. Standard MRI of the brain recorded the presence of white and gray matter changes (gliosis and leukoareosis). General and regional cerebral atrophy is characteristic of type 1 and type 2 DM, which is associated with dysglycemia. When building neural network models for type 1 diabetes, the parameters of decreased volumes of the brain regions determine the development of cognitive impairment by 93.5%, whereas additionally, the coefficients of glycemic variability by 98.5%. The same peculiarity was revealed in type 2 DM – 95.3% and 97.9%, respectively.
Conclusion. In DM type 1 and type 2 with cognitive impairment, elevated coefficients of glycemic variability are more frequently recorded. This publication describes laboratory and instrumental parameters as potential diagnostic options for effective management of DM and prevention of cognitive impairment. Neural network models using glycemic variability coefficients and MR morphometry allow for predictive diagnosis of cognitive disorders in both types of diabetes.
Full Text
Введение
Сахарный диабет (СД) – это гетерогенная группа заболеваний. СД 1-го типа (СД 1), ранее известный как инсулинозависимый, иммуноопосредованный, идиопатический, для которого характерно отсутствие выработки инсулина в связи с деструкцией β-клеток поджелудочной железы. СД 2-го типа – СД 2 (ранее именуемый инсулиннезависимым) развивается в результате относительной недостаточности и неэффективного использования инсулина организмом с инсулинорезистентностью или без нее [1]. СД – это метаболическое заболевание, которое ассоциировано с развитием острых и хронических осложнений [2]. Среди осложнений СД относительно меньше внимания уделяется когнитивным нарушениям, которые верифицируются у некоторых пациентов с СД 1 и 2 [3].
Не останавливаясь на отдельных продольных и поперечных исследованиях, а выбрав лишь основные метаданные, обращаем внимание на метаанализ A. Brands и соавт. (33 исследования), в котором у пациентов с СД 1 отмечается снижение когнитивных функций в среднем, включая память, скорость обработки информации, психомоторную эффективность, внимание, когнитивную гибкость и зрительное восприятие, которое было связано с наличием микрососудистых осложнений, но не с возникновением тяжелых гипогликемических эпизодов или плохим метаболическим контролем [4]. В другом метаанализе (19 исследований) P. Gaudieri обнаружил, что у детей с СД 1 наблюдались когнитивные расстройства при манифестации заболевания до 7 лет, что указывает на важность времени начала СД [5].
В одном из систематических анализов G. Biessels сообщил, что риск деменции у больных СД 2 увеличился на 50–100% по сравнению с людьми без СД [6]. В другом обзоре (27 исследований) показано, что скорость обработки, внимание, память и когнитивная гибкость были наиболее часто затронутыми доменами у испытуемых с СД 2 [7]. P. Palta и соавт. провели метаанализ (24 исследования), в котором отметили снижение моторной и исполнительной функций, скорости обработки, вербальной и зрительной памяти [8]. В целом можно представить нарушенные области когнитивных функций следующим образом: для СД 1 характерно снижение скорости обработки информации, психомоторной эффективности, внимания, зрительного восприятия и психической гибкости, тогда как для СД 2 – памяти, психомоторной скорости и исполнительных функций.
Анализируя данные литературы, включающие этиологические факторы, можно представить себе, что для каждого из типов они будут различны, однако до сих пор не все являются окончательно доказанными и дискутабельны по сей день. Так, для СД 1 основными выделяют частые эпизоды тяжелой гипогликемии, хроническую гипергликемию, возраст манифестации, тогда как при СД 2 помимо дисгликемии также отмечают сосудистые факторы, длительность заболевания, центральную инсулинорезистентность и полимофизм гена APOE4 [9, 10]. Несомненно, что влияние вариабельность гликемии и другие факторы – воспаление, повреждение гематоэнцефалического барьера, оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция – будут играть роль для обоих типов СД [11].
Объем мозга можно оценить с помощью различных методов, начиная от визуальных рейтинговых шкал и заканчивая автоматизированными методами сегментации. Визуальные рейтинговые шкалы устойчивы к различиям в качестве изображения и протоколе сканирования, но их недостатком является то, что они зависят от оператора и дают только качественную и довольно нечувствительную меру атрофии [12]. По данным нейровизуализационных исследований показано, что СД 1 и 2 связаны с изменением объема головного мозга (ГМ) вследствие потери глиальных клеток и аксонов, разрежения и усыхания белого вещества, артериолосклероза и венозного коллагеноза в региональных областях и в целом области серого и белого вещества [13]. Нарушение параметров углеводного обмена приводило к уменьшению объема ГМ при СД 2 [14]. Кроме того, показатели гипергликемии и вариабельности гликемии значимо отрицательно коррелировали с объемом белого и серого вещества у больных СД 1 [15].
Методы искусственного интеллекта (в частности, машинного обучения) используются в медицине для создания моделей, позволяющих классифицировать обследуемых по состоянию здоровья, выявить факторы риска и вероятность развития заболеваний в диабетологии, успешно показали себя в предикции различных осложнений [16]. Принципы машинного обучения используются для создания алгоритмов, поддерживающих прогностические модели риска развития СД или его последующих осложнений, что приводит к смене парадигмы в диагностике СД от традиционных стратегий управления к построению целенаправленного прецизионного подхода на основе полученных данных [17].
В связи с актуальностью внедрения современных технологий здоровьесбережения для профилактики инвалидизирующих осложнений СД и уменьшения в последующим затрат государства цель исследования – создание компьютерной нейросетевой модели прогнозирования развития когнитивных нарушений при СД на основе нейровизуализации ГМ.
Материалы и методы
Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ (заключение №5265 от 02.05.2017). До включения в исследование все участники подписали письменное информированное согласие. В исследование включены 85 пациентов с СД 1 и 135 пациентов с СД 2, которых разделили на группу пациентов, имеющих нормальные когнитивные функции, и группу с когнитивными нарушениями. Группы пациентов сопоставимы по возрасту и длительности заболевания.
Скрининг когнитивных расстройств проводили с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций. Степень когнитивных нарушений устанавливалась в строгом соответствии с общепринятыми критериями; согласно классификации академика РАМН Н.Н. Яхно (2005 г.) выделяют тяжелые, умеренные и легкие когнитивные нарушения.
Данные для оценки вариабельности гликемии получали с помощью непрерывного мониторирования уровня глюкозы с помощью приборов iPro2 Professional Continuous Glucose Monitoring (Medtronic, США, 2018), CGMS (continuous glucose monitoring system) Guardian REAL-Time (Medtronic, США, 2018), FreeStyle Libre (Abbot, США, 2018) в течение 14 сут, замена сенсора производилась с учетом инструкции к приборам, для расчета использовали сырые данные. Полученные показатели вносили в калькулятор EasyGV (version 9.0). Основные рассчитанные коэффициенты: стандартное отклонение (standart deviation – SD) гликемии, индекс длительного повышения гликемии (continuous overlapping net glycemic action – CONGA), индекс лабильности гликемии (lability index – LI), индикатор качества контроля гликемии (индекс J), индекс риска гипогликемии (low blood glucose index – LBGI), индекс риска гипергликемии (high blood glucose index – HBGI), средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursions – MAGE), продолжительность нахождения гликемии в целевом диапазоне (time in range – TIR).
Стандартное исследование методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ проводили в аксиальной, сагиттальной и корональной проекциях с использованием режимов Т2 (TR – time of repetition) 4932 ms, TE (Echotime) 90 ms, Т1 (TR 280 ms, TE 6,1 ms), с применением программ с подавлением сигнала свободной воды Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR, TR 8000 ms, TE 105 ms, TI – time in version 2200 ms) на магнитно-резонансном томографе Signa Creator “Е” фирмы GE Healthcare, 1,5 Тл, Китай. Для обработки данных МРТ использовали программу Free Surfer (США) для анализа и визуализации структурных и функциональных данных нейровизуализации от поперечного сечения или продольных исследований, а для сегментации – непосредственно пакетную программу Recon-all.
Все статистические анализы и обработка данных проводились с использованием программного обеспечения Statistica Statsofi (версия 10) на операционных системах Windows 7/XP Pro. Описательная статистика: для представления нормально распределенных данных применяли среднее значение и среднеквадратичное отклонение. Ненормально распределенные параметры представлены в квартилях, качественные бинарные признаки – в виде относительной частоты (%) и ее 95% доверительного интервала. Для нормально распределенных количественных параметров проверку статистических гипотез проводили с помощью параметрических критериев: для парного сравнения – критерий Стьюдента (независимые выборки) и он же – для зависимых данных (зависимые), дисперсионный анализ – для множественных сравнений, корреляционный анализ – критерий Пирсона. Для ненормально распределенных количественных параметров проверку статистических гипотез проводили с помощью непараметрических критериев: для парного сравнения – Манна–Уитни (независимые выборки) и Вилкоксона (зависимые), Краскела–Уоллиса и Фридмана, корреляционный анализ – непараметрический критерий Спирмена, для достоверности отличий качественных признаков – таблицы сопряженности с расчетом χ² (хи-квадрата). Для определения чувствительности и специфичности предикторов, порогов отсечения непрерывных количественных признаков использовали построение ROC и расчет AUC (площадь под кривой). Нулевая гипотеза будет отвергаться при уровне статистической значимости р<0,05. Для проведения регрессионного анализа выбрали многомерную статистику. Нейросетевую модель построили в среде статистических вычислений типа R с помощью онлайн-платформы IBM WATSON studio (США, 2018). Структуру модели выбрали путем сравнения более чем 20 тыс. тестовых вариантов. Для построения данной системы поддержки принятия решений в качестве алгоритма распознавания состояний взяли многослойный перцептрон (вид нейронной сети, являющийся математической моделью) с количеством входных нейронов, равным 256. В качестве функции активации скрытых слоев использовали гиперболический тангенс. Критерием остановки обучения являлось достижение максимальной точности распознавания обучающей выборки. При построении нейросетевого классификатора степени когнитивных нарушений при СД на основании данных морфометрии провели численные исследования на моделях без внутреннего слоя (линейный классификатор). При этом выполнили анализ вклада в прогнозирование когнитивных нарушений при СД обоих типов только морфометрических изменений ГМ (МРТ-данные), а также в совокупности с параметрами вариабельности гликемии для уточнения необходимости включения в алгоритм предиктивной диагностики параметров углеводного обмена (рис. 1).
Рис. 1. Общая диаграмма построения нейронных сетей на основе данных МРТ и вариабельности гликемии: a – СД 1, вариабельность гликемии vs МРТ; b – СД 1, МРТ; c – СД 2, МРТ; d – СД 2, вариабельность гликемии vs МРТ.
Результаты
В результате исследования при СД 1 когнитивные нарушения верифицированы в виде легкой – 36,9% (n=24), умеренной – 30,76 (n=20) и тяжелой – 1,53% (n=1) степени. При СД 2 представлена когнитивная дисфункция легкой – 37% (n=30), умеренной – 49,4% (n=40) и тяжелой – 13,6% (n=11) степени. При анализе когнитивных функций при СД 1 отмечались снижение общего балла по Монреальской шкале оценки когнитивных функций и более низкие баллы в заданиях на внимание (серийное вычитание) и память (p<0,001), тогда как при СД 2 помимо общего балла снижение регистрировали в заданиях на зрительно-конструктивные навыки (рисование часов), внимание, беглость речи, абстракцию и память (p<0,001).
При проведении стандартной МРТ ГМ зарегистрировали наличие изменения белого и серого вещества (табл. 1). Градацию очагов глиоза осуществляли соответственно с классификацией F. Fazekas в модификации Н.Н. Яхно (2001 г.). Так, при оценке очагов при СД 1 у 80% (16) пациентов регистрировали 1 балл (менее чем 5 мелких), и у 20% (4) – 2 балла (5–10 мелких), тогда как при СД 2 чаще диагностировали 2 балла по степени распространенности глиоза – у 84 % (30) и 1 балл – у 16 % (6) больных.
Таблица 1. Характеристика магнитно-резонансной картины ГМ пациентов с СД 1 и 2 Table 1. Characteristics of the magnetic resonance imaging of the brain of patients with diabetes mellitus (DM) 1 and DM 2 | |||
Показатели | СД 1, n/% (n=45) | СД 2, n/% (n=75) | p |
Расширение конвекситальных ликворных пространств | 24/50* | 48/100* | 0,001 |
Расширение пространств Вирхова–Робина | 48/100* | 40/83,3* | 0,05 |
Глиоз | 20/41,6* | 36/75* | 0,03 |
Лейкоареоз | 12/25* | 32/66,7* | 0,001 |
*р<0,05 (сравнивалась стандартная МРТ у пациентов с СД 1 и 2). | |||
Степень лейкоареоза оценивали в баллах, предложенных С. Liu и соавт. (1992 г.). При СД 1 в 83% (10) случаев диагностировали 1 балл («шапочки» около рогов боковых желудочков), в остальных случаях – 2 балла, что соответствует тонким линиям вдоль желудочков. У пациентов с СД 2 в 32% (10) случаев выраженность лейкоареоза проявлялась в виде «шапочек» (1 балл), у 50% (18) – в виде линий, и у 18% (8) больных выявляли ровное «гало» около желудочков (3 балла).
При оценке результатов стандартной МРТ ГМ выявили косвенные признаки атрофии серого вещества лобных, частично теменных и затылочных долей, что сопоставимо с полученными в ходе нейропсихологического тестирования данными – нарушением памяти, внимания – рисованием альтернирующего пути (следование по маршруту), восприятия – часов и абстракцией. Так, у пациентов с СД 1 достоверно чаще встречались расширения конвекситальных ликворных пространств и пространств Вирхова–Робина. МРТ ГМ показала наличие участков глиоза чаще у пациентов с СД 2.
В ходе анализа у пациентов с СД 1 и когнитивными нарушениями выявлены различия в уровне глюкозы, индексов длительности повышения гликемии (CONGA), ее лабильности (LI) и индикатор качества контроля гликемии (индекс J); табл. 2.
Таблица 2. Характеристика пациентов с СД 1 Table 2. Characteristics of patients with DM 1 | |||
Параметры | Пациенты с когнитивными нарушениями (n=45) | Пациенты с нормальными когнитивными функциями (n=20) | p |
Возраст, лет | 27 [18:45] | 26 [23:39] | 0,2 |
Длительность заболевания, годы | 11 [1:32] | 13 [2:24] | 0,2 |
Глюкоза, ммоль/л | 9,1 [6,4:16,4]* | 7,9 [5,5:18,3]* | 0,05 |
HbA1c, % | 7,6 [6:12,4] | 6,9 [4,5:10,3] | 0,2 |
ИМТ | 22,6 [17,4:30,6] | 21,8 [16:30,4] | 0,2 |
Средний уровень гликемии MEAN, ммоль/л | 8,06 [5,3:11,3] | 7,1 [5,7:10,56] | 0,2 |
SD, ммоль/л (норма 0–3,0) | 3,17 [0,68:6,3] | 2,85 [1,7:4,6] | 0,2 |
CONGA, ммоль/л (норма 3,6–5,5) | 8,8 [1,8:16,7]* | 4,49 [3:10,08]* | 0,01 |
LI (ммоль/л)×2/ч (норма 0,0–4,7) | 10,7 [3:102]* | 21,2 [5,04:68]* | 0,01 |
J (ммоль/л)×2 (норма 4,7–23,6) | 45 [16,4:89,9]* | 41,5 [19,96:68,07]* | 0,01 |
LBGI (норма 0,0–6,9) | 6,4 [0,2:18,3] | 7 [3:17] | 0,2 |
HBGI (норма 0,0–7,7) | 12,1 [2,08:25,4] | 9,4 [2,08:14,02] | 0,2 |
MAG, ммоль/л/ч (норма 0,5–2,2) | 3,02 [0,78:52,7] | 13,2 [5,8:29,84] | 0,2 |
MAGE, ммоль/л (норма 0,0–2,8) | 3,5 [2,25:5,53] | 3,37 [2,6:8,4] | 0,497 |
M-value, ммоль/л (норма 4,4–5,6) | 6,6[2:25,4]* | 2,6 [1,8:9,7]* | 0,005 |
TIR, % (норма более 70 ) | 25 [21:28] | 28,5 [21:34] | 0,000 |
*р<0,05 (сравнивались пациенты с СД 1 с и без когнитивных нарушений). | |||
У пациентов с СД 2 и когнитивными нарушениями значимо выше уровень гликемии, гликированного гемоглобина (HbA1c), среднее значение гликемии (MEAN) и качество контроля гликемии (индекс J), наблюдается снижение индекса среднего времени пребывания в целевых значениях (TIR); табл. 3.
Таблица 3. Характеристика пациентов с СД 2 Table 3. Characteristics of patients with DM 2 | |||
Параметры | Пациенты с когнитивными нарушениями (n=75) | Пациенты с нормальными когнитивными функциями (n=60) | p |
Возраст, лет | 60 [55:63] | 59 [50:61] | 0,169 |
Длительность заболевания, годы | 8 [4:12] | 9,5 [5:11,5] | 0,533 |
Глюкоза, ммоль/л | 8 [6,9:11,4]* | 5,75 [5,5:6]* | 0,000 |
Холестерин общий, ммоль/л | 6,2 [5,4:7,2]* | 5,75 [4,5:6,2]* | 0,050 |
HbA1c, % | 7,7 [6,8:9,3]* | 5,75 [4,45:6,4]* | 0,000 |
ИМТ | 33 [30:37] | 31,5 [27,63:36,91] | 0,188 |
MEAN, ммоль/л | 7,34 [6,81:8,36]* | 6,96 [5,12:7,4]* | 0,016 |
SD, ммоль/л (норма 0–3,0) | 2,59 [1,86:3,63] | 2,37 [1,5:3,58] | 0,587 |
CONGA, ммоль/л (норма 3,6–5,5) | 6,04 [5,17:8,36] | 6 [5,32:7,28] | 0,915 |
LI (ммоль/л)×2/ч (норма 0,0–4,7) | 8,82 [5,66:16,27] | 7,22 [3,52:15,07] | 0,167 |
J (ммоль/л)×2 (норма 4,7–23,6) | 24,59 [9,34:41,64]* | 33,99 [27,48:43,73]* | 0,010 |
LBGI (норма 0,0–6,9) | 4,37 [1,57:6,53] | 2,05 [1,02:5,95] | 0,240 |
HBGI (норма 0,0–7,7) | 8,27 [3,61:13,34] | 5,35 [2,37:9,43] | 0,143 |
MAG, ммоль/л/ч (норма 0,5–2,2) | 5,08 [2,05:10,43] | 3,21 [1,1:13,28] | 0,393 |
MAGE, ммоль/л (норма 0,0–2,8) | 4,02 [1,53:3,85] | 3,5 [2,25:5,53] | 0,497 |
M-value, ммоль/л (норма 4,4–5,6) | 4,45 [2,5:5,65]* | 5,6 [4,1:7,43]* | 0,024 |
TIR, % (норма более 70) | 39 [38:40]* | 41,5 [39:44,5]* | 0,000 |
*р<0,05 (сравнивались пациенты с СД 2 с и без когнитивных нарушений). | |||
Всем пациентам с СД 1 проведена оценка объема различных структур, для этого использовали метод сегментации (табл. 4).
Таблица 4. Морфометрия ГМ у пациентов с СД 1 (n=65) Table 4. Brain morphometry in patients with DM 1 (n=65) | |||
Анатомическая область | Площадь поверхности, мм3 | p | |
с когнитивными нарушениями (n=45) | без когнитивных нарушений (n=20) | ||
Серое вещество ГМ | 477 933,45 (412 144–586 548) | 494 427,05 (457 669–519 187) | 0,472 |
Серое вещество ГМ, левая гемисфера | 239 639,62 (204 262–292 851) | 244 241,28 (228 198–258 402) | 0,682 |
Серое вещество ГМ, правая гемисфера | 238 293,83 (207 882–293 696) | 250 185,77 (229 471–261 277) | 0,193 |
Белое вещество ГМ | 453 316,58 (432 637–658 709) | 476 286,29 (468 997–528 836) | 0,392 |
Белое вещество ГМ, левая гемисфера | 226 867,87 (217 149–333 169) | 239 950,17 (235 975–266 039) | 0,672 |
Белое вещество ГМ, правая гемисфера | 226 448,72 (215 488–325 540)* | 237 965,46 (232 778–263 142)* | 0,003 |
Супратенториальное пространство слева | 1 002 422,45 (920 900–1 342 271) | 1 071 280,27 (996 257–1 125 036) | 0,274 |
Супратенториальное пространство справа | 992 134,95 (899 194–1 319 899) | 1 061 343,27 (990 025–1 115 308) | 0,294 |
Гиппокамп слева | 72,51 (71–75) | 73,13 (71–75) | 0,783 |
Гиппокамп справа | 72,36 (72–75)* | 73,20 (72–74)* | 0,048 |
*р<0,05 (сравнивалась площадь поверхности указанных анатомических структур, полученная с помощью МРТ, у пациентов с когнитивными нарушениями и без них). | |||
При СД 1 и верификации когнитивных нарушений отмечается уменьшение белого вещества обоих полушарий и гиппокампа справа.
Пациентам с СД 2 также проводили сегментацию ГМ совместно с подкорковыми структурами (табл. 5). В результате проведения мофрометрии при СД 2 отмечено снижение площади поверхности серого и белого вещества, бледного шара слева и скорлупы слева и справа; прилежащего ядра слева и справа, миндалевидного тела (амигдалы) справа при наличии когнитивных нарушений.
Таблица 5. Морфометрия ГМ у пациентов с СД 2 (n=135) Table 5. Brain morphometry in patients with DM 2 (n=135) | |||
Анатомическая область, | Площадь поверхности, мм3 | p | |
без когнитивных нарушений (n=75) | с когнитивными нарушениями (n=60) | ||
Серое вещество общее | 433 702,4 (416 100,4–463 138,9)* | 0,002 | |
Серое вещество слева | 269 562,2±7208,1* | 0,038 | |
Серое вещество справа | 0,019 | ||
Белое вещество общее | 0,002 | ||
Белое вещество, правая гемисфера | 0,722 | ||
Белое вещество, левая гемисфера | 0,023 | ||
Гиппокамп слева | 74,3±0,24* | 0,001 | |
Гиппокамп справа | 0,002 | ||
Таламус слева | 0,03 | ||
Хвостатое ядро слева | 0,432 | ||
Бледный шар слева | 0,352 | ||
Скорлупа слева | 0,003 | ||
Амигдала слева | 0,002 | ||
Прилежащее ядро слева | 0,025 | ||
Таламус справа | 0,463 | ||
Хвостатое ядро справа | 0,362 | ||
Бледный шар справа | 0,025 | ||
Скорлупа справа | 0,02 | ||
Амигдала справа | 0,05 | ||
Прилежащее ядро справа | 0,004 | ||
Серое вещество общее | 0,0045 | ||
*р<0,05 (сравнивалась площадь поверхности указанных анатомических структур, полученная с помощью МРТ, у пациентов с когнитивными нарушениями и без них). | |||
Таким образом, для СД 1 и 2 характерна общая и региональная атрофия ГМ, которая ассоциирована с дисгликемией.
При построении модели А для СД 1 (СД 1, вариабельность гликемии vs МРТ) ее точность определялась как 98,5%: число предикторов – 15, количество скрытых слоев – 1, количество нейронов в слое – 3, в слое вывода – 2. Наиболее значимыми параметрами, определяющими когнитивные нарушения, являются: TIR, качество контроля M-value, LBGI, MAGE, LI, а также объем амигдалы справа (рис. 2).
Рис. 2. Важность признаков для модели А СД 1, вариабельность гликемии vs МРТ.
Модель А представлена на рис. 3.
Рис. 3. Нейросетевая модель А СД 1, вариабельность гликемии vs МРТ.
В результате построения модели Б СД 1, МРТ, ее точность определялась как 93,5%, что ниже, чем при использовании комбинации с параметрами вариабельности гликемии. Характеристика сети: число предикторов – 20, количество скрытых слоев – 1, количество нейронов в слое – 3, в слое вывода – 2. Основными областями, важными в прогнозировании когнитивных нарушений при СД 1, зарегистрированы: серое вещество слева и справа, хвостатое ядро и скорлупа слева, амидала и таламус справа (рис. 4).
Рис. 4. Важность признаков для модели Б СД 1, МРТ.
Модель Б представлена на рис. 5.
Рис. 5. Нейросетевая модель Б СД 1, МРТ.
При построении модели В для СД 2 (СД 2, МРТ) значимость – 97,9%: число предикторов – 20, количество скрытых слоев – 1, количество нейронов в слое – 3, в слое вывода – 2. Регионы, связанные с когнитивными нарушениями при СД 2: белое вещество в целом, скорлупа справа, серое вещество и прилежащее ядро слева (рис. 6).
Рис. 6. Важность признаков для модели В СД 2, МРТ.
Модель В представлена на рис. 7.
Рис. 7. Нейросетевая модель В СД 2, МРТ.
В результате построения модели Г (СД 2, вариабельность гликемии vs МРТ) ее точность определялась как 95,3%, что выше, чем при использовании только данных МРТ ГМ. Характеристика сети: число предикторов – 13, количество скрытых слоев – 1, количество нейронов в слое – 2, в слое вывода – 2. Основными областями, важными в предикции нарушения когнитивных функций при СД 2, представлены: объем серого и белого вещества, показатели вариабельности гликемии CONGA, MEAN, TIR, а также скорость изменения гликемии (mean аbsolute glucose change – MAG); рис. 8.
Рис. 8. Важность признаков для модели Г СД 2, вариабельность гликемии vs МРТ.
Модель Г представлена на рис. 9.
Рис. 9. Нейросетевая модель Г СД 2, вариабельность гликемии vs МРТ.
Обсуждение
В результате исследования выявлено, что для СД 1 характерна легкая и умеренная степень когнитивных нарушений, тогда как при СД 2 преобладает умеренная и в небольшом проценте случаев встречается тяжелая. При СД 1 преобладают нарушения внимания, при этом нарушения памяти ранее не регистрировали при данном типе, что, возможно, требует использования специфических тестов для понимания феноменологии данного результата. Эти данные противоречат результатам многих авторов, которые полагают, что при СД 1 в основном страдает нейродинамический компонент когнитивных функций, а именно темп, способность к концентрации [18], хотя существуют исследования, в которых акцентируется внимание на первично связанном с СД нарушении памяти [19, 20]. При СД 2 кроме нарушения памяти и внимания присутствует нарушение исполнительных функций.
Действительно, наибольшее количество авторов выделяют гипергликемию, гиперхолестеринемию, инсулинорезистентность, артериальную гипертензию, индекс массы тела (ИМТ), но не ожирение в качестве основных патогенетических механизмов развития когнитивных нарушений при СД [21]. Кроме того, стоит отметить, что у пациентов с когнитивными нарушениями наблюдается худшее управление заболеванием, а именно более высокие индексы CONGA, LI и качество контроля, а при СД 2 – индикатор качества (индекс J) и качество контроля гликемии (M-value), снижение индекса среднего времени пребывания в целевых значениях. Эти данные указывают на важность контроля вариабельности гликемии и ее вклада в прогнозирование осложнений, в том числе и когнитивных нарушений [22–24]. За последнее десятилетие управление СД преобразилось благодаря добавлению данных непрерывного мониторирования глюкозы. Все эти параметры, если их проанализировать, могут быть полезны для пациентов и поддержки принятия решений врачами [25].
СД независимо от типа способствует ускоренной церебральной атрофии и наличию повышенных аномалий белого вещества [26]. Нейровизуализационные исследования дают возможность изучить патологию мозга в естественных условиях, часто на больших выборках, которые менее подвержены предвзятости отбора, чем аутопсия. Исследования структурной МРТ постоянно сообщают о связи СД 2 с атрофией корковых и подкорковых регионов ГМ [27]. У пациентов с СД 1 также отмечалось уменьшение объема ГМ в области таламусов и скорлупы, однако эти изменения не были связаны с нейроваскуляризацией и не имели сосудистую природу [28].
В целом современные данные невропатологических и нейровизуализационных исследований свидетельствуют о том, что СД 2 может привести к цереброваскулярному повреждению и атрофии мозга, однако доказательств того, что СД 2 приводит к болезни Альцгеймера, меньше. Для лучшего понимания патологических эффектов и влияния гипергликемии на мозг необходимы дополнительные исследования.
Заключение
В данной публикации описываются лабораторные и инструментальные параметры как потенциальные диагностические возможности эффективного управления СД и профилактики когнитивных нарушений. С помощью возможностей искусственного интеллекта построены нейросетевые модели, доказавшие важность не только тщательного контроля показателей углеводного обмена, но и использования методов нейровизуализации, усиливающей диагностические возможности в предиктивной диагностике когнитивных нарушений при обоих типах СД.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование: при поддержке гранта Президента РФ, соглашение 075-15-2020-192 от 19.03.2020.
Supported by Presidential Grant, Agreement 075-15-2020-192 of 19.03.2020.
Список сокращений
ГМ – головной мозг
ИМТ – индекс массы тела
МРТ – магнитно-резонансная томография
СД – сахарный диабет
СД 1 – сахарный диабет 1-го типа
СД 2 – сахарный диабет 2-го типа
CONGA (continuous overlapping net glycemic action) – индекс длительного повышения гликемии
HbA1c – гликированный гемоглобин
HBGI (high blood glucose index) – индекс риска гипергликемии
J – индикатор качества контроля гликемии
LBGI (low blood glucose index) – индекс риска гипогликемии
LI – индекс лабильности гликемии
MAG (mean аbsolute glucose change) – скорость изменения гликемии
MAGE (mean amplitude of glycemic excursions) – средняя амплитуда колебаний гликемии
M-value – качество контроля
SD (standart deviation) – стандартное отклонение
TIR (time in range) – продолжительность нахождения гликемии в целевом диапазоне
About the authors
Iuliia G. Samoilova
Siberian State Medical University
Email: matveeva.mariia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2667-4842
д-р мед. наук, зав. каф. детских болезней, проф. каф. факультетской терапии с курсом клинической фармакологии ФГБОУ ВО СибГМУ
Russian Federation, TomskMariia V. Matveeva
Siberian State Medical University
Author for correspondence.
Email: matveeva.mariia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9966-6686
д-р мед. наук, доц. каф. детских болезней, доц. каф. общей врачебной практики и поликлинической терапии ФГБОУ ВО СибГМУ
Russian Federation, TomskDmitrii A. Kudlay
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); National Research Center – Institute of Immunology
Email: matveeva.mariia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467
д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет); вед. науч. сотр. лаб. персонализированной медицины и молекулярной иммунологии №71 ФГБУ ГНЦ ИМ
Russian Federation, MoscowOlga S. Tonkikh
Siberian State Medical University
Email: matveeva.mariia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0589-0260
канд. мед. наук, зав. отд-нием томографических методов ФГБОУ ВО СибГМУ
Russian Federation, TomskIvan V. Tolmachev
Siberian State Medical University
Email: matveeva.mariia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2888-5539
канд. мед. наук, рук. Целевой поисковой лаборатории медико-инженерных технологий Фонда перспективных исследований, доц. каф. медицинской и биологической кибернетики ФГБОУ ВО СибГМУ
Russian Federation, TomskReferences
- Шарофова М.У., Сагдиева Ш.С., Юсуфи С.Д. Сахарный диабет: современное состояние вопроса (часть 1). Вестник Авиценны. 2019;21(3):502-12 [Sharofova MU, Sagdieva ShS, Jusufi SD. Diabetes mellitus: current status (part 1)]. Avicenna Bulletin. 2019;21(3):502-12 (in Russian)]. doi: 10.25005/2074-0581-2019-21-3-502-512
- McCrimmon RJ, Ryan CM, Frier BM. Diabetes and cognitive dysfunction. Lancet. 2012;379:2291-9. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60360-2
- Kodl CT, Seaquist ER. Cognitive dysfunction and diabetes mellitus. Endocr Rev. 2008;29:494-511. doi: 10.1210/er.2007-0034
- Brands AM, Biessels GJ, de Haan EH, et al. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance: a meta-analysis. Diab Care. 2005;28:726-35. doi: 10.2337/diacare.28.3.726
- Gaudieri PA. Cognitive function in children with type 1 diabetes: a meta-analysis. Diab Care. 2008;31:1892-7. doi: 10.2337/dc07-2132
- Biessels GJ. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006;5(1):64-74. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70284-2
- Van den Berg E, Kloppenborg RP, Kessels RPC, et al. Type 2 diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia and obesity: a systematic comparison of their impact on cognition. Biochim Biophys Acta. 2009;1792(5):470-81. doi: 10.1016/j.bbadis.2008.09.004
- Palta P, Schneider ALC, Biessels GJ, et al. Magnitude of cognitive dysfunction in adults with type 2 diabetes: a meta-analysis of six cognitive domains and the most frequently reported neuropsychological tests within domains. J Intl Neuropsychol Soc. 2014;20:278-91. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1-90-95
- Bogush M, Heldt NA, Persidsky Y. Blood Brain Barrier Injury in Diabetes: Unrecognized Effects on Brain and Cognition. J Neuroimmune Pharmacol. 2017;12(4):593-601. doi: 10.1007/s11481-017-9752-7
- Матвеева М.В., Самойлова Ю.Г., Жукова Н.Г., и др. Структурные и функциональные изменения головного мозга при сахарном диабете. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(3):42-6 [Matveeva MV, Samoilova YuG, Zhukova NG. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(3):42-6 (in Russian)]. doi: 10.14412/2074-2711-2020-3-42-46
- Moheet A, Mangia S, Seaquist ER. Impact of diabetes on cognitive function and brain structure. Ann N Y Acad Sci. 2015;1353:60-71. doi: 10.1111/nyas.12807
- Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al; STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging (STRIVE v1). Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8
- Biessels GJ, Reijmer YD. Brain changes underlying cognitive dysfunction in diabetes: what can we learn from MRI? Diabetes. 2014;63(7):2244-52. doi: 10.2337/db14-0348
- Wang W, Wong L, Shi L, et al. Association of impaired fasting glucose and Type 2 Diabetes Mellitus with brain volume changes in Alzheimer's Disease patients analyzed by MRI: a retrospective study. Peer J. 2020;8:e9801. doi: 10.7717/peerj.9801
- Mazaika PK, Weinzimer SA, Mauras N, et al.; Diabetes Research in Children Network (DirecNet). Variations in Brain Volume and Growth in Young Children With Type 1 Diabetes. Diabetes. 2016;65(2):476-85. doi: 10.2337/db15-1242
- Климонтов В.В., Бериков В.Б., Сайк О.В. Искусственный интеллект в диабетологии. Сахарный диабет. 2021;24(2):156-66 [Klimontov VV, Berikov VB, Saik OV. Artificial intelligence in diabetology. Diabetes mellitus. 2021;24(2):156-66 (in Russian)]. doi: 10.14341/DM12665
- Ellahham S. Artificial Intelligence: The Future for Diabetes Care. Am J Med. 2020;133(8):895-900. doi: 10.1016/j.amjmed.2020.03.033
- Сосина В.Б., Захаров В.В., Строков И.А., Вахнина Н.В. Когнитивные нарушения при сахарном диабете. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1):90-5 [Sosina VB, Zakharov VV, Strokov IA, Vakhnina NV. Cognitive impairment in diabetes mellitus. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;9(1):90-5 (in Russian)]. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1-90-95
- Arvanitakis Z, Wilson RS, Bienias JL, et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol. 2004;61(5):661-6. doi: 10.1001/archneur.61.5.661
- Okereke O, Kang JH, Cook NR, et al. Cognitive decline in two large cohorts of communitydwelling older adults. J Am Geriatr Soc. 2008;56(6):1028-36. doi: 10.1111/j.1532-5415.2008.01686.x
- Zhen J, Lin T, Huang X, et al. Association of ApoE Genetic Polymorphism and Type 2 Diabetes with Cognition in Non-Demented Aging Chinese Adults: A Community Based Cross-Sectional Study. Aging Dis. 2018;9(3):346-57. doi: 10.14336/AD.2017.0715
- Jacobson AM, Paterson AD, Ryan CM, et al.; DCCT/EDIC Research Group. The associations of apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme polymorphisms and cognitive function in Type 1 diabetes based on an 18-year follow-up of the DCCT cohort. Diabet Med. 2010;27(1):15-22. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02885.x
- Самойлова Ю.Г., Ротканк М.А., Жукова Н.Г., и др. Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа: связь с когнитивной дисфункцией и данными магнитно-резонансных методов исследования. Проблемы эндокринологии. 2018;64(5):286-91 [Samoilova YuG, Rotkank MA, Zhukova NG. Variability of glycemia in patients with type 1 diabetes mellitus: the relationship with cognitive dysfunction and the results of magnetic resonance imaging. Problems of Endocrinology. 2018;64(5):286-91 (in Russian)].
- Самойлова Ю.Г., Ротканк М.А., Жукова Н.Г., и др. Маркеры когнитивных нарушений и вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4):48-51 [Samoilova Y.G., Rotkank M.A., Zhukova N.G., et al. Markers of cognitive impairment and glycemic variability in patients with type 1 diabetes mellitus. Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov. 2018;118(4):48-51 (in Russian)].
- Rigla M, García-Sáez G, Pons B, Hernando ME. Artificial Intelligence Methodologies and Their Application to Diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2018;12(2):303-10. doi: 10.1177/1932296817710475
- Toth C. Diabetes and neurodegeneration in the brain. Handb Clin Neurol. 2014;126:489-511. doi: 10.1016/B978-0-444-53480-4.00035-7
- Mayeda ER, Whitmer RA, Yaffe K. Diabetes and cognition. Clin Geriatr Med. 2015;31(1):101-ix. doi: 10.1016/j.cger.2014.08.021
- Filip P, Canna A, Moheet A, et al. Structural Alterations in Deep Brain Structures in Type 1 Diabetes. Diabetes. 2020;69(11):2458-66. doi: 10.2337/db19-1100
Supplementary files
