The results of phase III multicenter open randomized controlled study REM-Chol-III-16 in patients with intrahepatic cholestasis syndrome caused by chronic diffuse liver diseases

Full Text

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ВАШ – визуальная аналоговая шкала

ВГН – верхняя граница нормы

ВПХ – внутрипеченочный холестаз

ГГТП – γ-глютамилтранспептидаза

ДИ – доверительный интервал

НЯ – нежелательное явление

ХДЗП – хронические диффузные заболевания печени

ЩФ – щелочная фосфатаза

Введение

Синдром внутрипеченочного холестаза (ВПХ) встречается все чаще в связи с увеличением распространенности хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП), индуцированных алкоголем, вирусами, лекарственными средствами, нарушениями обмена веществ [1]. C синдромом ВПХ связывают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи, возникающих под воздействием генетических, аутоиммунных, инфекционных, метаболических, токсических, лекарственных и других факторов, нарушающих работу мембранных транспортеров [2, 3]. В зависимости от этиологии ХДЗП, синдром ВПХ диагностируется с разной частотой: от 78,1% у больных с лекарственными поражениями до 17,9% у пациентов с метаболическими поражениями печени [3]. У ряда пациентов симптомы ВПХ (кожный зуд различной выраженности, желтуха) становятся ведущими, приводя к ухудшению течения заболевания печени и снижению эффективности применения этиотропных препаратов [4].

К наиболее чувствительным показателям лабораторной диагностики холестатического синдрома относятся повышение уровней γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), в ряде случаев отмечаются увеличение концентрации общего и конъюгированного билирубина, изменение липидного спектра сыворотки крови [1]. Лечение синдрома ВПХ должно включать в себя воздействие не только на этиологический фактор, но и на основные патогенетические механизмы с целью восстановления нарушенного транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и купирования симптомов заболевания [5–8].

Невысокая эффективность существующей этиотропной и патогенетической терапии ХДЗП, сопровождающегося синдромом ВПХ, диктует необходимость ее оптимизации. Одним из перспективных патогенетических подходов является использование сукцинатсодержащих препаратов, улучшающих функцию митохондриальных мембран и окислительное фосфорилирование, снижающих выраженность тканевой гипоксии и нарушений клеточного обмена и оказывающих гепатотропное действие [9, 10].

Согласно опубликованным данным, клинические эффекты Ремаксола (ООО «НТФФ "Полисан"», Санкт-Петербург) при ХДЗП различной этиологии превосходят эффекты традиционно используемых препаратов, способствуя восстановлению функционального состояния печени, нормализации липидного и пигментного обмена, повышению качества жизни пациентов [9, 11–13]. Благодаря входящим в состав Ремаксола компонентам, являющимся естественными метаболитами организма (янтарная кислота, инозин, никотинамид, метионин), препарат оказывает гепатотропное действие, оптимизируя утилизацию кислорода на клеточном уровне, стимулируя синтез эндогенного адеметионина, повышая показатели системы глютатиона, усиливая регенеративные процессы в печени [11, 14, 15]. Препарат Ремаксол^®, раствор, для инфузий применяется при нарушениях функции печени вследствие острого и хронического ее повреждения (токсические, алкогольные, лекарственные гепатиты), а также в комплексном лечении вирусных гепатитов (дополнительно к этиотропной терапии).

Цель исследования – сравнительная оценка эффективности и безопасности применения препарата Ремаксол^® раствор для инфузий, по сравнению с S-аденозил-L-метионином в парентеральной лекарственной форме для лечения пациентов с синдромом ВПХ при ХДЗП.

Материалы и методы

Мультицентровое открытое сравнительное контролируемое рандомизированное исследование безопасности и эффективности препарата Ремаксол^® (раствор для инфузий) у пациентов с синдромом ВПХ при ХДЗП различной этиологии (REM-Chol-III-16) III фазы одобрено Минздравом России 03.04.2017 (разрешение №184) и проведено на базе 27 исследовательских центров. В исследование включались больные с ХДЗП, сопровождающимися синдромом ВПХ, в возрасте от 18 до 65 лет, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании и соответствующие основным критериям включения:

1) диагноз ХДЗП с синдромом ВПХ (алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, фиброз печени, склероз печени, жировая дегенерация печени, хронический вирусный гепатит В, С либо другой хронический вирусный гепатит);

2) ГГТП≥3 значений верхней границы нормы (ВГН) и/или ЩФ≥1,5 ВГН;

3) согласие ограничить употребление алкоголя или полное воздержание от него на период проведения исследования.

В исследование не включались пациенты с сопутствующими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, женщины в период беременности и лактации, а также лица, имеющие хотя бы один из следующих критериев невключения: цирротическая стадия ХДЗП; гипербилирубинемия выше 100 мкмоль/л; аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ)>10 ВГН; антинуклеарные и/или антимитохондриальные антитела в диагностическом титре; анамнестические сведения о хронической болезни почек С4–С5 и/или скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин; подагра, с необходимостью назначения лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты; гиперчувствительность к любому компоненту и/или непереносимость любого компонента исследуемого препарата/препарата сравнения.

Исследование проводилось под контролем Совета по этике при Минздраве России в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013 г.), и действующими в Российской Федерации нормативными документами. Исследование носило сравнительный характер и проводилось в параллельных группах. Рандомизация осуществлялась методом конвертов в соотношении 1:1, использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока в каждом исследовательском центре. Участники исследования получали либо исследуемый препарат Ремаксол^® раствор для инфузий 400 мл, либо препарат сравнения Гептрал^® (S-аденозил-L-метионин в парентеральной лекарственной форме, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения) 800 мг. Исследование состояло из периода скрининга (20 дней), периода терапии (10 дней) и периода наблюдения (4 нед после окончания терапии). Введение препаратов осуществлялось в исследовательских центрах под контролем врача-исследователя.

Всем пациентам проводились лабораторные тесты, необходимые для верификации этиологии заболевания, а также для проверки критериев невключения (поверхностный антиген вируса гепатита B – HBsAg, анти-HCV, железо сыворотки крови, церулоплазмин, антинуклеарные, антимитохондриальные антитела и др.), оценивалась выраженность кожного зуда по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в баллах от 0 до 10, в динамике регистрировались показатели витальных функций, биохимического анализа крови (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, общий билирубин, прямой билирубин, альбумин, мочевая кислота, общий холестерин, триглицериды), клинического анализа крови, общего анализа мочи, ЭКГ, ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Первичным критерием оценки эффективности была доля пациентов, ответивших на терапию, по лабораторным показателям функционального состояния печени: снижение уровня ГГТП не менее чем на 40% от исходного, и/или снижение уровня ЩФ не менее чем на 30% от исходного, и/или снижение уровня общего билирубина не менее чем на 30% от исходного к концу терапевтического курса. Вторичными критериями оценки эффективности были динамика лабораторных показателей (АЛТ, АСТ, общего билирубина, общего холестерина, триглицеридов), а также динамика выраженности кожного зуда по результатам ВАШ по сравнению с исходными показателями и/или между визитами терапии. Оценку безопасности проводили на основании регистрации нежелательных явлений (НЯ), анализа клинически значимых изменений лабораторных показателей, данных физикального обследования, инструментальных методов диагностики, предусмотренных протоколом исследования.

Статистический анализ. Проверка на соответствие нормальному закону распределения проводилась с помощью критерия Шапиро–Уилка. В случае соответствия нормальному распределению для сравнения значений количественных показателей, полученных в конце терапевтического курса, использован t-критерий Стьюдента для зависимых выборок, а сравнение значений количественных показателей между группами в рамках одного визита проведено с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для оценки динамики количественных показателей между визитами терапии в рамках одной группы использован критерий Фридмана либо дисперсионный анализ для повторных измерений. Для качественных переменных сравнение частот между группами проводили с помощью критерия χ² Пирсона или, если применимо, с помощью точного критерия Фишера. Для тестирования гипотезы «не меньшей эффективности» тестового препарата по сравнению с препаратом сравнения при уровне значимости 5% для обеспечения мощности 80% размер выборки рассчитан для первичного критерия эффективности с учетом параллельного дизайна, схемы рандомизации 1:1, принятой границы не меньшей эффективности 5% и составил 316 пациентов. Для доказательства гипотезы «не меньшей эффективности» исследуемого препарата было необходимо, чтобы нижняя граница 95% одностороннего доверительного интервала (ДИ) для разности значений пропорций первичного критерия эффективности была выше рассчитанной границы -19%. Уровень статистической значимости принят равным 0,05.

Результаты

Пациенты исследования (n=317) были случайным образом распределены в одну из двух групп: в группу терапии препаратом Ремаксол^® (n=168) либо в группу терапии препаратом Гептрал^® (n=149); рис. 1. Приверженность лечению составила 100%.

 

Рис. 1. Блок-схема распределения пациентов в клиническом исследовании. / Fig. 1. Block diagram of patient distribution in a clinical trial.

 

Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по основным исходным параметрам (табл. 1). Результаты оценки лабораторных тестов, применяемых для верификации этиологии заболевания, не выявили межгрупповых статистически значимых различий. Хронический гепатит на фоне употребления алкоголя выявлен у 36 (24,16%) пациентов, получавших Гептрал^®, и у 49 (29,17%) пациентов, получавших Ремаксол^® (р=0,316).

 

Таблица 1. Демографические и антропометрические показатели исследуемых больных / Table 1. Demographic and anthropometric indicators of the studied patients

	Гептрал® (n=149)	Ремаксол® (n=168)	p
Возраст, лет*	48,03 [46, 25, 49, 8]	50,22 [48, 54, 51, 91]	0,087
Масса тела, кг*	80,24 [77, 79, 82, 69]	79,77 [77, 49, 82, 05]	0,900
Индекс массы тела, кг/м2*	30,08 [26, 43, 33, 74]	27,68 [27, 01, 28, 36]	0,340
Мужской пол	49 (33%)	67 (40%)	0,202

*Данные представлены в формате: среднее [95% ДИ].

 

Результаты оценки первичного критерия эффективности. Доли пациентов, ответивших на терапию, были сопоставимы в группах терапии как в отдельности для показателей ГГТП, ЩФ и общего билирубина, так и для достижения пациентами любого из этих показателей (табл. 2). При оценке не меньшей эффективности нижняя граница 95% одностороннего ДИ для разности значений пропорций первичного критерия эффективности составила -4,01%, это превышает заданный уровень -19%, что свидетельствует о не меньшей эффективности препарата Ремаксол^® в сравнении с препаратом Гептрал^® в отношении динамики лабораторных показателей функции печени при синдроме ВПХ.

 

Таблица 2. Доля пациентов, ответивших на терапию, в группах лечения / Table 2. Proportion of patients who responded to therapy in treatment groups

	Гептрал® (n=147), абс. (%)	Ремаксол® (n=157), абс. (%)	p
Снижение уровня ГГТП≥40%	51 (34,7)	63 (40,1)	0,345
Снижение уровня ЩФ≥30%	24 (16,3)	40 (25,5)	0,067
Снижение уровня общего билирубина ≥30%	31 (21,1)	39 (24,8)	0,496
Снижение уровня ГГТП≥40%, или ЩФ≥30%, или общего билирубина ≥30%	66 (44,9)	80 (51,0)	0,303

 

Результаты оценки вторичных критериев эффективности представлены в табл. 3. В группе терапии препаратом Ремаксол^® снижение уровня общего билирубина было более существенным как на 11-й день – на 32,5%, так и на 38-й день – на 28,1%, в то время как в группе Гептрала – на 24,3 и 14,2% соответственно. Степень снижения уровня ГГТП в группах лечения препаратами Гептрал^® и Ремаксол^® составила на 11-й день 18,9 и 19,6%, на 38-й – 12,9 и 21,1% соответственно.

 

Таблица 3. Динамика основных биохимических показателей крови в исследуемых группах / Table 3. Dynamics of the main biochemical parameters of blood in the studied groups

Показатель	Группа	Скрининг	1-й день	6-й день	11-й день	38-й день	р*
ГГТП, ЕД/л	Гептрал®	335,18 [292, 81, 377, 56]	305,01 [261, 67, 348, 34]	278,73 [237, 16, 320, 3]	239,73 [204, 6, 274, 86]	257,46 [218, 01, 296, 9]	<0,001
	Ремаксол®	360,35 [308, 53, 412, 17]	332,23 [283, 92, 380, 53]	277,45 [231, 5, 323, 41]	263,64 [218, 16, 309, 11]	259,12 [209, 65, 308, 6]	<0,001
ЩФ, ЕД/л	Гептрал®	146,6 [127, 39, 165, 81]	141,38 [123, 62, 159, 14]	134,56 [117, 61, 151, 52]	132,89 [114, 19, 151, 58]	133,47 [115, 46, 151, 49]	<0,001
	Ремаксол®	158,14 [134, 62, 181, 66]	148,2 [125, 31, 171, 1]	146,39 [121, 37, 171, 42]	140,74 [112, 72, 168, 77]	146,36 [116, 87, 175, 85]	<0,001
Общий билирубин, мкмоль/л	Гептрал®	12,56 [10, 89, 14, 23]	11,74 [10, 18, 13, 30]	11,93 [10, 55, 13, 31]	10,64 [9, 15, 12, 13]	13,13 [9, 68, 16, 58]	0,012
	Ремаксол®	14,56 [14, 03, 15, 09]	13,68 [12, 14, 15, 22]	11,96 [10, 68, 13, 24]	11,69 [10, 50, 12, 88]	13,14 [12, 04, 14, 5]	<0,001
АЛТ, ЕД/л	Гептрал®	75,56 [65, 6, 85, 52]	67,98 [58, 77, 77, 19]	67,74 [57, 96, 77, 53]	64,38 [54, 76, 74]	65,61 [51, 97, 79, 26]	0,001
	Ремаксол®	76,88 [68, 32, 85, 44]	71,08 [62, 38, 79, 78]	63,83 [55, 51, 72, 15]	65,7 [57, 06, 74, 35]	59,91 [51, 28, 68, 54]	<0,001
АСТ, ЕД/л	Гептрал®	66,73 [57, 75, 75, 7]	62,34 [53, 09, 71, 59]	60,89 [52, 33, 69, 45]	55,6 [48, 08, 63, 12]	64,16 [49, 32, 78, 99]	0,064
	Ремаксол®	66,55 [59, 58, 73, 52]	68,81 [59, 98, 77, 63]	54,93 [48, 65, 61, 22]	54,58 [47, 96, 61, 19]	53,3 [45, 99, 60, 62]	<0,001
Общий холестерин, ммоль/л	Гептрал®	5,52 [5, 3, 5, 74]	5,49 [5, 28, 5, 7]	5,49 [5, 28, 5, 7]	5,3 [5, 1, 5, 5]	5,53 [5, 32, 5, 75]	0,011
	Ремаксол®	5,43 [5, 21, 5, 66]	5,35 [5, 11, 5, 59]	5,46 [5, 26, 5, 66]	5,34 [5, 13, 5, 54]	5,58 [5, 33, 5, 83]	0,239

Примечание. Данные представлены в формате: среднее [95% ДИ]. *Тест Фридмана/ANOVA для повторных измерений, непосредственно после окончания курса введения препаратов по сравнению с показателем на скрининге и на 1-й день.

 

Дополнительный анализ данных показал, что в обеих группах исследования у пациентов с исходно повышенным уровнем ГГТП, который выявлен у 98,6% пациентов, получавших Гептрал^®, и у 99,3% пациентов, получавших Ремаксол^®, зарегистрирована значимая по сравнению с данными на скрининге степень снижения этого показателя после окончания курса терапии (18,9 и 19,6%) в группах лечения препаратами Гептрал^® и Ремаксол^® соответственно. При этом в группе Ремаксола наблюдался более устойчивый антихолестатический эффект: степень снижения этого показателя составила 21,1%, в то время как в группе Гептрала степень снижения этого показателя несколько уменьшилась (до 12,9%).

При оценке выраженности кожного зуда наблюдалась положительная динамика в виде статистически значимых различий между исходными показателями ВАШ на скрининге и последующих визитах исследования в обеих группах терапии; межгрупповые различия отсутствовали (табл. 4).

 

Таблица 4. Результаты оценки выраженности кожного зуда по ВАШ / Table 4. The results of assessing the severity of itching according to visual analogue scale

Показатель	Группа	Скрининг	1-й день	6-й день	11-й день	38-й день
Выраженность кожного зуда по ВАШ	Гептрал®	1,7±2,26	1,33±1,98*	0,95±1,79*	0,98±1,96*	1,08±2,08*
	Ремаксол®	1,64±2,29	1,51±2,24	0,83±1,68*	0,52±1,3*	0,59±1,38*

*р<0,001 (тест Стьюдента для повторных измерений).

 

Оценка безопасности применяемой терапии проводилась у 317 пациентов. Статистически значимых межгрупповых различий по количеству и серьезности зарегистрированных НЯ не обнаружено (табл. 5), что свидетельствует об отсутствии существенных различий профилей безопасности исследуемых препаратов.

 

Таблица 5. Частота НЯ у исследуемых больных / Table 5. The frequency of adverse events in the studied patients

Показатель	Гептрал®	Ремаксол®	p
Число зарегистрированных НЯ (процент от общего количества)	118 (48,16%)	127 (51,84%)	0,609 (биномиальный критерий)
Число серьезных НЯ (процент от количества НЯ по группе)	1 (0,85%)	0 (0%)	0,482
Связь с исследуемым препаратом
Не связано	31 (26,3%)	23 (18,1%)	0,017
Связь условная	14 (11,9%)	10 (7,9%)
Связь сомнительна	15 (12,7%)	20 (15,8%)
Связь возможна	33 (28%)	60 (47,2%)
Вероятно, связано	17 (14,4%)	8 (6,3%)
Определенно связано	8 (6,8%)	6 (4,7%)

 

Обсуждение

Основным результатом проведенного мультицентрового рандомизированного сравнительного клинического исследования является доказательство не меньшей эффективности препарата Ремаксол^® (400 мл 1 раз в день на протяжении 10 дней) по сравнению с препаратом Гептрал^® (800 мг 1 раз в день на протяжении 10 дней) в отношении клинических и лабораторных проявлений синдрома ВПХ при ХДЗП. Оба препарата способствовали достижению клинического ответа на терапию, что определялось как снижение уровня ГГТП не менее чем на 40% от исходного, и/или снижение уровня ЩФ не менее чем на 30% от исходного, и/или снижение уровня общего билирубина не менее чем на 30% от исходного к концу терапевтического курса по сравнению с исходными данными или между визитами у значительного числа пациентов (51% в группе Ремаксола и 45% в группе Гептрала). Анализ вторичных показателей эффективности выявил схожую в обеих исследуемых группах позитивную динамику по сравнению с исходными показателями по 3 из 4 вторичных критериев: динамики показателей трансаминаз, общего билирубина и выраженности кожного зуда по сумме баллов ВАШ, что свидетельствует о сопоставимой эффективности сравниваемых препаратов. Наряду с этим установлено отсутствие существенных различий профилей безопасности у исследуемых больных.

Ранее продемонстрировано, что при ХДЗП любой этиологии наблюдается снижение продукции адеметионина, сопровождающееся сокращением содержания фосфолипидов в гепатоцеллюлярных мембранах, падением активности белков-переносчиков, что нарушает текучесть мембран и транспорт компонентов желчи, уменьшением клеточных запасов тиолов и сульфатов, которые обладают детоксикационным и антиоксидантным эффектом, их дефицит в конечном итоге способствует развитию цитолиза гепатоцитов при холестазах любого генеза [16, 17]. Клинические преимущества применения S-адеметионина, такие как устранение кожного зуда, улучшение биохимических показателей функции печени у пациентов с ВПХ, показаны в условиях рандомизированных клинических исследований и успешно используются на практике [8]. Таким образом, продемонстрированная в результате проведенного исследования не меньшая эффективность препарата Ремаксол^® в сравнении с оригинальным препаратом Гептрал^®, содержащим S-адеметионин, служит основанием для того, чтобы рекомендовать его применение при ВПХ у пациентов с ХДЗП различной этиологии.

Ограничением проведенного исследования является открытый дизайн, что связано с невозможностью маскировки препаратов, имеющих различные формы выпуска. Тем не менее важно отметить, что в качестве критериев эффективности приняты лабораторные показатели, оценка которых не является субъективной и мало подвержена влиянию расслепления пациента и исследователя.

Заключение

Результаты, полученные при проведении многоцентрового сравнительного рандомизированного исследования III фазы, свидетельствуют о положительном эффекте терапии препаратом Ремаксол^® на показатели функционального состояния печени у пациентов с синдромом ВПХ при ХДЗП различной этиологии, установлены выраженный гепатотропный и антихолестатический эффекты. При сопоставимом профиле безопасности эффективность препарата Ремаксол^® в дозировке 400 мл/сут не уступает препарату Гептрал^® в дозировке 800 мг/сут, а по некоторым исследованным параметрам имеет перед ним преимущество. Это делает обоснованным включение Ремаксола в число препаратов, обеспечивающих комплексный патогенетический подход при лечении пациентов с синдромом ВПХ различной этиологии, нуждающихся в эффективной медикаментозной гепатопротекции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Благодарности. Авторы выражают благодарность коллективам Е.Л. Беляевой (СПб ГБУЗ «Городская больница №26»), А.Н. Галустян (ООО «БиоЭк»), Ч.С. Павловой (ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), О.И. Тарасовой (ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»), А.В. Фроловой (Ассоциация «Региональный медицинский центр "Открытая медицина"»), М.В. Маевской ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Н.И. Гейвандовой (ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России), К.А. Захаровой (ООО «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»), Е.В. Бородулиной (ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН), С.А. Родыгиной (СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №43»), С.П. Троцюк (ООО «Астарта»), А.П. Жарковой (ООО «Медэксперт плюс»), В.В. Горбаковой (ООО «Клиника профессора Горбакова»), О.Е. Кроповой (ФГБУ «Поликлиника №5» Управления делами Президента РФ), Ю.А. Пройдисвет (ООО «Экс севен клиникал ресеч»), О.В. Заварзиной (ГАУЗ «Энгельсская городская клиническая больница №1»), М.В. Дворкиной (БУЗ Омской области «Клинический онкологический диспансер»), А.С. Соломатиной (ООО «Семейная поликлиника №4»), И.В. Балабану (ООО «Аврора»), С.В. Теплых (ООО «Профессорская клиника»), О.Б. Ершовой (ООО «Центр медицинских консультаций и исследований "Практика"»).

Источник финансирования. Исследование проведено при финансовой поддержке ООО «НТФФ «Полисан». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by the LLO Polysan. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

About the authors

Viktoriia V. Stel'makh

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7942-1227

канд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksey L. Kovalenko

Golikov Scientific Clinical Center of Toxicology

Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3695-2671

д-р биол. наук, канд. хим. наук, вед. науч. сотр.

Russian Federation, Saint Petersburg

Veronika B. Popova

Medical center "Reavita Med SPb"

Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8235-5654

канд. мед. наук, ген. дир.

Russian Federation, Saint Petersburg

Yury P. Uspenskiy

Saint Petersburg State Paediatric Medical University

Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6434-1267

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии им. проф. В.А. Вальдмана

Russian Federation, Saint Petersburg

Viacheslav G. Morozov

Medical company "Hepatologist"

Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4451-7891

д-р мед. наук, проф., дир.

Russian Federation, Samara

Tatiana N. Belikova

Togliatti City Clinical Hospital №1

Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8662-9373

зам. глав. врача

Russian Federation, Togliatti

Vladimir V. Rafalskiy

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2503-9580

д-р мед. наук, проф., дир. Центра клинических исследований

Russian Federation, Kaliningrad

Elizaveta A. Antonova

"Modern Medical Technologies" Clinic

Email: lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5455-299X

врач-терапевт, клинический фармаколог

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files