Comparative evaluation of the effectiveness of narlaprevir in the composition of interferon and interferon-free treatment regimens for patients with chronic hepatitis C

Full Text

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

НР – нежелательные реакции

ПВТ – противовирусная терапия

Пег-ИФН-α2а – пегилированный интерферон-α2а

ПППД – препараты прямого противовирусного действия

РБВ – рибавирин

УВО – устойчивый вирусологический ответ

ХГС – хронический гепатит С

ЦП – цирроз печени

HCV – hepatitis C virus (вирус гепатита С)

Введение

Во всем мире хронический гепатит С (ХГС) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в связи с высокой заболеваемостью и вероятностью наступления неблагоприятных исходов [1–3]. Разработанные в настоящее время высокоэффективные режимы противовирусной терапии (ПВТ) с применением препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) позволяют достигнуть устойчивого вирусологического ответа (УВО) в абсолютном большинстве (90–95%) случаев [4, 5]. Однако столь оптимистичные настроения нивелируются тем, что доступ к ПППД, выпуск которых осуществляется за рубежом, ограничен из-за их высокой стоимости [6].

Первым и пока единственным российским пероральным ингибитором NS3/4А-сериновой протеазы вируса гепатита С (HCV) является нарлапревир [7]. Его комбинация с бустирующим агентом ритонавиром позволяет существенно увеличить частоту регистрации УВО у пациентов с HCV генотипа 1b [8]. Кроме того, фармакокинетические характеристики указанной комбинации обеспечивают удобный для пациента режим приема – всего 1 раз в сутки [9]. Нельзя не отметить и фармакоэкономические преимущества нарлапревира перед другими ПППД. Так, при расчете затрат на проведение полного курса ПВТ с применением нарлапревира экономия составляет 35–38% [10].

Нарлапревир обладает синергизмом действия с пегилированным интерфероном-α2а (Пег-ИФН-α2а)/рибавирином (РБВ) и даклатасвиром, что позволило успешно применять его как в составе интерферонсодержащих, так и безинтерфероновых схем лечения [11, 12]. При этом, несмотря на то что в соответствии с современными международными рекомендациями препараты ИФН-α и РБВ относятся к числу менее предпочтительных вариантов ПВТ [13], в Российской Федерации их пока еще продолжают применять [14].

Цель исследования – дать сравнительную оценку эффективности применения нарлапревира в комбинации с Пег-ИФН-α2а и в безинтерфероновом режиме у больных ХГС.

Материалы и методы

Дизайн и участники исследования

В проспективном когортном исследовании приняли участие 187 пациентов: 156 человек с ХГС и 31 – с циррозом печени (ЦП) класса А по классификации Чайлда–Пью.

При разработке дизайна исследования (рис. 1) мы учитывали современные рекомендации по лечению больных ХГС [15].

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

Примечание. ПЦР – полимеразная цепная реакция.

 

Условия проведения

Клинической базой для выполнения исследования послужил ростовский гепатологический центр МБУЗ «ГБ №1 им. Н.А. Семашко» г. Ростова-на-Дону.

Критерии соответствия

Критерии включения:

1. возраст ≥18 лет;
2. обнаружение в крови РНК HCV генотипа 1b независимо от уровня виремии и стадии фиброза;
3. отсутствие алкогольной и наркотической зависимости;
4. отсутствие микст-гепатита (HCV+HBV), ВИЧ-инфекции, а также тяжелых сопутствующих заболеваний с прогностически ограниченной продолжительностью жизни.

Анализ в подгруппах

В соответствии с задачами исследования нами сформированы 2 группы больных. В группу 1 (n=107) вошли пациенты, которые получали нарлапревир в дозе 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир – 100 мг 1 раз в сутки, Пег-ИФН-α2а – 180 мкг подкожно 1 раз в неделю и РБВ в дозе, зависящей от массы тела (1000–1200 мг/сут) в течение 12 нед, после чего была продолжена стандартная «двойная» терапия (Пег-ИФН-α2а+РБВ) до 24 нед. Больным группы 2 (n=80) ПВТ проводили в безинтерфероновом режиме. Они получали нарлапревир в дозе 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир – 100 мг 1 раз в сутки и даклатасвир – 60 мг 1 раз в сутки на протяжении 12 нед.

Методы оценки целевых показателей

Об эффективности ПВТ судили по частоте достижения УВО через 24 нед после завершения лечения. Уровень РНК HCV определяли с помощью «TagMan HCV Quantitative Test v. 2.0» (Roche Diagnostics, Швейцария) с порогом аналитической чувствительности в 15 МЕ/мл.

В ходе ПВТ осуществляли клинико-лабораторный мониторинг, включавший:

1. осмотр пациента и клинический анализ крови 1 раз в 2 нед;
2. биохимическое исследование крови – общий и связанный билирубин, активность аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы – 1 раз в 2 нед;
3. оценку профиля безопасности – контроль развития нежелательных реакций (НР), в том числе тестирование пациентов по шкале депрессии Бека (для получавших препараты ИФН-α);
4. качественное определение уровня РНК HCV после 4 и 12-й недель лечения, а у пациентов, получавших ПВТ с применением интерферонсодержащих схем – дополнительно после 24-й недели лечения.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных производили с применением программного обеспечения Statistica v. 10.0 for Windows XP (StatSoft Inc., США). В работе использованы описательная статистика (среднее арифметическое, стандартная ошибка среднего, медиана), t-критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

По своим исходным характеристикам (пол, возраст, удельная масса тела пациентов с «продвинутыми» стадиями фиброза печени FIII–IV, а также уровень вирусной нагрузки) группы оказались полностью сопоставимы (табл. 1).

 

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование Table 1. Initial characteristics of patients, included in the study
Показатели	Группа 1 (n=107)	Группа 2 (n=80)
Средний возраст, годы	47,6±1,2	44,1±1,3
Диапазон возраста, годы	18–71	19–76
Мужчины/женщины, n (%)	58 (54,2)/49 (45,8)	38 (47,5)/42 (52,5)
АЛТ≥3 раза выше границы нормы, n (%)	10 (9,3)	8 (10,0)
Тромбоциты <150,0×109/л, n (%)	22 (20,6)	17 (20,0)
РНК HCV >500 тыс. МЕ/мл, n (%)	43 (40,2)	37 (46,3)
Средний уровень вирусной нагрузки, lg МЕ/мл	6,1±0,3	6,4±0,5
Генотип 1b, n (%)	107 (100)	80 (100)
ЦП, n (%)	16 (14,9)	15 (18,8)
«Неудачный» предыдущий опыт ПВТ, n (%)	9 (6,2)	7 (8,8)

 

Из табл. 1 следует, что в обеих группах соотношение пациентов по полу было практически одинаковым. Преобладали лица трудоспособного возраста. Удельный вес пациентов с ЦП в сравниваемых группах не имел статистически значимых различий и составил 14,9 и 18,8% соответственно (р>0,05). «Неудачный» опыт предыдущего курса лечения имели 6,2% пациентов группы 1 и 8,8% больных группы 2 (р>0,05).

Проведенные исследования показали, что при ПВТ с применением нарлапревира в комбинации с Пег-ИФН-α2а/РБВ происходит быстрое снижение вирусной нагрузки. Так, уже через 2 нед от начала терапии РНК HCV не определялась у 74,8% больных. Аналогичные результаты получены в группе пациентов, получавших нарлапревир в комбинации с даклатасвиром и ритонавиром. К указанному сроку лечения авиремия была достигнута у 83,8% больных (р>0,05).

Ранний вирусологический ответ получен у 105 (98,1%) пациентов, лечившихся с применением нарлапревира в составе интерферонсодержащей схемы ПВТ, и у 77 (96,3%) больных, получавших лечение в безинтерфероновом режиме (р>0,05).

Полный курс ПВТ завершил 101/107 (94,4%) пациентов, которым назначили нарлапревир в комбинации с Пег-ИФН-α2а/РБВ. В ходе лечения регистрировали НР, которые полностью соответствовали тем, что обычно возникают при проведении стандартной «двойной» терапии ХГС с применением Пег-ИФН-α2а/РБВ. К их числу относятся лихорадка, слабость, РБВ-индуцированные тромбоцито- и нейтропения. Причинами досрочного прекращения лечения в нашем исследовании стали РБВ-индуцированная анемия с концентрацией гемоглобина 76 г/л (n=1), фебрильная нейтропения (n=1), депрессивные состояния (n=2) и выраженный астенический синдром с категорическим отказом от продолжения лечения (n=2; табл. 2). Таким образом, частота НР, потребовавших отмены ПВТ, составила 5,6%.

 

Таблица 2. Причины досрочного прекращения лечения у пациентов, получавших нарлапревир в составе интерферонсодержащей схемы терапии Table 2. Reasons for early termination of treatment in patients receiving narlaprevir as part of an interferon-containing regimen
НР	Частота, абс. (%)
Анемия	1 (0,9)
Фебрильная нейтропения	1 (0,9)
Депрессивные состояния	2 (1,9)
Отказ пациентов от лечения из-за выраженного астенического синдрома	2 (2,8)

 

В то же время случаев досрочной отмены лечения среди больных, получавших ПВТ в безинтерфероновом режиме, не зарегистрировано. Однако при оценке профиля безопасности схемы нарлапревир/даклатасвир мы учитывали любые изменения в самочувствии и отклонения со стороны лабораторных показателей.

Обращает на себя внимание, что в этой группе пациентов НР возникали не ранее 4-й недели лечения. Их выраженность была незначительной. Так, у 6 (7,5%) больных наблюдали умеренные боли в эпигастрии. Слабость отмечали 12 (15%) пациентов. При этом ни у кого из наблюдавшихся нами больных не зарегистрировано отрицательной динамики со стороны лабораторных показателей.

При оценке динамики активности АЛТ (рис. 2) установлено, что к 12-й неделе лечения среднее значение этого показателя в группе пациентов, получавших нарлапревир в комбинации с Пег-ИФН-α2а и РБВ, оказалось статистически значимо более высоким, чем при применении нарлапревира с даклатасвиром (92,5±7,6 и 41,4±5,8 Е/л соответственно; р<0,0001).

 

Рис. 2. Динамика средних показателей активности АЛТ до лечения и в различные сроки ПВТ.

 

Однако при сравнительном анализе частоты УВО через 24 нед после завершения ПВТ (УВО24) мы установили, что эффективность изученных нами схем лечения практически одинакова (рис. 3). В нашем исследовании частота УВО24 в общей группе пациентов, получавших нарлапревир в комбинации с Пег-ИФН-α2а/РБВ, составила 92,4%, а в группе сравнения – 90% (р>0,05).

 

Рис. 3. Частота достижения УВО24 у различных категорий пациентов.

 

При анализе частоты регистрации УВО24 у ранее леченных пациентов получены следующие данные: у больных, получавших нарлапревир в комбинации с Пег-ИФН-α2а, частота УВО24 составила 66,7%. При неэффективности предшествовавшей терапии в другой группе больных этот показатель оказался равным 71,4%, демонстрируя отсутствие значимых различий между сравниваемыми группами (р>0,05).

Отдельному анализу подвергли частоту достижения УВО24 у больных ЦП. Как показали проведенные исследования, в обеих группах пациентов с ЦП она оказалась довольно низкой. Так, у больных, получавших нарлапревир в комбинации с Пег-ИФН-α2а, она составила 31,5%, а при использовании безинтерферонового режима ПВТ – лишь 20%.

Обсуждение

В настоящее время для больных ХГС предложены различные как интерферонсодержащие, так и безинтерфероновые схемы ПВТ [15]. Появились научные данные о высокой эффективности нарлапревира – единственного российского перорального ингибитора NS3/4А-сериновой протеазы HCV. Указанный препарат может применяться для лечения больных ХГС, вызванным HCV 1b-генотипа в комбинации как с Пег-ИФН-α2а/РБВ, так и с даклатасвиром.

Полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют о высокой эффективности нарлапревира и в комбинации с Пег-ИФН-α2а/РБВ, и с даклатасвиром, но только на ранних стадиях болезни (FI–II по шкале фиброза METAVIR). При этом ни одна из исследованных схем лечения не имеет никаких преимуществ перед другой в плане эффективности.

Что касается прогноза эффективности нарлапревира, то, по полученным нами данным, единственным предиктором «безуспешности» лечения является наличие ЦП.

Также важно отметить, что, в отличие от комбинации нарлапревира с Пег-ИФН-α2а, применение нарлапревира в безинтерфероновом режиме имеет более благоприятный профиль безопасности.

Заключение

Реальная клиническая практика свидетельствует о том, что применение нарлапревира в безинтерфероновом режиме не уступает по эффективности интерферонсодержащей схеме лечения и демонстрирует более благоприятный профиль безопасности. С максимальной эффективностью указанные схемы лечения в равной степени могут применяться на доцирротической стадии болезни (FI–II по шкале фиброза METAVIR) и у пациентов, ранее не получавших ПВТ.

Авторы выражают благодарность специалистам Ростовского городского гепатологического центра МБУЗ «ГБ №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону» за помощь в организации и проведении исследования.

The authors express their gratitude to the specialists of the Rostov City Hepatological Center, "Semashko City Hospital No. 1", Rostov-on-Don, Russia, for help in organizing and conducting the study.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Источник финансирования. Финансирование осуществлялось в рамках территориальной программы Ростовского областного фонда обязательного медицинского страхования (РОФОМС).

Funding source. Financing was carried out within the framework of the territorial program of the Rostov Regional Compulsory Medical Insurance Fund.

About the authors

Irina P. Grushko

Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology

Author for correspondence.
Email: gip75@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1133-667X
SPIN-code: 7553-5896

junior researcher at the Laboratory of Sanitary Microbiology of Water Bodies and Microbial Ecology of Man, infectious disease doctor

Russian Federation, Rostov-on-Don

Elena B. Romanova

2Semashko City Hospital No. 1

Email: eromanova1961@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6885-6126
SPIN-code: 2192-6121

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Infectious diseases specialist of the Infectious Diseases Department No. 4

Russian Federation, Rostov-on-Don

Tatiana I. Tverdokhlebova

Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology; Rostov State Medical University

Email: rostovniimp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3912-0291
SPIN-code: 8618-9473

д-р мед. наук, доц., дир. ФБУН РНИИМП, доц. каф. эпидемиологии ФГБОУ ВО РостГМУ

Russian Federation, Rostov-on-Don; Rostov-on-Don

Marina N. Gapon

Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology

Email: marina.gapon@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8535-2667
SPIN-code: 4365-8561

Candidate of Medical Sciences, Leading researcher at the Laboratory of Sanitary Microbiology of Water Bodies and Human Microbial Ecology

Russian Federation, Rostov-on-Don

Svetlana Y. Vodyanitskaya

Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology

Email: s_vodyanitskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2175-4261

MD., PhD.

Russian Federation, Rostov-on-Don

References

Supplementary files