Advanced glycation end products and oxidative stress as a basis for metabolic abnormalities in patients with type 1 diabetes after successful simultaneous pancreas-kidney transplantation

Full Text

Введение

Изолированная трансплантация почки (ИТП) или сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) являются наиболее эффективными методами выбора восполнения утраченных функций почек для пациентов сахарным диабетом (СД) 1-го типа и терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) [1, 2]. Принимая во внимание ежегодное увеличение числа больных в листе ожидания, дефицит донорских органов и ограниченные возможности пересадки [3], сохранение функции ренального трансплантата (РТ) является ведущим направлением реабилитации пациентов. По мере увеличения срока с момента трансплантации почки действие ряда факторов приводит к формированию прогрессирующего нефросклероза [4]. Помповая инсулинотерапия у больных после ИТП и приобретение инсулинонезависимости после СТПиПЖ расширяют возможности протекции РТ от возвратной нефропатии [5, 6]. При сравнении типов трансплантации было показано преимущество в отношении выживаемости и сохранения функции РТ у пациентов после СТПиПЖ или операции по типу трансплантации поджелудочной железы после трансплантации почки (pancreas after kidney) в сравнении с реципиентами РТ, перенесшими ИТП [7]. Ключевым патофизиологическим механизмом персистенции метаболически негативных процессов после успешно проведенной СТПиПЖ выступает предшествующее длительное воздействие гипергликемии в дебюте СД с образованием AGE. Их формирование и накопление увеличиваются с длительностью СД, влияя на структурную целостность и функцию макромолекул, а взаимодействие AGE с рецептором RAGE активирует механизмы окислительного стресса (ОС) [8]. Известно, что оси AGE-RAGE и ОС являются одними из ведущих механизмов формирования метаболической памяти, непосредственно приводящей к развитию сосудистых осложнений [9], способствующих прогрессированию хронической болезни почек (ХБП) [10].

Цель исследования – сравнить состояние оси конечных продуктов гликирования (AGE, RAGE) и маркера ОС 3-нитротирозина (3-НТ) у пациентов с СД 1 после СТПиПЖ, достигших нормогликемии, и у больных СД 1, перенесших ИТП. Оценить взаимосвязь уровней AGE, RAGE, 3-НТ с показателями функции РТ, состоянием углеводного обмена и маркерами минерального обмена.

Материалы и методы

Обследование пациентов проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с 1 марта 2017 по 1 декабря 2020 г.

В исследование включили мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с СД 1 после СТПиПЖ или ИТП, получающих трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию.

Критерии исключения: угрожающие жизни состояния, терминальные состояния, острые инфекции, психические заболевания, беременность, злоупотребление алкоголем, злокачественные новообразования.

Включенных в исследование пациентов прооперировали в период с июня 2009 по октябрь 2020 г. на базе отделения трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского», хирургического отделения №1 трансплантации печени и почки ФГБУ «НМИЦ ТИО им. акад. В.И. Шумакова», отдела трансплантации и заместительной почечной терапии НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина ФГБУ «НМИЦ радиологии», отделения пересадки почки ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».

Способ формирования выборки для пациентов после СТПиПЖ сплошной, для пациентов после ИТП – истинно-случайный.

Дизайн исследования: работа выполнена как одномоментное сравнительное пилотное ретроспективное исследование, проведенное в одном центре.

Методы

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование: сбор анамнеза по основной и сопутствующей патологии, оценка антропометрических данных (масса тела, рост, индекс массы тела), лабораторное обследование.

Гликированный гемоглобин (HbA_1c) определялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Биохимическое исследование крови осуществлялось на анализаторе Architect c8000 (Abbott Laboratories, США). Для определения уровня С-пептида, паратгормона использовался иммуноанализ – электрохимический лизис с помощью анализатора Cobas 6000 ROCHE; 25(ОН) витамина D – анализатор Liaison XL (DiaSorin, Италия); FGF23, Фетуина А, остеопротегерина – счетчик 1420 Multilabel Counter VICTOR2 (Perkin Elmer). Общий анализ мочи проводили на Aution MaxAX-4030 (Япония) и оценку соотношения альбумина/креатинина – на анализаторе Architect 8000 (Abbott, США). Исследования уровня 3-НТ, AGE и RAGE осуществлялись на счетчике 1420 Multilabel Counter VICTOR2 (Perkin Elmer) методом иммуноферментного анализа. Оценка минеральной плотности костной ткани проводилась с применением двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии (DEXA) на аппарате Lunar iDXAME + 210371 с подсчетом трабекулярного индекса (TBS) кости.

Статистический анализ

Статистический анализ данных выполнен с помощью системы Statistica 13 (StatSoft, США). Описательная статистика представлена медианами, 1 и 3-м квартилями в формате Ме [Q1; Q3]. Сравнение 2 групп выполнялось с помощью критерия Манна–Уитни (U-тест), хи-квадрат (χ²), Мак-Немара. Корреляционный анализ переменных проведен по методу ранговой корреляции Спирмена и Кендалла. Исходный критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался рав- ным 0,05.

Этическая экспертиза

Локальный этический комитет при ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» одобрил возможность проведения данного исследования, выписка из протокола заседания №1 от 25.01.2017, №16 от 14.10.2020. Все пациенты дали информированное согласие на обследование.

Результаты

В исследование включили 58 пациентов, поделенных на 2 группы: 1-я – больные после СТПиПЖ (n=36) и 2-я – после ИТП (n=22). Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов (Ме [25; 75] %)

Table 1. General characteristics of patients (Me [25; 75] %)

Параметры	1-я группа СТПиПЖ (n=36)	2-я группа ИТП (n=22)	p-value
Мужчины/женщины, абс. (%)	10/26 (28/72)	10/12 (45/55)	0,169**
Возраст, лет	37,0 [34, 0; 43, 0]	43,5 [34, 0; 55, 0]	0,045*
Длительность СД 1, годы	22,0 [20, 0; 28, 0]	31,0 [27, 0; 34, 0]	0,002*
Длительность ДН, годы	8,5 [6, 0; 14, 0]	13,5 [11, 0; 21, 0]	0,033*
Длительность диализа, годы	2,0 [1, 0; 4, 0]	4,0 [1, 0; 7, 0]	0,219*
Комы в анамнезе, абс. (%)	17/27 (47)	11/22 (50)	0,362**
Период после трансплантации, мес	47 [22; 94]	55 [12; 93]	0,822*
Диабетическая ретинопатия, абс. (%)	36/36 (100)	20/22 (91)	–
Диабетическая полинейропатия, абс. (%)	36/36 (100)	22/22 (100)	–
Диабетическая нейроостеоартропатия, абс. (%)	7/36 (19)	5/22 (23)	0,765**
Гипертрофия миокарда левого желудочка, абс. (%)	16/28 (57)	12/17 (71)	0,367**
Ишемическая болезнь сердца, абс. (%)	0/20 (0)	8/17 (47)	–
Острое нарушение мозгового кровообращения, абс. (%)	3/20 (15)	2/16 (13)	0,788***
Инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%)	0/29 (0)	2/17 (12)	–

Примечание: поправка Бонферрони р₀=0,006; *U-тест, **χ², ***χ² с поправкой Йетса.

 

По данным анамнеза ни у одного из больных до проведения операции не достигнуты целевые значения гликемии. В большинстве случаев имела место поздняя диагностика диабетической нефропатии (ДН) с несвоевременной инициацией нефропротективной, антигипертензивной, гиполипидемической терапии. До трансплантации 33/34 (97%) пациентов 1-й группы и 15/18 (83%) 2-й получали заместительную почечную терапию (ЗПТ) диализом (табл. 2). Додиализная трансплантация проведена 2 пациентам в каждой группе.

 

Таблица 2. Виды диализной ЗПТ

Table 2. Types of dialysis renal replacement therapy (RRT)

Параметры, абс. (%)	1-я группа СТПиПЖ (n=36)	2-я группа ИТП (n=22)	p-value
Программный амбулаторный перитонеальный диализ	7/34 (21)	4/18 (22)	0,826**
Программный гемодиализ	26/34 (76)	11/18 (61)	0,245*
Программный гемодиализ после перитонеального диализа	1/34 (3)	3/18 (17)	0,222**

Примечание: поправка Бонферрони р₀=0,017; *χ²,**χ² с поправкой Йетса.

 

ЗПТ инициировали экстренно через центральный венозный катетер у 21/33 (64%) больных 1-й группы, 6/18 (33%) – 2-й. Успешно проведенная СТПиПЖ позволила достичь инсулинонезависимости всем пациентам (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты лабораторного обследования пациентов

Table 3. Results of laboratory examination of patients

Параметры	1-я группа СТПиПЖ (n=36)	2-я группа ИТП (n=22)	p-value, U-тест
HbA1c, %	5,7 [5, 3; 6, 1]	7,4 [6, 9; 8, 6]	<0,001
Глюкагон, пмоль/л	5,23 [4, 11; 8, 20]	3,41 [1, 3; 5, 7]	0,002
Креатинин крови, мкмоль/л	82,4 [72, 7; 114, 8]	127,5 [112, 6; 154, 2]	0,007
рСКФ EPI, мл/мин на 1,73м2	78,5 [44, 3; 95, 5]	52,0 [35, 0; 69, 0]	0,008
Соотношение альбумина/креатинина, мг/ммоль	1,5 [0, 7; 3, 9]	1,6 [0, 4; 2, 4]	1,000
Гемоглобин крови, г/л	118,0 [109, 5; 145, 5]	124,0 [114, 5; 133, 0]	0,669
Ферритин, нг/мл	93,2 [53, 0; 402, 1]	109,0 [73, 0; 239, 0]	0,842
Насыщение трансферрина железом, %	28,4 [16, 5; 33, 7]	27,6 [16, 5; 43, 0]	0,836
Кальций скорректированный на альбумин, ммоль/л	2,3 [2, 2; 2, 5]	2,3 [2, 2; 2, 4]	0,408
Фосфор, ммоль/л	1,1 [0, 9; 1, 2]	1,2 [0, 9; 1, 4]	0,229
Паратгормон, пг/мл	80,6 [49, 2; 121, 7]	75,6 [46, 9; 102, 9]	0,836
Холестерин, ммоль/л	3,8 [3, 2; 5, 0]	4,5 [3, 8; 5, 0]	0,158
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л	2,1 [1, 5; 2, 7]	2,4 [1, 8; 2, 8]	0,488

Примечание: поправка Бонферрони р₀=0,005.

 

В ходе наблюдения у 28 из 36 больных после СТПиПЖ зафиксировали эпизоды гипогликемий до 1,8–2,6 ммоль/л, ассоциированные с употреблением быстроусвояемых углеводов, а также физической нагрузкой.

При сравнении показателей функции РТ уровень креатинина был ниже, а, соответственно, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) выше у пациентов, перенесших СТПиПЖ (рис. 1).

 

Рис. 1. Значения рСКФ в обследуемых группах пациентов.

Fig. 1. Values of the estimated glomerular filtration rate in the examined groups of patients.

 

Сведения о состоянии осложнений ХБП в обеих группах до и после трансплантации представлены в табл. 4. Терапия, получаемая больными после трансплантации, представлена в табл. 5.

 

Таблица 4. Осложнения ХБП обследуемых пациентов

Table 4. Complications of chronic kidney disease in the examined patients

Параметры, абс. (%)	1-я группа СТПиПЖ (n=36)	р, критерий Мак-Немара	2-я группа ИТП (n=22)	р, критерий Мак-Немара	р, χ2
Анемия до трансплантации	25/34 (71)	0,023	9/17 (53)	–	0,142
Анемия до и после трансплантации	7/34 (21)		8/17 (47)		0,051
Гипертония до трансплантации	23/34 (68)	0,008	3/16 (19)	–	0,003*
Гипертония до и после трансплантации	9/34 (26)		13/16 (81)		0,001*
Остеопороз	14/30 (47)		12/17 (71)		0,113
Остеопения	14/30 (47)		4/17 (24)		0,209*
Переломы	7/28 (25)		5/17 (29)		0,746
Дефицит витамина D	25/36 (69)		5/11 (45)		0,086
Недостаточность витамина D	7/36 (19)		2/11 (18)		0,730*

Примечание: поправка Бонферрони р₀=0,006; *χ² с поправкой Йетса.

 

Таблица 5. Терапия, получаемая пациентами после трансплантации

Table 5. Post-transplant therapy receiving by the patients

Параметры, абс. (%)	1-я группа СТПиПЖ (n=36)	2-я группа ИТП (n=22)	р, χ2
Противоанемическая терапия	7/34 (21)	8/17 (47)	0,051
Антигипертензивная терапия	9/34 (26)	13/16 (81)	0,001*
Антиостеопоротическая терапия	3/28 (11)	2/12 (17)	0,999*
Активные метаболиты витамина D	6/28 (21)	3/12 (25)	0,869*
Колекальциферол	9/28 (32)	8/12 (67)	0,828*
Гиполипидемическая терапия	6/26 (23)	15/16 (94)	<0,001*
Антиагрегантная терапия	13/26 (50)	15/15 (100)	–

Примечание: поправка Бонферрони р₀=0,008; *χ² с поправкой Йетса.

 

Для изучения влияния маркеров «метаболической памяти» у всех пациентов оценили уровни AGE и RAGE, а также маркера ОС – 3-НТ (табл. 6).

 

Таблица 6. Уровни 3-НТ, конечных продуктов гликирования и их рецептора

Table 6. Levels of 3-nitrotyrosine (3-NT), glycation end-products and their receptor

Параметры	1-я группа СТПиПЖ (n=36)	2-я группа ИТП (n=22)	p-value, U-тест
3-НТ, нмоль/л	24,415 [15, 410; 55, 706]	38,610 [17, 680; 87, 140]	0,171
AGE, пг/мл	1190,24 [639, 970; 1671, 48]	632,2 [531, 9; 686, 9]	<0,001
RAGE, пг/мл	747,8 [551, 1; 913, 4]	1336,4 [1010, 4; 2393, 3]	<0,001

Примечание: поправка Бонферрони р₀=0,025.

 

Из табл. 6 видно, что больные статистически значимо не различались по уровню 3-НТ. При сравнении групп по показателям AGE и RAGE выявлена статистически значимая разница в обоих случаях (р<0,001 и р<0,001 соответственно); рис. 2.

 

Рис. 2. Уровень конечных продуктов гликирования и рецептора конечных продуктов гликирования.

Fig. 2. Glycation end-products levels and the glycation end-products receptor levels.

 

При проведении корреляционного анализа параметров оси AGE-RAGE мы определили статистически значимые умеренные корреляционные связи (p<0,01); табл. 7, рис. 3.

 

Таблица 7. Результаты корреляционного анализа конечных продуктов гликирования и рецептора конечных продуктов гликирования

Table 7. Results of the correlation analysis of glycation end-products and the glycation end-products receptor

Показатель	r	p-value, метод Спирмена
HbA1c, %; AGE, пг/мл (см. рис. 3)	-0,508816	<0,001
HbA1c, %; RAGE, пг/мл (см. рис. 3)	0,475305	<0,001
Креатинин, мкмоль/л; RAGE, пг/мл (см. рис. 3)	0,524332	<0,001
рСКФ, мл/мин на 1,73м2; RAGE, пг/мл (см. рис. 3)	-0,518784	<0,001
Длительность гипертонии, годы; RAGE, пг/мл (см. рис. 4)	0,341853	0,016

Примечание: поправка Бонферрони р₀=0,010.

 

Рис. 3. Корреляционный анализ связи конечных продуктов гликирования и рецептора конечных продуктов гликирования с показателями функции ренального трансплантата и уровнем HbA1c.

Fig. 3. Correlation analysis for the relationship between glycation end-products and the glycation end-products receptor and indicators of renal graft function and HbA_1c levels.

 

Также выявили статистически значимую положительную корреляционную связь RAGE с длительностью артериальной гипертензии – АГ (r=0,34; р=0,016); рис. 4.

 

Рис. 4. Корреляция длительности гипертензии и уровня рецептора конечных продуктов гликирования.

Fig. 4. Correlation between hypertension duration and the glycation end-products receptor levels.

 

Поскольку состояние оси AGE-RAGE и ОС ассоциировано с эндотелиальной дисфункцией, мы исследовали маркеры сосудистой кальцификации (FGF23, фетуин А) – статистически значимых различий среди 2 групп не выявили (табл. 8). При проведении корреляционного анализа обнаружена статистически значимая (p<0,05) положительная умеренная корреляционная связь 3-НТ с остеопротегерином – ОПГ (r=0,30; р=0,04); рис. 5.

 

Таблица 8. Маркеры сосудистой кальцификации

Table 8. Markers of vascular calcification

Параметры	1-я группа СТПиПЖ (n=36)	2-я группа ИТП (n=22)	p-value, U-тест
FGF23, пмоль/л	0,7 [0, 4; 2, 1]	4,8 [0, 7; 4, 0]	0,229
ОПГ, пг/мл	61,5 [48, 8; 98, 7]	141,1 [59, 1; 136, 1]	0,05
Фетуин А, нг/мл	325 240,0 [272 590, 0; 382 030, 0]	294 507,3 [240 010, 0; 350 830, 0]	0,2

Примечание: поправка Бонферрони p₀=0,017.

 

 

Рис. 5. Корреляция ОПГ и уровня 3-НТ.

Fig. 5. Correlation between osteoprotegerin and 3-NT levels.

 

Обсуждение

Ведущими факторами развития дисфункции РТ у пациентов с СД остаются гипергликемия, АГ, дислипидемия и нарушения минерального обмена, приводящие к морфологическим изменениям почки [11]. В отсутствие живого донора ИТП и СТПиПЖ рассматриваются как методы лечения, обеспечивающие лучшие показатели выживаемости пациентов [12]. Несмотря на то, что суммарный 10-летний риск потери трансплантата от возвратной нефропатии не превышает 10% случаев, рецидив ДН встречается примерно у 25% реципиентов при среднем сроке наблюдения 6 лет [13, 14]. Данные регистров и исследований с использованием биопсий аллотрансплантатов почек после ИТП и СТПиПЖ свидетельствуют о морфологическом преимуществе долгосрочной стойкой нормогликемии для ультраструктуры, функции и выживаемости РТ, достигающей 98, 82 и 67% на сроке 1, 5 и 10 лет [7, 15]. Обращает на себя внимание некоторое отсроченное развитие благоприятных эффектов нормогликемии после СТПиПЖ, что, вероятно, может быть связано с феноменом «метаболической памяти» [5]. Пациенты с СД 1, перенесшие успешную СТПиПЖ, представляют собой модель ремиссии СД, поскольку в результате трансплантации все они достигли эугликемии без сахароснижающей терапии. В качестве отражения возможного благоприятного воздействия эугликемии на функцию РТ может служить статистически значимо более низкий уровень креатинина, а соответственно, более высокая рСКФ у пациентов, перенесших СТПиПЖ [16]. Это подтверждается данными литературы: при проведении гистологических исследований биопсийного материала почечных трансплантатов у больных после ИТП отмечались увеличение толщины базальной мембраны и изменения структуры гепарансульфата [17]. Одним из ключевых механизмов метаболического повреждения эндотелия и РТ рассматривается неферментативное гликирование белковых структур [8]. AGE приводит к фундаментальным изменениям белков, вызывает их повреждения и деградацию, мутации ДНК, непосредственно участвует в прогрессировании поражения почек и является фактором риска сосудистых заболеваний и смертности [18]. Уровень AGE значительно выше у пациентов со сниженной рСКФ даже при отсутствии гипергликемии [19]. Таким образом, можно ожидать, что у пациентов с СД 1 после успешной CТПиПЖ титр AGE уменьшится как за счет снижения образования, так и увеличения их выведения почками. В нашем исследовании при сравнении групп ИТП и СТПиПЖ выявлена статистически значимая разница в уровне AGE, а также статистически значимая корреляция с рСКФ. Сходным образом у пациентов с ТПН обнаруживали обратную связь AGE с рСКФ вне зависимости от наличия СД [10]. В то же время продемонстрировано накопление AGE в эндотелиальной ткани в большей степени у больных СД и ТПН в отличие от пациентов без СД [20]. В целом результаты оценки уровня AGE очень трудно интерпретировать, поскольку не существует стандартизованных методов их определения. Уровень AGE в плазме отражает AGE, связанные с белками с более высокой скоростью обновления (циркулирующие белки). Тканевой уровень AGE в большей степени отражает AGE, связанные с медленно обновляющимися белками, такими как коллаген, что, вероятно, объясняет феномен «метаболической памяти», а именно отсутствие быстрых изменений в отношении диабетических осложнений после достижения нормогликемии и нормализации почечной функции [21]. Обнаружено, что природа RAGE не ограничивается ассоциацией с AGE. Его взаимодействие с HMGB1 и S100 группой белков приводит к активации фермента NADPH-оксидазы 2 (NOX2), продукции активных форм кислорода и транскрипции NF-ķB, STAT3, HIF-1α, AP-1 и CREB, индуцирующих ОС [22]. Все это обусловливает хроническое повреждение тканей и подавление репаративных процессов. Причем накопление лигандов RAGE ассоциировано не только с СД, но и с системным воспалением, атеросклерозом, процессами старения [23].

В ходе нашего исследования при сравнении групп по показателю RAGE выявлена статистически значимая разница. Статистически значимые корреляции RAGE с креатинином и рСКФ согласуются с результатами других наблюдений. В то же время в этих исследованиях во внимание принимался только общий пул рецептора [24]. Кроме того, предполагают, что RAGE может служить не только биомаркером повреждения почек, но и маркером риска смертности [25]. В нашем исследовании получена положительная статистически значимая корреляционная связь RAGE с длительностью предшествующей АГ. Статус гипертензии значимо различался в группе СТПиПЖ до и после операции. В связи с этим корреляции RAGE с показателями фильтрационной функции РТ и с длительностью АГ могут указывать на взаимодействие компонентов метаболической памяти и их возможное влияние на систему ренин-ангиотензин-альдостероновую систему после пересадки, что требует дальнейшего изучения. Разнонаправленные ассоциации AGE-RAGE с уровнем НbA_1c могут отражать активацию и повышение титра RAGE, обладающих проективным потенциалом при ухудшении гликемического контроля. Повышение уровня 3-НТ ассоциировано с развитием атеросклероза [26, 27], притом что в эксперименте стабилизация гликемии в течение 6 мес не приводит к значительному снижению маркеров ОС у крыс [28].

Во многих работах показано, что сформировавшиеся минеральные и костные нарушения при ХБП, в том числе кальцификация, часто сохраняются и даже прогрессируют после трансплантации как почки, так и СТПиПЖ [29]. ОПГ является связующим звеном между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которые лежат в основе минеральных нарушений при ХБП. В костной ткани соединение RANKL с RANK запускает внутриклеточный каскад, необходимый для развития и активации остеокластов, что способствует костной резорбции. ОПГ препятствует взаимодействию лиганда с рецептором. В эксперименте продемонстрировано, что у ОПГ-дефицитных мышей развивается кальцификация артерий в сочетании с остеопорозом и множественными переломами. С другой стороны, экспрессия ОПГ определяется в кальцифицированных сосудах. Накопление 3-НТ как компонента системы ОС и его ассоциация с уровнем ОПГ, выявленная в нашем исследовании, позволяют предположить их участие в процессах внескелетной кальцификации [30].

Ограничения исследования

Ограничением нашего исследования в настоящее время является одномоментное получение образцов сыворотки у пациентов с различной длительностью посттрансплантационного периода, что затрудняет интерпретацию полученных результатов, учитывая отсутствие их стандартизации.

Направления дальнейших исследований

Наиболее интересной будет являться динамическая оценка показателей ОС и AGE-RAGE у больных после СТПиПЖ. В настоящее время в рамках научно-исследовательской работы продолжается наблюдение за включенными пациентами данной когорты с этой целью.

Заключение

ИТП и СТПиПЖ являются хирургическими методами лечения больных СД 1 и ТПН, а в случае СТПиПЖ – достижения стойкой нормогликемии. Однако стойкая компенсация углеводного обмена и нормализация почечной функции не могут считаться гарантией стабилизации состояния пациентов. Значительная коморбидность больных доказывает необходимость тщательного контроля многочисленных классических факторов (артериальное давление, липидный спектр, анемия, длительность диализного периода и др.) с целью сохранения функции обоих трансплантатов. Накопление клинического опыта определяет необходимость изучения протеомных, иммунологических, эпигенетических аспектов патогенеза диабетических осложнений и осложнений ХБП, поскольку изолированная компенсация гипергликемии и уремии не в состоянии обеспечить стойкую стабилизацию. Результаты анализа маркеров «метаболической памяти» могут указывать не только на их непосредственный вклад в персистенцию метаболических последствий СД и ДН, но и возможное участие в развитии возвратной нефропатии. Выявленные тенденции требуют дальнейшего наблюдения за пациентами, включенными в исследование в периоперационном периоде с динамической оценкой показателей.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Работа проведена в рамках выполнения государственного задания Минздрава России (АААА-А20-120011790181-1).

Financing. The study was conducted with government support (АААА-А20-120011790181-1).

 

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

ДН – диабетическая нефропатия

ЗПТ – заместительная почечная терапия

ИТП – изолированная трансплантация почки

ОПГ – остеопротегерин

ОС – окислительный стресс

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

РТ – ренальный трансплантат

СД – сахарный диабет

СТПиПЖ – сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы

ТПН – терминальная стадия почечной недостаточности

ХБП – хроническая болезнь почек

HbA_1c – гликированный гемоглобин

3-НТ – 3-нитротирозин

About the authors

Irina I. Larina

Endocrinology Research Centre

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6783-4200

науч. сотр. 

Russian Federation, Moscow

Anastasia S. Severina

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0296-4933

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. 

Russian Federation, Moscow

Irina S. Maganeva

Endocrinology Research Centre

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0067-3622

науч. сотр. 

Russian Federation, Moscow

Alina R. Ainetdinova

Endocrinology Research Centre

Email: ansev1@mail.ru

врач-кибернетик, науч. сотр. 

Russian Federation, Moscow

Anna K. Eremkina

Endocrinology Research Centre

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6667-062X

канд. мед. наук, зав. отд. патологии околощитовидных желез 

Russian Federation, Moscow

Alina O. Gavrilova

Endocrinology Research Centre

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8148-8180

клинический ординатор 

Russian Federation, Moscow

Minara S. Shamhalova

Endocrinology Research Centre

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3433-0142

д-р мед. наук, зав. отд. диабетической болезни почек и посттрансплантационной реабилитации

Russian Federation, Moscow

Ilya V. Dmitriev

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5731-3310

канд. мед. наук, зав. отд. трансплантации почки и поджелудочной железы

Russian Federation, Moscow

Aleksey V. Pinchuk

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine; Research Institute of Healthсare Organization and Medical Management

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9019-9567

д-р мед. наук, зав. научным отд. трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского», зав. ОМО по трансплантологии ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента»

Russian Federation, Moscow; Moscow

Marina V. Shestakova

Endocrinology Research Centre

Email: ansev1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5057-127X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. диабетологии и диетологии, дир. Института диабета, зам. дир.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files