New clinical opportunities for mineralocorticoid receptor antagonists: focus on antifibrotic effects

Full Text

Введение

Спиронолактон является первым синтезированным антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР) [1] и молекулой, с открытия которой началось формирование представлений о функционировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и возможностях медикаментозной коррекции ее патофизиологических эффектов [2, 3]. К настоящему времени сформировано представление о РААС не только как о «краеугольном камне» сердечно-сосудистого и почечного континуумов [3, 4], но и как об универсальном механизме развития полиорганной дисфункции при различных заболеваниях. Высказываются предположения о ведущей роли РААС в метаболическом каскаде, сопровождающем физиологическую инволюцию и старение организма в целом [5].

В настоящее время показаниями для применения спиронолактона как в России, так и за рубежом служат первичный гиперальдостеронизм (ПГА), резистентная артериальная гипертензия (АГ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с низкой фракцией выброса (ФВ), отечный синдром, обусловленный заболеваниями печени и почек* [6, 7]. Однако результаты исследований последних лет смещают интерес к данному препарату в сторону его антифибротических и антипролиферативных эффектов [8], в том числе у пациентов с новой инфекцией SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) [9].

Показания к применению и механизмы действия

Официальные показания к применению спиронолактона основываются на представлениях о преимущественных механизмах действия данного препарата, который классифицируется как калийсберегающий диуретик, уменьшающий реабсорбцию натрия и воды и усиливающий задержку калия и магния в дистальных канальцах почек [1, 4]. В последующем показано, что патофизиологические эффекты активации МКР при различных состояниях значительно сложнее, и эффекты от блокады АМКР-препаратами не ограничиваются лишь коррекцией водно-солевого равновесия.

Связываясь с МКР, спиронолактон блокирует основные «быстрые», негеномные эффекты стимуляции рецепторов, уменьшая задержку соли и жидкости в организме и снижая артериальное давление (АД) вследствие уменьшения объема циркулирующей крови [10]. «Медленные», геномные эффекты воздействия альдостерона на сердечно-сосудистую и почечную систему реализуются в течение многих лет за счет стимуляции продукции активных форм кислорода, усиления экспрессии рецептора эпителиального фактора роста и рецептора ангиотензина 1-го типа, а также активации нуклеарного фактора каппа-би, эндотелиального и трансформирующего факторов роста β, фактора роста соединительной ткани, остеопонтина и др. [10]. Альдостерон, взаимодействуя с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов, мезангиальных клеток клубочков почек, подоцитов, эпителиальных клеток канальцев, фибробластов и макрофагов, способствует активации тканевого воспаления, апоптоза, фиброза и склероза [10, 11].

Современные представления о фармакологических эффектах АМКР рассматривают их не в качестве пассивных «блокаторов», связывающихся с рецептором и препятствующих его взаимодействию с гормоном-агонистом, что приводит к ингибированию провоспалительных и профибротических эффектов альдостерона [7, 10–12]. Сформировалась концепция взаимодействия АМКР с рецептором по механизму «обратного антагонизма» с развитием эффектов, противоположных действию гормона-агониста, что объясняет возможность использования небольших доз препарата [10, 11].

Несмотря на то что АМКР длительно и успешно применяются в клинической практике, результаты новых исследований расширяют наши представления как о возможных механизмах терапевтического воздействия препаратов, так и о потенциальных новых эффектах терапии, а также новых показаниях к применению спиронолактона.

Первичный гиперальдостеронизм

Длительное время считалось, что ПГА является редкой (до 1%) и относительно доброкачественной формой АГ [13], что опровергнуто результатами исследований A. Gouli (2011 г.) и A. Markou (2013 г.) и соавт., обнаружившими, что истинная частота «неадекватной секреции альдостерона» может достигать 10–50% среди пациентов с АГ [14] и до 15% у нормотензивных лиц [15]. В то же время проспективные наблюдения P. Milliez (2005 г.) и S. Savard (2013 г.) и соавт. выявили у больных с ПГА по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ значимо более высокие риски развития гипертрофии левого желудочка – ЛЖ (скорректированное отношение рисков – ОР 2:1), ишемической болезни сердца (ОР 1,9; 95% доверительный интервал – ДИ 1,2–3,7), нефатального инфаркта миокарда (ОР 2,6; 95% ДИ 1,4–5,4), сердечной недостаточности (ОР 3,9; 95% ДИ 1,7–6,9) и фибрилляции предсердий (ОР 4,9; 95% ДИ 2,0–9,5) [16, 17]. Результаты метаанализа S. Monticone и соавт. (2018 г.), включившего результаты 31 исследования c участием 3838 пациентов с ПГА и 9284 пациентов с гипертонической болезнью, выявили схожие тенденции. При этом причины ПГА (односторонняя альдостерома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) не оказывали влияния на частоту развития неблагоприятных исходов у пациентов [18].

Напротив, назначение АМКР лабораторным животным с АГ, индуцированной введением соли и дезоксикортикостероида, не только приводило к нормотонии, но и снижало экспрессию коллагена в миокарде и стенках коронарных сосудов [19]. Клинические наблюдения также продемонстрировали благоприятное влияние спиронолактона не только в отношении снижения АД, но и выраженности гипертрофии ЛЖ [20], большой вклад в развитие которой вносит миокардиальный фиброз [12, 21].

Резистентная АГ

Наряду с ПГА наиболее доказанным показанием к назначению спиронолактона в клинической практике сердечно-сосудистых заболеваний является резистентная (рефрактерная) АГ, определяемая как сохраняющаяся АГ (АД выше 140/90 мм рт. ст.), несмотря на использование трех традиционных антигипертензивных средств, включая диуретик [22].

Результаты классического рандомизированного клинического исследования PATHWAY-2 (Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm-based therapy number 2), доказавшего превосходство спиронолактона перед бисопрололом и доксазозином в качестве 4-го компонента в комбинации антигипертензивных средств (в добавление к ингибитору ангиотензинпревращающего фермента – АПФ, диуретику и блокатору медленных кальциевых каналов) [23], со временем не только не утратили своей актуальности, но и подтверждены данными метаанализов европейских и азиатских исследователей (рис. 1) [24, 25].

 

 

Рис. 1. Сравнительная эффективность гипотензивных средств 4-й линии при резистентной АР через 12 нед терапии [23].

Fig. 1. Comparative effectiveness of fourth-line anti-hypertensive agents in resistant hypertension after 12 weeks treatment [23].

 

Выводы из многочисленных публикаций последних лет сводятся к тому, что добавление спиронолактона оказывает положительное влияние на снижение АД у пациентов с рефрактерной АГ.

Хроническая сердечная недостаточность

Первым крупным исследованием, подтвердившим эффекты спиронолактона при ХСН, стало исследование RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study, 2000 г.), включившее 1600 больных с прогрессирующей застойной ХСН, получавших спиронолактон (в средней дозе 27 мг/сут) или плацебо в дополнение к стандартной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами, и завершившееся досрочно в связи с неоспоримыми преимуществами применения спиронолактона (рис. 2) [26].

 

 

Рис. 2. Снижение общей смертности больных с ХСН III–IV функционального класса (NYHA) на фоне приема спиронолактона (результаты исследования RALES) [26].

Fig 2. Decrease in mortality of patients with CHF III–IV NYHA during treatment with spironolactone (RALES research results) [26].

 

Для выяснения причин столь значимого влияния спиронолактона на сердечно-сосудистые события у больных с ХСН проведен биохимический анализ маркеров миокардиального фиброза – аминоконцевых пептидов проколлагена I и III типов и карбоксиконцевого пептида проколлагена I типа [26]. Показано, что при ХСН высокие исходные уровни сывороточных маркеров фиброза, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом, значимо снижались во время терапии спиронолактоном (рис. 3).

 

 

Рис. 3. Изменения концентрации сывороточных маркеров миокардиального фиброза (аминоконцевого пептида проколлагена I и III типов и карбоксиконцевого пептида проколлагена I типа) после 6 мес терапии спиронолактоном [26].

Fig. 3. Changes of serum markers of extracellular matrix turnover (serum procollagen type I and type III amino-terminal peptide and procollagen type I carboxy-terminal peptide) from baseline after 6 months spironolactone treatment [26].

 

Таким образом, общие положительные эффекты спиронолактона были напрямую обусловлены его влиянием на ограничение избыточного синтеза внеклеточного миокардиального матрикса [26].

Описанные эффекты стали весомым основанием для внесения АМКР в клинические рекомендации по лечению ХСН как с низкой (СНнФВ), так и с сохраненной ФВ (СНсФВ) [27]. При этом в лечении больных с СНнФВ антагонисты альдостерона позиционируются преимущественно как калийсберегающие диуретики, в то время как у больных с СНсФВ они должны рассматриваться преимущественно как антифибротические препараты, и их назначение должно закономерно приводить к уменьшению прогрессирования ХСН и уменьшению риска неблaгоприятных исходов [27]. Однако результаты единственного завершенного проспективного исследования по изучению влияния спиронолактона на исходы у больных с ХСНсФВ TOPCAT (Treatment Of Preserved Cardiac function heart failure with an Aldosterone antagonisT) оказались противоречивыми [28], что потребовало проведения новых работ в этом направлении. Результаты метаанализа S. Li и соавт. (2018 г.), включившего 7 исследований с участием 4147 человек, показали, что использование спиронолактона при СНсФВ улучшает диастолическую функцию ЛЖ, не влияя на общую смертность, потребность в госпитализации и результаты теста 6-минутной ходьбы [29].

Возможные причины «неответа» пациентов с СНсФВ на терапию спиронолактоном изучены J. Cohen и соавт. (2020 г.) в post-hoc-анализе исследования TOPCAT, выявившем, что в гетерогенной группе пациентов с СНсФВ только фенотипическая группа, характеризующаяся ожирением, диабетом, высоким содержанием ренина, повреждением почек и фиброзом печени, хорошо реагировала на терапию спиронолактоном [30]. Другое неожиданное обоснование этого феномена получено в исследовании Aldo-DHF (Aldosterone receptor blockade in Diastolic Heart Failure), выявившем среди больных с СНсФВ биохимический фенотип высокого перекрестного связывания коллагена, отличающийся структурой карбоксиконцевого пептида проколлагена I типа и матриксной металлопротеазы 1-го типа, резистентный к влиянию спиронолактона [31]. Исследования по изучению эффективности спиронолактона у больных с СНсФВ продолжаются. Большие надежды возлагаются на продолжающееся исследование HOMAGE (The Heart OMics in AGing), нацеленное на изучение влияния спиронолактона на фиброз и сердечную функцию у людей с высоким риском развития ХСН [32].

Легочные эффекты спиронолактона

Все описанное охватывает лишь принятые в настоящее время «кардиальные» показания к применению спиронолактона, однако среди множества возможных терапевтических ролей нельзя не упомянуть легочные эффекты, впервые описанные более 50 лет назад [33], но в последние 1,5 года приобретшие абсолютно новое звучание в связи с тем, что Всемирной организацией здравоохранения в марте 2020 г. объявлена глобальная пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19).

В течение длительного времени работа над доказательной базой эффективности препарата была сосредоточена преимущественно на экспериментальных животных и исследованиях in vitro. Исследования установили, что в ответ на повреждение легочной ткани в фолликулярных эндотелиальных клетках II типа наблюдается гиперэкспрессия и выброс различных факторов роста и цитокинов, стимулирующих пролиферацию самих фолликулярных клеток, которые привлекают фибробласты и вызывают их дифференцировку в миофибробласты, ответственные за избыточное накопление коллагеновых волокон в базальных мембранах и интерстиции, что приводит к легочному фиброзу и нарушению газообмена [34, 35].

Однако хорошо спланированных крупных исследований, посвященных изучению влияния спиронолактона на пациентов с различными заболеваниями дыхательной системы, до настоящего времени не проведено. Также до последнего времени отсутствовали прямые исследования, показывающие положительный эффект АМКР при фиброзе легких после вирусной инфекции.

Наблюдения за тысячами пациентов, госпитализированных в связи с новой инфекцией SARS-CoV-2, а также результаты крупномасштабных эпидемиологических отчетов по COVID-19 продемонстрировали, что помимо возраста и сопутствующих заболеваний дополнительными факторами риска тяжелого течения и неблагоприятных исходов являются ожирение, АГ и мужской пол [36, 37]. В настоящее время является доказанным, что проницаемость клеточной мембраны для вируса, обеспечиваемая наличием на ней рецепторов АПФ 2-го типа (АПФ-2) и трансмембранной сериновой протеазы-2 (TМPRSS-2), может в значительной степени возрастать при аномалиях экспрессии АПФ-2 у пациентов с АГ и ожирением и дефектах синтеза TМPRSS-2 у лиц с высоким уровнем андрогенов [38, 39]. Будучи структурным аналогом стероидных гормонов, спиронолактон и его активный метаболит (канреноат) блокируют андрогенные рецепторы, что приводит к снижению уровня тестостерона и уменьшению экспрессии рецепторов АПФ-2 и TМPRSS-2, оказывая тем самым не только противовоспалительное и антифибротическое, но и противовирусное действия в отношении COVID-19 [39, 40], основанные на свойствах, ранее рассматриваемых как нежелательные побочные эффекты препарата.

Потенциально полезные противовирусные и антифибротические эффекты спиронолактона (Верошпирон® «Гедеон Рихтер», Венгрия) стали теоретическими предпосылками организации российского исследования БИСКВИТ (Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации) [41], в котором приняли участие 103 пациента с картиной вирусной пневмонии I–II стадии по данным компьютерной томографии (33 в группе лечения бромгексином 8 мг 4 раза в сутки и спиронолактоном 50 мг/сут и 70 в группе контроля). Анализ данных показал значимо более короткие сроки нормализации температуры (р=0,008) и элиминации вируса (p=0,016) при лечении бромгексином и спиронолактоном по сравнению с группой контроля при отсутствии побочных эффектов. Параллельно с отечественными специалистами группой итальянских исследователей опубликовано сообщение, в котором спиронолактон рассматривается как препарат профилактики респираторного дистресс-синдрома взрослых у пациентов с вирусными пневмониями, вызванными SARS-CoV-2 [42]. Однако отдаленные результаты влияния спиронолактона на легочный фиброз у пациентов, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию, до настоящего времени не опубликованы.

В качестве собственного наблюдения применения спиронолактона у больного с нетяжелой инфекцией SARS-CoV-2 приводим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациент К., 47 лет, в октябре 2020 г. перенес резекцию желудка по способу Ру по поводу перстневидноклеточного рака. После выписки из стационара принимал химиотерапию по схеме XELOX (капецитабин и оксалиплатин) и комбинацию антибактериальных препаратов (цефтриаксон, левофлоксацин) в связи с подозрением на госпитальную пневмонию. В конце декабря 2020 г. самостоятельно обратился в лечебное учреждение в связи с повышением температуры до 39ºС в течение 3 дней. В ходе сбора эпидемиологического анамнеза выяснено наличие документально подтвержденной инфекции COVID-19 у 2 членов семьи. Результаты экспресс-диагностики коронавирусной инфекции полимеразной цепной реакцией от 26.12.2020 положительные, по результатам мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки – двустороннее поражение легочной ткани по типу матового стекла до 5% (КТ-1). На фоне амбулаторной терапии азитромицином 250 мг 2 раза в сутки и применения тактики, описанной в исследовании БИСКВИТ (бромгексин 8 мг 4 раза в сутки, Верошпирон® 50 мг в сутки), состояние пациента прогрессивно улучшалось, эпизодов десатурации не отмечено, к 7-м суткам лихорадка и сопутствующие симптомы полностью купировались. Описанный случай демонстрирует эффективность комбинированной схемы с применением бромгексина и Верошпирона у пациента высокого риска неблагоприятных исходов (мужской пол, ранний послеоперационный период и химиотерапевтическое лечение по поводу онкологического заболевания).

Антиандрогенные свойства, нашедшие свое клиническое применение в лечении инфекции SARS-CoV-2, не раз становились предметом обсуждений потенциальной проонкогенной активности препарата, особенно в отношении гормонзависимых опухолей. Окончательной точкой в этом вопросе можно считать недавнее исследование «Использование спиронолактона и риск возникновения рака: ретроспективное согласованное когортное исследование» [43], в котором на основании анализа данных 74 272 пациентов, получавших спиронолактон в период с 1986 по 2013 г., показано отсутствие повышенного риска любого рака (яичников, эндометрия, поджелудочной и щитовидной железы, простаты, глотки, почечно-клеточного, колоректального рака, а также миеломонобластных/-цитарных лейкозов и других 27 типов рака, в том числе рака молочной железы), связанного с использованием спиронолактона; в то же время получены убедительные доказательства значительно более низкого риска развития рака простаты (ОР 0,69, 95% ДИ 0,60–0,80; p<0,001) [43].

Заключение

В настоящее время появляются все новые и новые доклинические и клинические данные, подтверждающие потенциальную антифибротическую эффективность АМКР при различных заболеваниях и патологических состояниях, в том числе при новой инфекции SARS-CoV-2, легочной АГ, легочном фиброзе, аритмиях, клапанных пороках и старении. Несмотря на то что многие гипотезы требуют дальнейшего подтверждения и изучения, в том числе в условиях крупных рандомизированных клинических исследований, потенциальные возможности использования спиронолактона в клинической практике врачей различных специальностей позволили австралийскому исследователю J. Funder сравнить показания к применению спиронолактона с постоянно расширяющейся Вселенной [12].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

*Верошпирон (Verospiron). Инструкция по применению. Режим доступа: https://www.vidal.ru/drugs/verospiron-2. Ссылка активна на 21.08.2021.

 

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АМКР – антагонист минералокортикоидных рецепторов

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

ДИ – доверительный интервал

ЛЖ – левый желудочек

ОР – отношение рисков

ПГА – первичный гиперальдостеронизм

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СНнФВ – сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса

СНсФВ – сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ФВ – фракция выброса

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

TМPRSS-2 – трансмембранная сериновая протеаза-2

About the authors

Natalia A. Dragomiretskaya

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: dragomiretskaya_natalia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6531-6255

канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Aida I. Tarzimanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dragomiretskaya_natalia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9536-8307

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №2 лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Julia S. Kucherova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dragomiretskaya_natalia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4701-9473

студентка

Russian Federation, Moscow

Valery I. Podzolkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dragomiretskaya_natalia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0758-5609

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии №2 лечебного фак-та, дир. факультетской терапевтической клиники

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files