The role of visceral hypersensitivity in the pathogenesis of irritable bowel syndrome

Full Text

Функциональные желудочно-кишечные расстройства являются наиболее распространенными нозологиями в гастро­энтерологии [1]. В их основе лежит нарушение взаимосвязи между центральной, вегетативной и энтеральной нервной системой (ЭНС), приводящее к синдрому перекреста (overlap syndrome) функциональных заболеваний (ФЗ). Cреди ФЗ более 50% относится к синдрому раздраженного кишечника (СРК) [2]. СРК имеет большую социальную значимость в связи с высокой распространенностью среди населения трудоспособного возраста [3]. В течение длительного времени проводится поиск причин развития ФЗ. Ведущими механизмами в патогенезе СРК являются висцеральная гиперчувствительность (ВГЧ) и нарушение моторной функции кишечника [2].

Понятие о гиперчувствительности впервые ввел в начале 1970-х годов Джеймс Ричи, который продемонстрировал низкий порог чувствительности толстой кишки к растяжению баллоном у пациентов с СРК. В последующие годы многочисленные исследования подтвердили наличие ВГЧ при СРК. Под ВГЧ понимают усиление чувствительности в ответ на растяжение кишечника, которое пациентом воспринимается ощущением боли в животе [4, 5]. Ранее при изучении ВГЧ считали, что повышенная перцепция при СРК преимущественно локализуется в сигмовидной и прямой кишке. Однако дальнейшие исследования показали, что ВГЧ может наблюдаться во всех отделах желудочно-­кишечного тракта (ЖКТ) [6].

Описаны причины формирования ВГЧ при СРК. К ним относятся стресс, кишечные инфекции, физические перегрузки, нарушение микробиоты кишечника, изменения половых гормонов и соотношения нейромедиаторов, генетическая предрасположенность, включение в рацион короткоцепочечных углеводов. Многие ученые развитие СРК связывают с формированием низкой степени воспаления в слизистой оболочке толстой кишки, сопровождающейся синтезом провоспалительных цитокинов (интерлейкины – IL-1, IL-6, IL-8 и т.д.), активацией тучных клеток, высвобождением медиаторов воспаления, повреждением нейронов ЭНС, приводящих к ВГЧ и формированию ФЗ ЖКТ [2].

Доказано, что кишечный эпителий у пациентов с СРК продуцирует трипсин-3 – активную протеазу, повреждающую нейроны ЭНС и индуцирующую развитие ВГЧ. Включенные в рацион питания короткоцепочечные углеводы приводят к усилению симптомов СРК в результате роста условно-патогенной микрофлоры и способствуют развитию ВГЧ, что подтверждено в экспериментальных работах [7].

При изучении генетической предрасположенности к развитию СРК у больных выявляется полиморфизм генов SCN5-N, который отвечает за функции натриевых каналов и способствуют спазму гладкой мускулатуры кишечной стенки, а также нарушению висцеральной чувствительности (ВЧ). У молодых женщин СРК встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин, а после 50 лет проявление СРК выявляется в равном соотношении. Высокая заболеваемость СРК среди женщин объясняется задействованием большего количества структур головного мозга в формировании болевого синдрома, что показано с помощью позитронно-эмиссионного исследования головного мозга в сочетании с баллонно-дилатационным тестом (БДТ) [8]. В других клинических исследованиях установлена зависимость восприятия болевого синдрома от фазы менструального цикла [9]. Z. Mujagic и соавт. на основании проведенных экспериментов высказали предположение, что основным модулятором в формировании висцеральной боли у пациентов с СРК может быть эстроген [10]. Установлено также, что изменения соотношения нейромедиаторов (серотонин, ацетилхолин, гистамин) приводят к нарушению моторной функции ЖКТ и формированию ВГЧ при ФЗ. При повышении концентрации серотонина в сыворотке крови нарушается функция моторной активности кишечника и увеличивается порог ВЧ [11].

Большое значение в формирование ВГЧ отводится транзиторным рецепторным потенциалам (TРП) ионных каналов. Сенсорные нейроны, экспрессирующие TРП, расположены по всему ЖКТ в нейронах ганглий и вызывают ощущение боли. У больных СРК количество каналов TРП увеличено [12].

Существуют около 30 каналов ТРП, сходных по структуре, но отличающихся друг от друга выполняемыми функциями. При их активации происходит усиленный перенос внутриклеточных катионов Na⁺ и Ca²⁺, Mg²⁺ в плазматическую мембрану клеток, который приводит к инициированию нейронов, относящихся к химио-, термо-, механочувствительности. В ЖКТ нейроны экспрессируют ТРП каналов, имеющих решающее значение для распознавания пищевого комка, терморегуляции кишечника, перистальтики, секреции, гомеостаза слизистой оболочки, барьерной функции, контроля мембранного потенциала и возбудимости нейронов, мышечных клеток и интерстициальных клеток Кахаля (водители медленных волн потенциалов гладких мышц органов ЖКТ), а также ВЧ [12]. Обзор зарубежных клинических и доклинических экспериментальных исследований подтверждает увеличение количества указанных каналов TРП у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми добровольцами [13, 14]. Полученные данные показывают, что создание препаратов, влияющих на TРП каналов, является перспективным направлением для лечения СРК.

Висцеральные (ноцицептивные) стимулы воспринимаются специализированным набором нейронов стенки кишечника, которые передают информацию в ганглии дорсального корешка спинного мозга. Стимуляция нервных окончаний происходит в результате механического растяжения, при участии нейромедиаторов. Периферические нервные окончания в стенке кишечника активируют рецепторы, и висцеральные импульсы передаются из задних корешков спинного мозга по афферентным нервным волокнам в ствол мозга, где происходят восприятие и обработка полученной информации. В дальнейшем импульсы по эфферентным нервным окончаниям передаются в ЭНС, что приводит к формированию ВГЧ и нарушению моторной активности кишечника.

Для оценки ВЧ у больных СРК предложены методы, основанные на анализе субъективных ощущений боли и других симптомов:

1. Визуально-аналоговая шкала отражает интенсивность боли в баллах и прямо коррелирует с уровнем ВГЧ.
2. Индекс ВГЧ предложен J. Labus и соавт. в 2004, 2007 гг. и представляет собой опросник для измерения тревожности, специфичной для симптомов ЖКТ, путем оценки когнитивного, аффективного и поведенческого ответа на страх перед ощущениями, симптомами ФЗ ЖКТ. Результат оценивается по 15-балльной шкале [15].

В качестве объективного инструментального метода исследования ВГ используют БДТ. Методика заключается во введении в прямую кишку латексного баллона, который нагнетают воздухом. У здоровых людей растяжение прямой кишки вызывает болевые ощущения при наполнении баллона воздухом до 180 мл. По уровню нагнетания баллона воздухом и появления времени позывов к дефекации оцениваются следующие показатели: первые ощущения, легкий позыв, интенсивный позыв, максимально терпимый объем и боль. Для ВГЧ характерно уменьшение времени появления первого позыва к дефекации [16].

В 1999 г. D. Drossman предложил 3 степени тяжести СРК: легкую, среднюю и тяжелую (табл. 1) [17].

 

Таблица 1. Степени тяжести проявлений СРК по D. Drossman [17]

Table 1. Severity of irritable bowel syndrome (IBS) manifestations according to D. Drossman [17]

Признаки	Легкая	Средняя	Тяжелая
Постоянство кишечных симптомов	0	+	+++
Психосоциальные проблемы	0	+	+++
Значение стресса в развитии заболевания	++	+	0
Частота обращений к специалистам	+	++	+++

Примечание. 0 – нет признака, + – слабовыраженный признак, ++ – умеренно выраженный признак, +++ – выраженный признак.

 

При легкой степени тяжести пациенты, как правило, не обращаются за медицинской помощью, адаптированы к своему заболеванию, с помощью медикаментозной терапии у них удается достичь положительного эффекта. Данную категорию больных называют «не пациенты», и они не нуждаются в динамическом наблюдении гастроэнтеролога.

При средней степени тяжести больные регулярно обращаются за медицинской помощью, ежегодно проводят лабораторно-инструментальные обследования ЖКТ, имеют соматоформные нарушения в легкой степени (по типу вегетососудистой дистонии). Назначение медикаментозной терапии приводит к временному положительному эффекту. Пациенты, как правило, признают влияние стресса на усиление течения симптомов и нуждаются в наблюдении.

Тяжелая степень СРК характеризуется непрерывным течением без достижения ремиссии, несмотря на медикаментозную терапию. Больные не удовлетворены объемом и качеством медицинской помощи. Качество их жизни резко снижено. В связи с неэффективными результатами стандартной терапии и наличием психопатологических нарушений пациенты данной группы должны наблюдаться в динамике не только гастроэнтерологом, но и психиатром с целью оценки психического статуса и актуального состояния для выявления соматоформных расстройств или иных патологий.

У пациентов с СРК степень тяжести усугубляется стрессом, и обнаруживаются соматоформные расстройства или иные психические расстройства, представленные в клинической картине соматическими симптомами. Хронический стресс вызывает нарушение регуляции двунаправленной связи между осью «мозг–кишка», приводящее к изменению моторной функции кишечника и развитию ВГЧ [17, 18].

Согласно Римскому консенсусу IV (2016 г.) комплексная терапия СРК зависит от степени тяжести соматоформных нарушений и включает:

а) немедикаментозное лечение (диетотерапия, санаторно-курортное лечение, психотерапия, гипнотерапия, аутотренинг);

б) медикаментозное лечение (регуляторы моторики кишечника, кишечные антисептики, пробиотические препараты, психофармакологические препараты).

В настоящее время в лечении больных СРК все большее распространение получает диета с низким содержанием короткоцепочечных углеводов FODMAP. Соблюдение ее приводит к уменьшению вздутий живота, болевого и диарейного синдрома. У 70% пациентов улучшается качество жизни, но стойкой ремиссии не наступает [8, 19].

Ведущей группой препаратов в терапии СРК являются регуляторы моторики кишечника, действующие на основные звенья патогенеза заболевания: ВГЧ и нарушение моторики кишечника. Положительный клинический эффект в виде уменьшения боли в животе достигается в результате расслабления гладкой мускулатуры кишечника.

В зависимости от механизма действия регуляторы моторики подразделяются на две группы: нейротропные и миотропные. К первым средствам относятся бутилскополамин, прифиния бромид и другие холинолитические препараты.

Фармакологические средства миотропного действия подразделяются на 4 группы:

1. Блокаторы натриевых каналов (мебеверин).
2. Блокаторы кальциевых каналов (пинавериум бромид, гиосцино бутилбромид, отилония бромид).
3. Ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин, дротаверин).
4. Комбинированные препараты (альверин в сочетании симетиконом, дицикломин в комбинации с парацетамолом).

В отдельную группу выделяют тримебутин, являющийся неспецифическим агонистом периферических, преимущественно κ-рецепторов (энкефалинергических) и ноцицептивных рецепторов на всем протяжении ЖКТ [20].

Доказана роль серотониновых рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-HT) в регуляции моторики кишечника, ВЧ и кишечной секреции, связанных со стрессом. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрировано, что селективный антагонист серотонина 5-HT3 алосетрон показан для лечения больных СРК с диареей (СРК-Д), у которых традиционная терапия оказалась неэффективной. Однако назначение алосетрона ограничено в связи с возможным развитием серьезных побочных эффектов (ишемический колит и пр.) [21]. В Европе и Российской Федерации алосетрон не прошел регистрацию. В США с 2002 г. для терапии СРК-Д тяжелого течения алосетрон разрешен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA). При лечении больных СРК с запором хороший эффект достигается от назначения прукалоприда – агониста сератониновых рецепторов 5-НТ4. Препарат одобрен FDA для лечения хронического запора.

Элюксадолин – комбинированный агонист µ-опиоидных рецепторов/антагонист δ-опиоидных рецепторов показал свою эффективность у пациентов с СРК-Д. Отмечены снижение болевого синдрома и улучшение консистенции стула. Серьезными побочными эффектами явились панкреатит и дисфункция сфинктера Одди, зарегистрированные у 0,3 и 0,5% пациентов соответственно [21].

Широкое внедрение молекулярно-генетического метода исследования в изучение микробиома человека позволило получить новые данные о его роли в патогенезе хронических заболеваний человека. Микрофлора кишечника участвует в симбионтном пищеварении, обеспечивает созревание иммунной системы, синтезирует полиамины и витамины группы B и K, которые принимают участие во многих метаболических процессах. Кишечные бактерии синтезируют нейротрансмиттеры, такие как серотонин, мелатонин, γ-аминомасляная кислота, катехоламины, гистамин и ацетилхолин, оказывающие влияние на функции головного мозга и поведение человека. Установлено, что именно микрофлора кишечника передает информацию по нейронам ЭНС в корковые и подкорковые центры. Таким образом обеспечивается взаимодействие оси «кишечник–центральная нервная система». При нарушениях микробиома изменяется синтез серотонина, что приводит к развитию депрессий. Микробиом кишечника регулирует баланс основного гормона стресса кортизола в организме человека. Ряд исследователей пришли к выводу, что назначение Bifidobacterium longum приводит к снижению кумулятивного выброса стрессового гормона кортизола, уменьшению раздражительности и эмоциональной лабильности больных, улучшению когнитивных свойств [22, 23].

В патогенезе ВГЧ при СРК большую роль играет нарушение микробиома кишечника, в связи с чем интенсивно изучаются пробиотики и их влияние при СРК. Проведены многочисленные международные рандомизированные исследования, подтвердившие положительные влияния пробиотиков, которые содержат Lactobacillus и Bifidobacterium, на клинические проявления ФЗ кишечника. Механизм действия пробиотиков связан с угнетением активности и адгезии условно-патогенной микрофлоры, повышением порога ВЧ. Пробиотические штаммы индуцируют синтез противовоспалительных цитокинов, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста β, подавляют активность провоспалительных цитокинов, регулируют синтез нейротрансмиттеров. Высказано предположение, что пробиотики способны уменьшать болевой синдром вследствие экспрессии микро­опиоидных и каннабиноидных рецепторов в кишечном эпителии подобно морфину. Пробиотические штаммы индуцируют синтез белков межклеточных контактов (оклюдина, клаудина-1, зонулина) и тем самым восстанавливают барьерную функцию кишечника, предотвращая бактериальную транслокацию [22, 23].

На сегодняшний день существует большое количество препаратов, содержащих бифидо- и лактобактерии. Среди отечественных препаратов особое место занимают сорбированные пробиотики, при создании которых использованы свойства бактерий к адгезии и иммобилизации на твердых носителях – сорбентах, разрешенных к применению в медицине. Активированный уголь, включенный в сорбированные пробиотики, не обладает деструктивной активностью в отношении облигатной микрофлоры и не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку кишечника, способствует упорядочиванию ультраструктуры клеток эпителия. Микрочастицы активированного угля сохраняют активность бифидо- и лактобактерий при прохождении в ЖКТ [24]. Особенностью сорбированных пробиотиков являются фиксированные живые бифидумбактерии на активированном угле в виде микроколоний (от 20 клеток в 1 микроколонии). За счет высокой способности микроколонии активно взаимодействуют с пристеночной микрофлорой, позволяя в высокой концентрации доставить пробиотический штамм в биопленку кишечника и оказать антагонистический эффект в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры [24].

Одним из представителей сорбированных пробиотиков является Пробифор, созданный на основе Bifidobacterium bifidum, выделенной из человеческого микробиома. Препарат рекомендуется назначать для лечения заболеваний кишечника, в том числе у беременных и в период грудного вскармливания. Для поддержания жизнеспособности бифидумбактерий в препарате используется лактоза, которая полностью реализуется данным штаммом, не вызывая клинической картины лактазной недостаточности. Пробифор отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным пробиотикам, содержит в высокой концентрации B. bifidum 5×10⁸ КОЕ в одной дозе. Препарат выпускается в капсулах или в виде порошка в пакетиках [23]. Эффективность иммобилизованных пробиотических штаммов в лечении заболеваний кишечника показана в ряде работ отечественных авторов [23–25]. Так, с помощью Пробифора успешно купировались клинические проявления острых кишечных инфекций и пищевых токсикоинфекций у детей, при этом происходила полная элиминация патогенной микрофлоры без применения антибактериальных препаратов [24, 25]. Дополнительное включение Пробифора в состав базовой терапии месалазином в течение года позволило добиться стойкой ремиссии язвенного колита вследствие восстановления эубиоза кишечника [26].

Таким образом, пробиотическая терапия постепенно находит свое место в терапии СРК.

Согласно Римским критериям IV отсутствие положительного эффекта от стандартной терапии СРК-Д является основанием для применения антидепрессантов [27].

Антидепрессанты подразделяются на 3 группы:

В PubMed, Scopus, Web of Science и Кокрановском центральном реестре (CENTRAL) представлены результаты по изучению эффективности ТЦА при СРК. Результаты данного метаанализа показывают, что ТЦА вызывают клинический ответ и снижают выраженность боли в животе у пациентов с СРК. Положительные эффекты ТЦА объясняются повышением центрального болевого порога, антихолинергическими, периферическими антинейропатическими эффектами и регуляцией желудочно-кишечного транзита [27]. В то же время ТЦА вызывают нежелательные побочные эффекты: сухость во рту, увеличение массы тела, запор, сонливость и головокружение вследствие блокады гистаминовых, холинергических и α₁-адренергических рецепторов.

Для лечения СРК тяжелого течения с соматоформными нарушениями применяют СИОЗС. К ним относятся сертралина гидрохлорид, неостигмина метилсульфат (Прозерин), эсциталопрама оксалат и др. В ряде зарубежных исследований проводилась оценка эффективности лечения СИОЗС после 3 и 6 нед лечения. Авторы отметили у пациентов значительное уменьшение болей и вздутий живота, повышение качества жизни, но характер стула не изменился [27].

Одним из перспективных средств в лечении СРК тяжелого течения являются СИОЗСН. К ним относятся дулоксетин, венлафаксин и вортиоксетин. Среди указанных препаратов особое значение придается дулоксетину, который помимо антидепрессивного действия оказывает обезболивающий эффект, что обусловлено его сбалансированным воздействием на серотонинергическую и норадренергическую систему головного мозга с минимальным влиянием на другие нейромедиаторные системы [28]. На основании многочисленных зарубежных исследований доказано, что антидепрессанты оказывают положительный эффект в лечении СРК тяжелого течения в сочетании с соматоформными нарушениями. Согласно приказу от 09.11.2012 №774 «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при синдроме раздраженного кишечника (с диареей)» больным СРК-Д рекомендовано включение в медикаментозную терапию антидепрессанта из группы СИОЗСН – дулоксетина.

Дополнительно к лечению антидепрессантами может быть назначена психотерапия, особенно в контексте работы с реакциями на стрессовые события. Такой подход является важной терапевтической стратегией в достижении стойкой ремиссии у больных СРК тяжелого течения с соматоформными нарушениями.

В недавно опубликованном нами клиническом наблюдении больного СРК с тяжелыми психосоматическими нарушениями удалось достигнуть хорошего результата с помощью препарата дулоксетин [30]. Этот препарат больной получал в течение 4 мес в начальной дозировке 30 мг/сут с последующим увеличением до 60 мг/сут в связи с сохранением тревожно-фобического синдрома и клинических проявлений СРК. По данным БДТ в результате терапии у больного снизился показатель порога ВЧ до нормальных значений. В результате 16-недельной терапии достигнута ремиссия заболевания, отменен лоперамид, купирован болевой синдром, восстановлена трудоспособность, уменьшились проявления соматоформных расстройств, исчезли фобии. Положительный эффект терапии дулоксетином мы объяснили центральным механизмом подавления боли и активности центров регуляции моторной функции кишечника. Таким образом, дулоксетин является перспективным препаратом из группы СИОЗСН в терапии СРК-Д с соматоформными нарушениями.

Заключение

СРК является мультифакторным заболеванием, в патогенезе которого основная роль принадлежит нарушениям механизмов адаптации к стрессовым ситуациям с формированием тревожно-депрессивных нарушений и изменений микробиоты кишечника. Согласно современным представлениям развитие СРК может быть продемонстрировано в виде биопсихосоциальной модели. В основе патогенеза заболевания лежит снижение порога ВЧ, что проявляется болевым синдромом и нарушением моторики кишечника по типу гипер- или гипоспастической дискинезии. Диагностика заболевания осуществляется на основании Римских критериев IV (2016 г.), позволяющих врачам амбулаторного звена заподозрить ФЗ. При выявлении симптомов «тревоги» показано обследование органов пищеварения для выявления так называемой органической патологии. Объективным методом определения ВЧ является БДТ. Стандартная терапия ФЗ кишечника включает назначение спазмолитиков различного механизма действия. Степень тяжести СРК зависит от соматоформных нарушений: тревожно-депрессивного синдрома или депрессии. Эти больные нуждаются в консультации невролога или психиатра для подбора психофармакологической терапии. Препаратами выбора для лечения больных СРК с соматоформными нарушениями являются СИОЗСН. Независимо от степени тяжести СРК в комплексную терапию необходимо включать пробиотики, регулирующие синтез нейротрансмиттеров, восстанавливающие микробиом кишечника и оказывающие благотворное влияние на психическое здоровье больных. Дальнейшее изучение изменений взаимоотношений между человеком и его микробиотой – перспективное направление в совершенствовании терапии СРК.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Список сокращений

About the authors

Alina A. Makarova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Author for correspondence.
Email: 207lec@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1050-2437

научный сотрудник лаборатория функциональной диагностики заболеваний кишечника

Russian Federation, Moscow

Irina N. Ruchkina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: 207lec@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4571-2883

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения патологии кишечника

Russian Federation, Moscow

Asfold I. Parfenov

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: 207lec@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9782-4860

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделение патологии кишечника

Russian Federation, Moscow

Lilia K. Indeykina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: 207lec@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3829-3211

заведующий лаб. функциональной диагностики заболеваний кишечника

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Romashkina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: 207lec@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4501-8031

врач-психиатр Центра персонализированной медицины

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files