A medicinal liver injury with an immunomodulatory drug of natural origin. Case report

Full Text

Лекарственное поражение печени относится к повреждению печени, вызванному всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств, включая небольшие химические молекулы, биологические агенты, фитопрепараты, диетические добавки и биологические добавки к пище, развившемуся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [1, 2].

В Российской Федерации на острые лекарственные поражения печени приходится 2,7% от числа госпитализированных больных с различными поражениями печени [3]. Наиболее часто причиной лекарственных поражений печени является прием парацетамола (табл. 1) [4].

 

Таблица 1. Препараты, наиболее часто вызывающие лекарственное поражение печени с летальным исходом (адаптировано [5])

Table 1. Drugs that most commonly cause fatal liver injury (adapted [5])

Группы препаратов, препараты	N (%)
Парацетамол (ацетаминофен)	305 (16,9)
Антиретровирусные	303 (16,8)
Противоопухолевые:	223 (12,3)
флутамид	59 (3,3)
циклофосфамид	56 (3,1)
метотрексат	55 (3,0)
цитарабин	53 (2,9)
Противосудорожные (вальпроат, фенитоин)	187 (10,3)
Троглитазон	211 (11,7)
Антибиотики:
тровафлоксацин	57 (3,2)
триметроприм	52 (2,9)
Противотуберкулезные (изониазид)	57 (3,2)
Нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак)	57 (3,2)
Анестетики (галотан)	56 (3,1)
Опиоиды (оксикодон)	56 (3,1)

 

Классификация лекарственных поражений печени, критерии диагностики

Лекарственное поражение печени подразделяют на дозозависимые и предсказуемые (собственно гепатотоксические), дозонезависимые и непредсказуемые (идиосинкратические). Советом по международным организациям медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences – CIOMS) определены термины для описания нежелательных реакций на лекарственное средство (ЛС): предпочтительным служит термин «лекарственное поражение печени». Существует классификация на типы поражения печени: гепатоцеллюлярный тип, холестатический тип, смешанный тип. Зачастую лекарственные поражения печени сопровождаются желтухой. Для пациентов с желтухой рекомендуется определение показателя R – отношение активности аланинаминотрансферазы – АЛТ (кратность к верхнему пределу нормы – ВПН) к щелочной фосфатазе – ЩФ (кратность к ВПН), в том числе его повторная оценка в процессе наблюдения за больным: R (отношение) = АЛТ (кратность ВПН)/ЩФ (кратность ВПН); табл. 2.

 

Таблица 2. Типы лекарственного поражения печени (адаптировано [6])

Table 2. Types of drug damage to the liver (adapted [6])

Тип поражения	Активность		R
	АЛТ	ЩФ
Гепатоцеллюлярный	>2×ВПН	<ВПН	≥5
Холестатический	<ВПН	>2×ВПН	≤2
Смешанный	>2×ВПН	>2×ВПН	2–5

 

Нежелательные лекарственные реакции вне зависимости от характера поражения принято разделять на четыре типа – А, В, С и D [7].

Тип А – частые предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС (например, высокие дозы парацетамола) или в результате межлекарственных взаимодействий; могут наблюдаться у любого человека.

Тип В – нечастые непредсказуемые дозонезависимые реакции, возникающие только у чувствительных людей (идиосинкразия и другие реакции).

Тип С – реакции, связанные с длительной терапией (такие эффекты, как толерантность, зависимость, синдром отмены, кумуляция).

Тип D – отсроченные эффекты ЛС.

CIOMS рекомендует применять термин «острое поражение печени» при длительности заболевания менее 3 мес, «хроническое» – при длительности заболевания более 3–6 мес. Это объясняется тем, что фиброз печени формируется через 3 мес от начала гепатоцеллюлярного типа лекарственного поражения печени [8], через 6 мес после начала холестатического типа лекарственного поражения печени. Термин «хроническое лекарственное поражение печени» необязательно означает прогрессирующее поражение органа. Также существует классификация по степени тяжести (табл. 3).

 

Таблица 3. Классификация лекарственного поражения печени по степени тяжести (адаптировано [9])

Table 3. Classification of drug damage to the liver by severity (adapted [9])

Категория	Степени тяжести	Определение
1	Легкая	Повышение активности АЛТ или ЩФ, уровень общего билирубина <2 ВПН
2	Умеренная	Повышение активности АЛТ или ЩФ, уровень общего билирубина ≥2 ВПН, клинические симптомы*
3	Тяжелая	Повышение активности АЛТ или ЩФ, уровень общего билирубина ≥2 ВПН и одно из нижеследующего: МНО≥1,5; асцит или энцефалопатия; недостаточность второго органа после печени вследствие лекарственного поражения печени
4	Фатальная или требующая трансплантации	Смерть или трансплантация печени как ее альтернатива

Примечание. МНО – международное нормализованное отношение; *клинические симптомы: слабость, тошнота, рвота, боль в правой подреберной области, зуд, желтуха, отсутствие аппетита, потеря массы тела.

 

Патогенез лекарственного поражения печени

Патогенез лекарственного поражения печени остается неясным, но более вероятно, что нозология развивается из-за комплекса взаимодействующих факторов: доза, продолжительность приема, метаболизм ЛС, и особенностей организма (возраст, пол, генетические особенности, расовая принадлежность) [6]. Идиосинкратическое повреждение печени можно глобально разделить на поражение с иммунологическим механизмом и на повреждение с метаболическим механизмом. Реакции гиперчувствительности часто сопровождаются сыпью, лихорадкой, гранулемами и эозинофилией. На эти случаи приходится от 23 до 37% всех идиосинкратических лекарственных поражений печени. Учитывая в анамнезе появление эозинофилии до 35%, а также выраженного кожного зуда, можно предположить развитие гепатотоксичности по гиперчувствительному типу [10, 11].

Клинический случай

Пациентка 38 лет обратилась в поликлинику с жалобами на желтушность кожных покровов, склер, тяжесть в области эпигастрия после приема пищи, осветление окраски кала, потемнение цвета мочи, кислый привкус во рту, вздутие живота, кожный зуд, снижение аппетита, выраженную общую слабость, сонливость. Ранее диагностированную патологию печени и желчевыводящих путей отрицала. За полгода до настоящего обращения после приема в течение месяца иммуностимулирующего сбора трав, в состав которого входили зверобой, девясил, копеечник, эхинацея, солодка, шиповник, отмечалось появление резких болей в подложечной области. При самостоятельном обследовании исключены вирусные гепатиты, в клиническом анализе крови выявлена эозинофилия до 35% (норма 1–5%), в связи с чем исключены паразитарные инвазии. После отмены сбора самочувствие и лабораторные показатели в течение недели стабилизировались. Однако пациентка решила возобновить прием того же препарата через полгода после его отмены, что привело к появлению выраженного кожного зуда, потемнению мочи, другой вышеуказанной симптоматике и резкому ухудшению самочувствия в течение 10 дней.

В биохимическом анализе крови отмечалось увеличение АЛТ до 2800 Ед/л (норма до 32 Ед/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 1776 Ед/л (норма до 31 Ед/л), билирубина общего до 577 Ед/л (норма до 21 Ед/л), билирубина прямого до 116 Ед/л (норма до 4,3 Ед/л), ЩФ до 112 Ед/л (норма до 98 Ед/л).

Маркеры вирусных гепатитов HBsAg, anti-HCV-total, anti-HAV-иммуноглобулин M, anti-HAV-total не выявлены.

По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлены эхопризнаки диффузных изменений печени, деформация желчного пузыря.

На основании клинических и лабораторно-инструментальных данных диагностировано лекарственное поражение печени средней тяжести, гепатоцеллюлярный тип (R=61).

В связи с категорическим отказом пациентки от гос­питализации амбулаторно рекомендован отказ от приема лекарственного сбора, назначены диета №5 по Певзнеру, инфузионная дезинтоксикационная терапия раствором глюкозы 5% 400 мл и раствором NaCl 0,9% 400 мл дважды в сутки, гепатопротективная инфузионная терапия адеметионином 800 мг/сут, назначение ферментзамещающих препаратов (панкреатин по 10 000 ЕД 2 раза в день), назначение пробиотика (Нормобакт 6 г, 20 дней).

При контрольном исследовании через 3 дня от начала терапии отмечалась положительная динамика: АЛТ – 1695 Ед/л (норма до 32 Ед/л), АСТ – 881 Ед/л (норма до 31 Ед/л), билирубин общий – 255 Ед/л (норма до 21 Ед/л).

При контрольном исследовании биохимического анализа крови через 10 дней от начала терапии отмечалась положительная динамика: АЛТ – 41 Ед/л (норма до 32 Ед/л), билирубин общий – 30 мкмоль/л (норма до 21 мкмоль/л), билирубин прямой – 5,0 мкмоль/л (норма до 4,3 мкмоль/л).

Через 1 мес пациентка отмечала значительное улучшение самочувствия, при общем осмотре кожные покровы обычного цвета, склеры субиктеричны.

Пациентке рекомендованы диета №5, адеметионин по 400 мг 1 раз в день, контроль биохимического анализа крови. Через месяц отмечены нормализация всех биохимических показателей, полное купирование всей симптоматики.

При регулярном наблюдении в течение последующих 2 лет в биохимическом анализе крови повышения печеночных показателей не отмечалось.

Обсуждение

В данном клиническом случае описывается поражение печени, ассоциированное с приемом лекарственных трав. К сожалению, возможность негативного влияния на печень фитосборов обычно недооценивается как врачами, так и пациентами. Очень часто пациенты самостоятельно, без рекомендаций врача начинают применять лекарственные растения. Травяные средства и биологически активные вещества широко используются в качестве альтернативных ЛС по всему миру, несмотря на отсутствие доказательств их эффективности. Это во многом обусловлено слабым законодательным регулированием рынка данных препаратов.

У представленной пациентки исключены желчнокаменная болезнь, вирусные гепатиты. Лекарственный генез гепатита наиболее вероятен, поскольку непосредственно после приема указанного травяного сбора за полгода и при данном обращении за медицинской помощью отмечалось развитие клиническо-лабораторной картины заболевания. Учитывая в анамнезе появление эозинофилии до 35%, а также появление выраженного кожного зуда, можно предположить развитие гепатотоксичности по гиперчувствительному типу.

Пациентке рекомендовано отказаться от употребления Иммуностимулирующего сбора трав, назначены инфузионная терапия и адеметионин, который обладает антитоксическим и гепатопротекторным свойствами.

Быстрая положительная динамика на фоне отмены фитосбора и проведения патогенетической терапии подтверждает лекарственный генез поражения печени.

Клинические проявления и тяжесть лекарственного поражения печени, вызванного приемом лекарственных трав, достаточно разнообразны – от легкого гепатита до острой печеночной недостаточности. В данном клиническом случае имели место острое поражение печени с высокой активностью воспалительного процесса и его быстрое разрешение на фоне проводимой терапии.

Таким образом, необходимо с осторожностью применять препараты растительного происхождения в связи с возможностью развития побочных эффектов, в том числе лекарственного поражения печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Работа выполнена в рамках государственного задания ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (номер госрегистрации НИР АААА-А18-118040390145-2).

The study was done in the framework of the state task of the Pirogov Russian National Research Medical University (state registration number of the research work АААА-А18-118040390145-2).

Список сокращений

About the authors

Elena V. Reznik

Pirogov Russian National Research Medical University; Buyanov City Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7479-418X

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета

Russian Federation, Moscow; Moscow

Denis V. Yudin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3963-1999

студент лечебного факультета

Russian Federation, Moscow

Yulia Y. Gudilova

International Medical Center ON CLINIC

Email: elenaresnik@gmail.com

врач-гастроэнтеролог

Russian Federation, Moscow

Irina E. Baikova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: elenaresnik@gmail.com

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета

Russian Federation, Moscow

Sofya E. Karmanova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6988-7373

студентка педиатрического факультета

Russian Federation, Moscow

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University; National Medical Research Center “Treatment and Rehabilitation Center”

Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files