Hemostasis disorders in patients with systemic AL-amyloidosis

Irina G. Rekhtina; Рехтина Ирина Германовна; Victoria A. Khyshova; Хышова Виктория Александровна; Nadezhda I. Zozulya; Зозуля Надежда Ивановна; Valentina N. Dvirnyk; Двирнык Валентина  Николаевна; Larisa P. Mendeleyeva; Менделеева  Лариса Павловна

doi:10.26442/00403660.2023.09.20237

Hemostasis disorders in patients with systemic AL-amyloidosis

Authors: Rekhtina I.G.¹, Khyshova V.A.¹, Zozulya N.I.¹, Dvirnyk V.N.¹, Mendeleyeva L.P.¹
Affiliations:
1. National Medical Research Center for Hematology
Issue: Vol 95, No 9 (2023)
Pages: 746-750
Section: Original articles
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/76359
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2023.09.20237
ID: 76359

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim. To analyze the frequency and nature of hemorrhagic and thrombotic complications in patients with systemic AL-amyloidosis and compare with laboratory changes in the hemostasis system.

Materials and methods. The prospective study included 40 patients with newly diagnosed AL-amyloidosis. To detect amyloid, all patients underwent bone marrow trephine biopsy and duodenal biopsy, and 28 (70%) patients underwent biopsy of the affected organ. Before the start of therapy, all patients were determined the platelet count, activated partial thromboplastin time, thrombin time, fibrinogen concentration, time of XIIa-dependent fibrinolysis, antithrombin III, D-dimer, activity of blood coagulation factors VIII, X and vWF. The statistical part of the study was carried out using the IBM SPSS Statistics 2017 system software (SPSS, Chicago, IL, USA).

Results. In 20 (50%) patients, hemorrhages on the skin and mucous membranes were diagnosed as vascular purpura. Before the start of therapy, 7 (17.5%) patients had thrombosis, including leg vein thrombosis (5 patients), ischemic stroke (2 patients). There was a direct correlation between thrombotic complications and cutaneous hemorrhagic syndrome (p=0.007). In 15 (75%) cases, cutaneous hemorrhagic syndrome was accompanied by hypercoagulable shifts in the hemostasis system. Of the 20 patients with cutaneous hemorrhagic syndrome, 19 (95%) patients had kidney damage, including 15 patients with nephrotic syndrome. Hematoma type of bleeding, as well as heavy bleeding was not observed, including after a biopsy of the internal organs. According to the totality of hemostasis indicators, hypercoagulation syndrome was more often observed (in 23; 56% of patients). Hypocoagulation was diagnosed only in 2 (5%) patients with liver damage, 16 (39%) patients had normocoagulation.

Conclusion. Cutaneous hemorrhagic syndrome is the most common clinical manifestation of disorders in the hemostasis system in patients with AL-amyloidosis. The relationship of hemorrhages on the skin with nephrotic syndrome has been established, which may indicate a single pathogenetic mechanism. Cutaneous hemorrhagic syndrome is associated with hypercoagulable shifts in hemostasis and a high risk of thrombotic complications.

Keywords

AL-amyloidosis, primary amyloidosis, hemostasis

Full Text

Список сокращений

НС – нефротический синдром

ТВ – тромбиновое время

ФФВ – фактор фон Виллебранда

FX – фактор свертывания крови X

AL-А – AL-амилоидоз

Системный AL-амилоидоз (AL-А) – крайне гетерогенное по клиническим проявлениям заболевание. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются сердце (70%), почки (60%), автономная и периферическая нервная система (10–15%), печень (20%), желудочно-кишечный тракт (15%). Наряду с поражением внутренних органов при AL-A могут наблюдаться нарушения системы гемостаза, приводящие как к кровотечениям, так и тромбозам [1, 2].

Наиболее частой причиной повышенной кровоточивости у пациентов с AL-A считают генерализованную васкулопатию, которую связывают с депозитами амилоида в сосудистой стенке, приводящим к нарушению ее проницаемости [3]. Кожный геморрагический синдром в виде сосудистой пурпуры, экхимозов, геморрагических буллезных высыпаний в полости рта выявляют у 30–40% больных [3–5].

Существенно реже развивается гематомный тип кровоточивости c тяжелыми жизнеугрожающими кровотечениями, обусловленными дефицитом внутренних факторов свертывания крови. Наиболее часто (у 9,6–43% пациентов) выявляют дефицит фактора свертывания крови X (FX). Описаны также дефициты факторов II, V, VII, IX и XII [6–10].

Наряду с кровоточивостью при AL-А возможно развитие венозных и артериальных тромбозов. Замечено, что тромбозы чаще развиваются у пациентов с поражением почек и нефротическим синдромом (НС) [10]. В патогенезе имеют значение гипервязкость плазмы, что связано с экскрецией альбумина и других крупномолекулярных белков, а также потеря с мочой антитромбина III и плазминогена [7, 10]. К значимым факторам риска тромбозов относится гиперфибриногенемия, возникающая вследствие компенсаторного увеличения синтеза белков в печени при массивной протеинурии [11–14].

Тромбоцитоз наблюдается у 16–30% больных AL-A. Механизм его развития не ясен. В качестве возможной причины рассматривают функциональный гипоспленизм вследствие замещения ткани селезенки амилоидом [15–17].

Из лабораторных показателей наиболее часто (у 85% пациентов) выявляют удлинение тромбинового времени (ТВ), что свидетельствует о нарушении преобразования фибриногена в фибрин [18], и активацию фибринолиза вследствие повышения синтеза урокиназного активатора плазминогена плазматическими клетками при AL-A [12].

Увеличение содержания фибриногена и активация фибринолиза приводят к повышению содержания D-димера в сыворотке. Повышенное содержание D-димера наблюдается у 50% пациентов с AL-A. Показано, что повышение его концентрации в сыворотке более 1 мкг/мл – фактор негативного прогноза по общей выживаемости [13]. Другой причиной повышения содержания D-димера у больных AL-A может являться эндотелиальная дисфункция [14, 19, 20]. Одним из основных маркеров эндотелиальной дисфункции является повышенное содержание фактора фон Виллебранда (ФФВ). Установлено, что содержание ФФВ более 230% связано с высокой вероятностью ранней смерти независимо от прогностического значения других параметров и стадии заболевания. Более того, среди пациентов с содержанием мозгового натрийуретического пептида более 8500 пг/мл повышение содержания ФФВ более 230% определяет группу с крайне плохим прогнозом [21].

Таким образом, при AL-A нарушения гемостаза могут приводить как к кровотечениям, так и тромбозам. С практической точки зрения важны ответы на вопросы, какие нарушения гемостаза встречаются чаще, связаны ли они с органной дисфункцией или непосредственно с плазмоклеточной дискразией, в каких случаях необходима коррекция. Имеющиеся публикации по проблеме гемостаза при AL-A немногочисленны и в большинстве своем представлены клиническими наблюдениями.

Цель исследования – проанализировать связь геморрагических и тромботических осложнений в соответствии с клиническими проявлениями первичного AL-A и лабораторными показателями системы гемостаза.

Материалы и методы

Проведено проспективное исследование 40 больных с впервые диагностированным системным AL-А. Диагноз AL-А во всех случаях подтвержден гистологическим и иммуногистохимическими методами. Стадия AL-A и вовлечение внутренних органов установлены на основании общепринятых критериев [4].

До начала терапии определяли количество тромбоцитов в периферической крови, выполняли тест агрегации тромбоцитов с коллагеном и аденозинтрифосфатом. Параметры коагуляционного гемостаза включали определение активированного частичного тромбопластинового времени, ТВ, концентрации фибриногена, времени ХIIа-зависимого фибринолиза, содержания антитромбина III, D-димера, а также активности фактора свертывания крови VIII, FX и ФФВ.

Всем пациентам исследовали отложения амилоида в сосудах трепанобиоптата и биоптата двенадцатиперстной кишки.

Статистическая часть исследования проводилась с использованием системного обеспечения IBM SPSS Statistics 2017 г. (SPSS, Chicago, IL, США).

Результаты

Медиана возраста составила 57 лет (37–74), соотношение по гендерному признаку – 1:1. У 30 (75%) пациентов диагностирован AL/λ, у 10 (25%) – AL/κ. В 12% случаев AL-A сочетался с множественной миеломой. У 6 (14%) больных AL-A соответствовал III стадии, 9 (20%) пациентов – IV стадии. Наиболее часто диагностировано поражение сердца (у 34 больных; 85%) и почек (31 пациент; 78%), одновременно двух этих органов – у 26 (63%) больных. Подробная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

*Таблица 1.* Характеристика пациентов с первичным AL-A *Table* 1. Patient characteristics with primary AL-amyloidosis
Показатели	Число пациентов (n=40)
Мужчины, абс. (%)	20 (50)
Возраст пациентов, Ме	57 (37–74)
Количество ПК в костном мозге, % Ме (диапазон)	8 (0,4–41)
Вовлеченная СЛЦ-λ, абс. (%); Ме, мг/л	30 (75); 358 (8,39–4150)
Вовлеченная СЛЦ-κ, абс. (%); Ме, мг/л	10 (25); 75 (3,03–575)
NT-proBNP, пг/мл; Ме	3422 (51–56610)
Тропонин I, нг/мл; Ме	0,09 (0–1,2)
Поражение почек, абс. (%)	31 (78)
Стадии поражения почек, абс. (%)
I	7 (23)
II	16 (51)
III	8 (26)
Протеинурия, г/сут; Ме	4 (0,75–12)
Креатинин, мкмоль/л; Ме	119 (48–440)
СКФ, мл/мин; Ме	26 (12–109)
Поражение сердца, абс. (%)	34 (85)
Стадия поражения сердца абс. (%):
I	1 (3)
II	16 (47)
IIIа	16 (47)
IIIb	1 (3)
Поражение мягких тканей, абс. (%)	9 (22)
Поражение печени, абс. (%)	6 (15)
Поражение нервной системы, абс. (%)	5 (12,5)
Поражение легких, абс. (%)	3 (7,5)
Множественная миелома, абс. (%)	5 (12,5)
Примечание. ПК – плазматические клетки, СЛЦ – свободные легкие цепи, NT-proBNP – N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида, СКФ – скорость клубочковой фильтрации; стадии поражения почек определяли по классификации G. Palladini и соавт., 2014 г. [22]; стадии поражения сердца определяли по классификации G. Palladini и соавт., 2016 г. [23].

Кровоточивость в виде кровоизлияний на коже и слизистых выявлена у 20 (50%) больных: у 18 пациентов – по типу сосудистой пурпуры на коже, склерах, периорбитально, у 2 пациентов отмечались буллезные кровоизлияния в полости рта. Среди этих пациентов у трех наблюдались носовые кровотечения, у 1 пациентки – рецидивирующее легочное кровотечение. Гематомного типа кровоточивости не отмечалось ни в одном случае.

У 7 (17,5%) пациентов в дебюте заболевания выявлены тромботические осложнения, в том числе тромбозы вен нижних конечностей – у 5 пациентов, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу – у 2 пациентов. Важно отметить, что тромбозы развились только у пациентов с геморрагическим синдромом на коже и слизистых (в 35% случаев). При отсутствии геморрагий на коже тромботических осложнений не выявлено (p=0,007). При буллезных высыпаниях в полости рта у обоих пациентов отмечались тромботические осложнения, у 1 пациентки развился ишемический инсульт даже на фоне профилактического приема антикоагулянтов.

Для установления диагноза 28 (70%) больным выполняли биопсию пораженного органа, в том числе почки (21 больной), сердца (2 больных), печени (2 больных), легкого (1 больная), лимфатического узла (2 больных). Ни в одном случае не наблюдалось тяжелого кровотечения, требующего применения заместительной терапии факторами свертывания крови. Помимо этого всем пациентам выполняли трепанобиопсию, биопсию двенадцатиперстной кишки, геморрагических осложнений также не отмечалось.

Изменение какого-либо лабораторного параметра гемостаза выявлено у 36 (88%) больных. По совокупности показателей у 23 (56%) больных диагностирован гиперкоагуляционный синдром, у 2 (5%) пациентов – гипокоагуляция, у остальных 16 (39%) больных параметры гемостаза соответствовали нормокоагуляции. Данные коагулогического обследования пациентов представлены в табл. 2.

*Таблица 2.* Показатели гемостаза у больных системным AL-A *Table* 2. Parameters of the hemostasis in patients with systemic AL-amyloidosis
Показатель	Число пациентов с показателями ниже референсных значений, абс. (%)	Число пациентов с показателями выше референсных значений, абс. (%)
Число тромбоцитов (n=40), ×10⁹/л	0	9 (22,5)
Тест с агрегацией тромбоцитов (n=31), %	0	0
Фибриноген (n=40), г/л	2 (5)	35 (87,5)
АЧТВ (n=40), с	1 (2,5)	3 (7,5)
Протромбиновый индекс (n=40), %	10 (25)	0
ТВ (n=36), с	0	9 (25)
Фибринолиз (n=26), мин	0	23 (88)
АТ III (n=28), %	4 (14)	3 (11)
ФФB (ристоцетин-кофакторная активность; n=22), %	0	5 (23)
Активность FVIII (n=25), %	0	22 (88)
D-димер (n=33), нг/мл	0	24 (72)
Примечание. АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время, АТ III – антитромбин III, FVIII – фактор свертывания крови VIII.

Геморрагический синдром на коже или слизистых практически всегда (в 95% случаях) сочетался с изменениями лабораторных параметров гемостаза. При этом у 15 (75%) больных отмечались гиперкоагуляционные нарушения плазменного гемостаза. Кроме того, у пациентов с гиперкоагуляцией по лабораторным тестам геморрагии на коже наблюдались в 3 раза чаще, чем при нормокоагуляции: соответственно у 15 (65%) и 5 (28%) больных (p=0,019).

Из 20 пациентов с кожным геморрагическим синдромом у 19 (95%) пациентов отмечалось поражение почек. При отсутствии поражений почек геморрагии на коже наблюдались лишь в 1 случае (поражение сердца и легких). У больных с геморрагиями отмечена более высокая суточная протеинурия (5,7 и 0,75 г/сут соответственно; p=0,005), более низкое содержание альбумина (22 и 34 г/л; p=0,005) и, соответственно, более часто отмечался НС: у 15 (75%) больных с геморрагическим синдромом, без геморрагий – лишь у 8 (40%) пациентов (p=0,019). Различий в тяжести почечной недостаточности (концентрации креатинина сыворотки) в зависимости от наличия или отсутствия геморрагического синдрома не выявлено.

Амилоид в стенках сосудов обнаружен у 26 (63%) пациентов. У пациентов с геморрагическим синдромом отложения амилоида выявлялись чаще, чем без геморрагий (соответственно в 80 и 50% случаев; p=0,04).

Тяжелое поражение сердца (III стадия) сопровождалось большей частотой тромботических осложнений (у 6 больных – 35%), чем при отсутствии или небольшой степени вовлечения сердца (1 пациент – 4%; p=0,01).

Тромбоцитоз (число тромбоцитов более 450×10⁹/л) выявлен у 9 (22,5%) пациентов. У всех больных с тромбоцитозом отмечался НС. При отсутствии НС число тромбоцитов оставалось в пределах нормальных значений у всех пациентов. Нарушений агрегации тромбоцитов не выявлено.

Проведен анализ показателей гемостаза в зависимости от ведущих клинических проявлений. Наибольшие изменения свертывающей системы выявлены при НС. У этой группы пациентов чаще наблюдались тромбоцитоз, гиперфибриногенемия, удлинение ТВ, повышение D-димера (p<0,01). По совокупности изменений у 80% больных диаг- ностирован гиперкоагуляционный синдром.

У пациентов без НС различий в показателях гемостаза в зависимости от вовлечения сердца и степени его поражения не выявлено.

Среди 6 пациентов с поражением печени у двух отмечалась гипокоагуляция в виде снижения фибриногена, протромбина, однако без существенных клинических проявлений.

Обсуждение

В группе обследованных пациентов не наблюдалось больных с гематомным типом кровоточивости, а также тяжелыми кровотечениями, в том числе после биопсии внутренних органов. Полученные результаты подтверждают редкость развития тяжелых гипокоагуляционных нарушений плазменного гемостаза при первичном AL-A. Результаты коагуляционных тестов у большинства больных соответствовали гиперкоагуляции, гипокоагуляционные сдвиги выявлены лишь в 5% случаев.

Основными клиническими проявлениями нарушений гемостаза в нашей когорте больных оказались сосудистая пурпура, экхимозы, а также тромбозы. Кожный геморрагический синдром наблюдался у 50% пациентов как проявление генерализованной васкулопатии, в большинстве случаев сочетающейся с отложениями амилоида в стенках сосудов и гиперкоагуляционным синдромом по данным лабораторных исследований. Нами установлено, что тромбозы (у 13% больных) развивались только у пациентов с геморрагиями на коже, что подтверждает единство патогенеза этих нарушений. Таким образом, обнаружение геморрагий по типу сосудистой пурпуры у больных AL-A – клиническое проявление гиперкоагуляции и риск развития тромбозов.

Обращает на себя внимание тесная корреляционная связь геморрагического и нефротического синдромов. Возможно, что в основе поражения клубочков почек и развития генерализованной васкулопатии лежит единый патогенетический механизм, а именно тропность амилоида к эндотелию. Тропность амилоида к различным органам при AL-A (в частности, сердцу и почкам) имеет биологическую основу в виде активации различных зародышевых генов [24, 25].

Хорошо известно, что дефицит FХ – наиболее частый вариант коагулопатии у пациентов c AL-A. Значительное снижение активности этого фактора (менее 50%) наблюдается у 9,6–12% и ассоциировано с продвинутой стадией заболевания и тяжелым поражением сердца [6, 7]. Однако данные о клиническом значении дефицита FХ достаточно противоречивы. По некоторым наблюдениям, даже значимое снижение активности FX (менее 50% от нормы) не приводит к кровоточивости, по другим – повышает риск кровотечений [7, 26, 27]. По нашим данным, гипокоагуляция за счет снижения факторов протромбинового комплекса наблюдалась лишь у 2 пациентов с поражением печени.

Установлено, что изменения лабораторных показателей гемостаза при AL-A наблюдаются в основном при вовлечении в патологический процесс почек и формировании НС. Именно у больных с НС отмечались наибольшие изменения параметров гемостаза в сторону гиперкоагуляции. На бóльшую частоту тромбозов у таких пациентов указывают и другие исследователи [28, 29]. Таким образом, именно органная дисфункция, а не плазмоклеточная дискразия, определяет коагуляционные сдвиги.

Интересным результатом работы оказалась обнаруженная тесная взаимосвязь тромбоцитоза и НС. Возможно, что тромбоцитоз формируется в результате повышенного синтеза печенью тромбопоэтина при интенсивной потере белков с мочой. Однако это предположение нуждается в дополнительных доказательствах.

Согласно международным клиническим рекомендациям профилактическое назначение антикоагулянтов при AL-A показано пациентам с НС и альбумином менее 25 г/л, а также с выраженной сердечной недостаточностью и мерцанием/трепетанием предсердий [30, 31]. Эти показания универсальны и не зависят от ведущей нозологии. Мы подтвердили патогенетическую обоснованность этих рекомендаций, а также выявили дополнительный клинический маркер высокого риска развития тромботических осложнений у пациентов с AL-A – наличие кожного геморрагического синдрома.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.