ACTIV SARS-CoV-2 registry (Analysis of Chronic Non-infectious Diseases Dynamics After COVID-19 Infection in Adult Patients). Assessment of impact of combined original comorbid diseases in patients with COVID-19 on the prognosis

Full Text

Для оценки особенностей протекания COVID-19 в Евразийском регионе был создан международный регистр «Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание SARS-CoV-2» (AКТИВ) [1], в котором приняли участие специалисты 7 стран: Российской Федерации, Республики Армении, Республики Беларусь, Республики Казахстан и Кыргызской Республики, Республики Молдовы, Республики Узбекистан. В регистр включены 5808 пациентов. Всего запланировано 9 фрагментарных анализов данных регистра. В настоящем фрагменте исследования представлены результаты анализа влияния различных комбинаций заболеваний, существовавших у пациентов исходно, до инфицирования вирусом SARS-CoV-2, на тяжесть течения и исходы новой коронавирусной инфекции.

Материалы и методы

Дизайн исследования и методы статистической обработки данных опубликованы ранее [2, 3]. Нозологический диагноз устанавливался на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра.

Клиническая характеристика пациентов

В анализ включены 5808 пациентов с COVID-19, 4751 (81,8%) госпитализированных и 1057 (18,2%), получавших амбулаторное лечение (табл. 1). Диагноз COVID-19 был подтвержден полимеразной цепной реакцией у 67,6% пациентов, в 32,4% случаев диагноз был поставлен на основании данных клиники и компьютерной томографии (КТ) легких. Средний возраст пациентов составил 58 (48, 68) лет, среди них 53,6% женщин [средний возраст – 59 (49, 68) лет] и 46,4% мужчин [средний возраст – 57 (46, 66) лет]. Распределение пациентов по степени поражения легких по данным КТ:

• КТ-0 – 5,2%;
• КТ-1 – 29,6%;
• КТ-2 – 34,7%;
• КТ-3 – 18,8%;
• КТ-4 – 11,6%.

 

Таблица 1. Характеристика госпитализированных и амбулаторных пациентов, включенных в регистр АКТИВ

Table 1. Characteristics of patients admitted to hospital/outpatients included in the ACTIV registry

	Госпитализированные пациенты (1), n=4751	Амбулаторные пациенты (2), n=1057	p для различий 1-2	Общая когорта (% состояния/исхода по всей выборке), n=5808
Возраст, лет	59,00 (50, 69)	49,90 (38, 60)	0,000	58 (48, 68)
Женщины, %	53,61	58,09	0,01	54,42
Умершие, %	7,56	0,30	0,00	6,17
АГ, %	60,85	30,84	0,00	55,41
Ожирение, % индекса массы тела ≥30 кг/м2	38,11	24,84	0,00	35,54
Курение, %	4,61	7,76	0,00	5,18
ИБС, %	23,10	9,43	0,00	20,62
Инфаркт миокарда в анамнезе, %	6,57	1,96	0,00	5,73
Инсульт в анамнезе, %	4,85	1,67	0,00	4,27
СД 2, %	19,20	9,92	0,00	17,52
ХСН, %	19,10	3,80	0,00	16,30
ХСН I–II ФК, %	12,2	3,40	0,00	10,60
ХСН III–IV ФК, %	6,80	0,40	0,00	5,60
ФП, %	7,83	2,06	0,00	6,78
ХБП, %	8,11	4,91	0,00	7,53
ХОБЛ, %	5,39	1,28	0,00	4,65
Бронхиальная астма, %	3,33	3,05	0,65	3,28
Рак в настоящее время, %	2,20	1,77	0,39	2,12

 

Данные, представленные в таблице, позволяют отметить, что абсолютное большинство пациентов (79,8%) имели исходные сопутствующие заболевания (иСЗ), среди которых преобладали болезни системы кровообращения. Так, артериальная гипертензия (АГ) зафиксирована у каждого второго, ожирение различной степени – у каждого третьего, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у каждого четвертого пациента. Сахарный диабет (СД) 2-го типа (СД 2) встречался у 17,52% пациентов, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – у 16,3%, в том числе ХСН I–II функционального класса (ФК) – у 10,6%, ХСН III–IV ФК – у 5,7%, фибрилляция предсердий (ФП) – у 6,78% больных, и инсульт в анамнезе был у 4,27% больных. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хроническая болезнь почек (ХБП), бронхиальная астма суммарно зафиксированы у 15,46% пациентов, рак наблюдался у 2,12% больных.

Статистической программой были сформированы кластеры пациентов, имевших 1, 2, 3, 4 и более заболеваний. Исходно 1 заболевание имели 25,28% больных, 2, 3 – 33,87%, 4 и больше заболеваний – 20,63% пациентов (табл. 2). В каждом кластере был составлен рейтинг по частоте встречаемости сочетаний нозологий. Дальнейшему анализу были подвергнуты сочетания, занявшие первые 3 позиции.

 

Таблица 2. Характеристика выживших и умерших пациентов, включенных в госпитальную ветвь регистра АКТИВ в зависимости от степени и варианта полиморбидности

Table 2. Characteristics of recovered and died patients (hospital-based data of the ACTIV registry) depending on the degree and variant of polymorbidity

	Выжившие пациенты (n=4390)	Умершие пациенты (n=361)	p	ОШ и 95% ДИ
Нет СЗ, %	21,44	4,88	0,00	–
1 СЗ, %	26,49	10,57		–
2, 3 СЗ, %	33,98	32,52		–
≥4 СЗ, %	18,09	52,03		–
≥2 СЗ, ≥60 лет, %	34,85	71,14	0,00	4,608 (3,462–6,132)
Наиболее часто встречающееся сочетание 2 заболеваний (АГ+ожирение), 1-е место, %	26,12	36,99	0,00	1,661 (1,266–2,178)
Наиболее часто встречающееся сочетание 2 заболеваний, 2-е место (АГ+ИБС), %	18,86	43,50	0,00	3,311 (2,532–4,33)
Наиболее часто встречающееся сочетание 2 заболеваний, 3-е место (АГ+ХСН), %	15,82	42,68	0,00	3,963 (3,022–5,197)
Наиболее часто встречающееся сочетание 3 заболеваний (АГ+ИБС+ХСН), 1-е место, %	10,74	32,93	0,00	4,082 (3,054–5,455)
Наиболее часто встречающееся сочетание 3 заболеваний (АГ+ожирение+СД), 2-е место, %	9,10	17,89	0,00	2,177 (1,535–3,086)
Наиболее часто встречающееся сочетание 3 заболеваний (АГ+ожирение+ИБС), 3-е место, %	7,42	16,26	0,00	2,421 (1,68–3,488)
Наиболее часто встречающееся сочетание 4 заболеваний (АГ+ИБС+ХСН+ожирение), 1-е место, %	3,98	13,82	0,00	3,869 (2,578–5,806)
Наиболее часто встречающееся сочетание 4 заболеваний (АГ+ИБС+ХСН+СД), 2-е место, %	3,55	13,41	0,00	4,215 (2,784–6,382)
Наиболее часто встречающееся сочетание 4 заболеваний (АГ+ИБС+ХСН+ПИКС), 3-е место, %	3,65	10,16	0,00	2,990 (1,896–4,716)

Примечание. ССЗ = АГ, ИБС, ИМ, инсульт, ТГВ, ХСН; ТГВ – тромбоз глубоких вен, ПИКС – постинфарктный кардиосклероз.

 

Результаты

1. Анализ клинической характеристики пациентов в зависимости от количества исходных заболеваний

Данные, приведенные в таб. 3, позволяют считать, что чем больше было количество иСЗ, тем старше были пациенты. Так, возраст пациентов, имевших 4 и более иСЗ, составил 69,00 (62, 77) лет, а в группе пациентов без иСЗ – 45,00 (36, 55) лет (р<0,001). Сравнение групп пациентов с различным количеством иСЗ показало, что с увеличением количества иСЗ у пациентов достоверно возрастал уровень систолического артериального давления (САД), частоты дыхательных движений (ЧДД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), тяжесть поражения легких по данным КТ и выраженность снижения сатурации крови кислородом (см. табл. 3). Сравнение данных лабораторного исследования в изучаемых группах показало, что по мере увеличения исходного количества иСЗ у пациентов наблюдались:

• более низкий уровень гемоглобина;
• больший уровень лейкоцитоза;
• меньшее % содержание лимфоцитов;
• больший уровень С-реактивного белка (СРБ);
• больший уровень D-димера;
• более высокий уровень прокальцитонина;
• более высокий уровень тропонина I;
• более высокие уровни печеночных трансаминаз;
• больший уровень глюкозы;
• меньший уровень общего холестерина (оХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП).

 

Таблица 3. Клинические, лабораторные и инструментальные характеристики пациентов в зависимости от степени полиморбидности

Table 3. Clinical, lab and instrument characteristics of patients depending on the degree of polymorbidity

		0 СЗ (n=1191)	1 СЗ (n=1118)	2, 3 СЗ (n=1388)	≥4 СЗ (n=813)	p
Возраст, лет	Среднее арифм.	45,48	55,04	62,35	68,92	0,00
	Медиана	45,00	56,00	62,00	69,00
	Кварт. инт.	36–55	47–63	55–70	62–77
САД, мм рт. ст.	Среднее арифм.	119,96	127,21	132,13	131,56	0,00
	Медиана	120,00	126,00	130,00	130,00
	Кварт. инт.	112–126	120–135	120–140	120–140
ЧДД в мин	Среднее арифм.	19,13	19,67	20,36	21,57	0,00
	Медиана	18,00	19,00	20,00	20,00
	Кварт. инт.	18–20	18–21	18–22	19–23
ЧСС в мин	Среднее арифм.	83,86	86,33	87,10	89,04	0,00
	Медиана	82,00	85,00	86,00	87,00
	Кварт. инт.	76–90	78–94	78–95	78–98
КТ (максимальная стадия поражения)	Среднее арифм.	1,33	1,71	1,88	1,89	0,00
	Медиана	1,00	2,00	2,00	2,00
	Кварт. инт.	1–2	1–2	1–2	1–3
SaO2, % (минимальное)	Среднее арифм.	95,48	94,57	93,25	91,29	0,00
	Медиана	96,00	95,00	95,00	93,00
	Кварт. инт.	94–98	93–97	92–96	90–95
Hb, г/л	Среднее арифм.	135,81	136,04	134,04	129,90	0,00
	Медиана	137,00	137,00	135,20	132,00
	Кварт. инт.	125–149	127–147	125–145	118–144
Лейкоциты × 109/л	Среднее арифм.	6,30	6,59	6,97	7,72	0,00
	Медиана	5,60	5,90	6,00	6,80
	Кварт. инт.	4,4–7,3	4,5–7,8	4,6–8,2	5,0–9,2
Лимфоциты, %	Среднее арифм.	22,58	21,99	21,71	18,82	0,00
	Медиана	22,80	22,00	21,00	17,45
	Кварт. инт.	9,6–34,0	12–31,3	12,5–29,7	11–25
СРБ, мг/л	Среднее арифм.	39,87	53,92	66,74	65,72	0,00
	Медиана	18,45	27,40	39,00	45,70
	Кварт. инт.	5,30–49,00	10,00–80,01	14,20–90,09	16,00–98,00
D-димер, Мкг FEU/мл	Среднее арифм.	1,53	1,29	1,81	2,35	0,00
	Медиана	0,54	0,68	0,65	0,90
	Кварт. инт.	0,21–1,07	0,29–1,50	0,27–1,70	0,39–1,99
СКФ, мл/мин/1,73 м2	Среднее арифм.	87,36	76,36	66,91	57,22	0,00
	Медиана	87,59	75,76	67,57	56,62
	Кварт. инт.	73,34–101,92	63,06–90,95	52,44–81,9	40,99–73,22
АСТ, ед/л	Среднее арифм.	33,12	40,47	42,01	46,71	0,00
	Медиана	25,00	32,00	33,50	32,00
	Кварт. инт.	18,40–35,90	23,10–46,10	24,00–47,00	23,00–47,00
АЛТ, ед/л	Среднее арифм.	33,03	39,45	38,67	41,16	0,00
	Медиана	23,55	28,00	29,00	27,00
	Кварт. инт.	16,00–38,00	19,00–45,00	20,00–44,00	18,70–41,00
Глюкоза, ммоль/л	Среднее арифм.	5,44	6,07	7,10	7,79	0,00
	Медиана	5,14	5,67	6,00	6,50
	Кварт. инт.	4,60–5,90	5,00–6,50	5,10–7,80	5,22–9,00
Прокальцитонин, нг/мл	Среднее арифм.	0,44	0,92	0,54	0,65	0,02
	Медиана	0,11	0,14	0,13	0,20
	Кварт. инт.	0,05–0,20	0,05–0,40	0,05–0,28	0,10–0,50
Тропонин I, нг/мл	Среднее арифм.	0,03	0,04	0,11	0,52	0,00
	Медиана	0,00	0,01	0,05	0,07
	Кварт. инт.	0–0,03	0–0,04	0–0,1	0,01–0,11
оХС, ммоль/л	Среднее арифм.	4,76	4,59	4,47	4,19	0,00
	Медиана	4,65	4,55	4,17	4,00
	Кварт. инт.	4,00–5,49	3,60–5,40	3,60–5,20	3,10–5,00
ХСЛПНП, ммоль/л	Среднее арифм.	3,06	3,07	2,47	2,30	0,00
	Медиана	3,00	3,00	2,20	2,15
	Кварт. инт.	2,00–3,5	2,30–4,00	1,77–3,10	1,60–3,00
Умершие пациенты, %		1,1	2,6	6,4	17,5	0,00

Примечание. АСТ – аспартатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, СКФ – скорость клубочковой фильтрации; p – уровень указывает на наличие любых различий между группами (мультигрупповое сравнение). Для всех номинальных переменных использовался тест χ², для числовых – тест Краскела–Уоллиса.

 

2. Оценка влияния числа сопутствующих заболеваний на исход болезни

Доля пациентов, не имевших исходно иСЗ, в популяции умерших составила 4,88%, а среди выживших – 21,44% (р<0,001; см. табл. 2). Число пациентов, имевших 4 и больше иСЗ, в популяции умерших составило 52,03%, а среди выживших – 18,09%. Различие сравниваемых величин достоверно (р<0,001). Летальность в группе пациентов, не имевших исходно иСЗ, составила всего 1,1%; в группе имевших одно иСЗ – 2,6%; в группе имевших 2, 3 иСЗ – 6,4%; в группе имевших 4 и более иСЗ – 17,5% (Рmg<0,001).

Анализ базы данных позволил определить наибольшую частоту сочетания различных иCЗ. Так, чаще всего встречались следующие комбинации: комбинация по 2 заболевания – АГ и ожирение (26,94% в общей когорте больных), комбинация по 3 заболевания – АГ, ИБС и ХСН (12,42% в общей когорте больных), комбинация по 4 заболевания – АГ, ИБС, ХСН и ожирение (4,71% в общей когорте больных).

Анализ встречаемости комбинации 2 исходных заболеваний в популяции выживших и умерших показал, что самая распространенная комбинация АГ и ожирение встречалась среди умерших пациентов в 36,99%, а среди выживших – в 26,12% случаев. Наличие у пациента такой комбинации достоверно повышало риск летального исхода (отношение шансов – ОШ 1,661; 95% доверительный интервал – ДИ 1,266–2,178; p<0,001); см. табл. 2, рис. 1. Второй по частоте среди комбинаций из 2 иСЗ было сочетание АГ и ИБС. Эта комбинация встречалась у умерших пациентов в 43,50% случаев, а среди выживших – в 18,86%, что также достоверно повышало риск летального исхода [ОШ 3,311 (95% ДИ 2,532–4,330), p<0,001]. Третьей по частоте среди комбинаций из 2 иСЗ было сочетание АГ и ХСН. Такая комбинация достоверно чаще наблюдалась в популяции умерших пациентов (42,68% vs 15,82%, р<0,001) и повышала риск летального исхода (ОШ 3,963; 95% ДИ 3,022–5,197; р<0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что самым высоким риском летального исхода среди всех комбинаций по 2 иСЗ обладала комбинация АГ и ХСН (см. табл. 2, рис. 1).

 

Рис. 1. Влияние на риск летального исхода COVID-19 различных комбинаций сопутствующих заболеваний.

Fig. 1. Impact of various combinations of comorbid diseases on the risk of COVID-19 lethal outcome.

 

Анализ частоты комбинаций 3 исходных заболеваний. Среди комбинаций 3 иСЗ чаще всего встречалось сочетание АГ, ИБС и ХСН. Такая комбинация достоверно чаще наблюдалась у умерших пациентов (32,93% vs 10,74%; р<0,001) и повышала риск летального исхода (ОШ 4,082; 95% ДИ 3,054–5,455; р<0,001). Второй по частоте среди комбинаций по 3 иСЗ была комбинация АГ, ожирение и СД, которая достоверно чаще наблюдалась у умерших пациентов (17,89% vs 9,10%; р<0,001) и повышала риск летального исхода (ОШ 2,177; 95% ДИ 1,535–3,086; р<0,001). Третьей по частоте среди комбинаций по 3 иСЗ была комбинация АГ, ожирение и ИБС, которая также достоверно чаще наблюдалась среди умерших пациентов (16,26% vs 7,42%; р<0,001). Наличие такой комбинации заболеваний повышало риск летального исхода (ОШ 2,421; 95% ДИ 1,68–3,488; p<0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что самым высоким риском летального исхода среди всех комбинаций по 3 исходных заболевания обладала комбинация, куда входила ХСН (см. табл. 2, рис. 1).

Анализ встречаемости комбинации 4 исходных заболеваний. Среди комбинаций 4 иСЗ чаще всего встречалась комбинация АГ, ИБС, ХСН и ожирение. Такая комбинация достоверно чаще наблюдалась у умерших пациентов (13,82% vs 3,98%; р<0,001) и повышала риск летального исхода (ОШ 3,869; 95% ДИ 2,578–5,806; р<0,001). Второй по частоте среди комбинаций 4 иСЗ была комбинация АГ, ИБС, ХСН и СД. Эта комбинация заболеваний достоверно чаще встречалась у умерших пациентов (13,41% vs 3,55%; р<0,001) и значительно повышала риск летального исхода (ОШ 4,215; 95% ДИ 2,784–6,382; р<0,001). Третьей по частоте встречаемости среди комбинаций 4 иСЗ была комбинация АГ, ИБС, ХСН, ПИКС. Эта комбинация также чаще встречалась у умерших пациентов (10,16% vs 3,65%; р<0,001) и повышала риск летального исхода (ОШ 2,990; 95% ДИ 1,896–4,716; p<0,001).

Обсуждение

По данным регистра АКТИВ, большинство (79,8%) пациентов с COVID-19 имели сопутствующие хронические заболевания. Количество заболеваний, существовавших у пациентов исходно, до инфицирования вирусом SARS-CoV-2, оказалось самостоятельным фактором риска развития летального исхода и неблагоприятного течения болезни. Рабочей группой регистра проведено сравнение частоты иСЗ в регистре АКТИВ с данными других регистров. У пациентов в регистре АКТИВ среди предшествовавших инфицированию SARS-CoV-2 иСЗ чаще всего встречались (по мере убывания) АГ, ожирение, ИБС, СД 2, ХСН, ХБП, ФП, инфаркт миокарда и инсульт. ХОБЛ, бронхиальная астма и рак зарегистрированы в существенно меньшем проценте случаев. Сравнительный анализ частоты иСЗ с другими регистрами показал:

• частота АГ у госпитализированных пациентов в регистре АКТИВ (60,8%) была выше, чем в регистре из США (45,6%) [2], из Италии (48,8) [3] и из Китая (30,5%) [4]. По данным метаанализа, который включил 45 исследований, частота АГ у пациентов с COVID-19 составила 27% (95% ДИ 27–28) [5];
• ожирение наблюдалось больше чем у 1/3 пациентов в регистре АКТИВ (35,5%), что было немногим меньше, чем в регистре из США (41,7%) [2], и больше, чем в регистре из Испании (21,2%) [6];
• частота ИБС у госпитализированных пациентов в регистре АКТИВ (23,1%) была близка к данным Итальянского регистра (21,4%) [3], и немногим меньше, чем в регистре из США (27,8%) [2], но значимо больше, чем в регистре из Китая (14,7%) [4];
• частота ХСН у пациентов регистра АКТИВ составила 16,3%, что было больше, чем в регистрах США (6,9%) [2] и Испании (9,2%) [6];
• частота СД у пациентов регистра АКТИВ (17,5%) была близка к таковой в регистре из Италии (17%) [3], Испании (19,4%) [6] и Китая (14,4%) [4], но была ниже, чем в регистре из США (33,8%) [2] и Великобритании (29,8%) [7];
• ХБП в когорте пациентов регистра АКТИВ (7,5%) встречалась с частотой, близкой к регистру из Испании (6,1%) [6], но значимо чаще, чем регистрах из Италии (3,0%) [3], Китая (3,4%) [4] и США (5,0%) [2], и реже более чем в 2 раза, чем в регистре из Великобритании (16,0%) [7].

Различия, выявленные при сравнении регистра АКТИВ с популяциями отдельных стран, по-видимому, отражают особенности евро-азиатской популяции, представленной в нашем регистре, и распространенность в ней отдельных нозологий. Следует признать, что большая частота отдельных заболеваний в евразийской популяции позволяет существенно расширить возможности анализа и повысить достоверность в выявлении причин, влияющих на прогноз в данном регионе. Данные о частоте отдельных заболеваний представляют большую ценность для практического здравоохранения, поскольку позволяют индивидуализировать прогностические предположения.

Имеются данные больших метаанализов наблюдательных исследований, демонстрирующие неблагоприятное влияние на прогноз отдельных иСЗ. Так, в метаанализе P. Ssentongo и соавт., включившем 65 484 пациента, показано, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), АГ, ХСН, СД, ХБП, онкологическое заболевание каждое в отдельности повышало риск летального исхода при COVID-19 [8]. Анализ прогностической роли отдельных иСЗ выполнен в больших наблюдательных исследованиях. В исследовании M. O'Hearn и соавт. проведен анализ причин 900 тыс. госпитализаций пациентов с COVID-19 и создана статистическая модель, согласно которой 30% этих госпитализаций были связаны с ожирением, 26% – с АГ, 21% – с СД и 12% – с ХСН. В целом, по мнению авторов, можно было бы предотвратить 64% госпитализаций, если бы не эти 4 заболевания [9]. О неблагоприятном влиянии ССЗ и СД представлены данные в метаанализе J Li. и соавт. (12 когортных исследований с участием 2445 пациентов) [10], в исследовании C. Karagiannidis и соавт. (10 021 пациент из 920 больниц) [11], в метаанализе J. Yang и соавт. (7 исследований, 1576 пациентов) [12], в метаанализе M. Parohan и соавт. (14 исследований, 29 909 пациентов) [13] и метаанализе F. Noor и соавт. (58 исследований, 122 191 пациент) [14]. Данные регистра АКТИВ о влиянии отдельных заболеваний на прогноз пациентов с COVID-19 были представлены ранее [15].

Многочисленные анализы влияния отдельных заболеваний на исходы COVID-19, бесспорно важны, но не позволяют в реальной клинической практике осуществить полномасштабный и объективный прогноз, так как абсолютное большинство пациентов имеют исходно не одно, а несколько заболеваний. Нам представляется, что анализ влияния различных сочетаний иСЗ – важная проблема реальной клинической практики.

В настоящее время для оценки полиморбидности используется, согласно системному обзору E. Lee и соавт. [16], 33 системы, среди которых наиболее достоверными доказательствами валидности обладает простой подсчет количества заболеваний и взвешенные индексы, такие как индекс коморбидности Чарлсона (Charlson Index) [16]. Charlson Index, основанный на данных о летальности всего 607 пациентов, предложен в 1987 г. для оценки 10-летней выживаемости [17]. При его расчете суммируют баллы, соответствующие имеющимся у пациента СЗ, и добавляется 1 балл на каждые 10 лет сверх 40 лет, однако при определении индекса не учитываются тяжесть некоторых СЗ и наличие ряда прогностически важных заболеваний, таких, например, как АГ, ожирение, стенокардия [18]. Кроме этого, для расчета Charlson Comorbidity Index [19] необходимо учитывать у пациентов с СД тяжесть поражения органов-мишеней и тяжесть течения болезни у пациентов с заболеваниями печени, отсутствие этих данных в индивидуальной регистрационной карте пациента, включенного в регистр АКТИВ, исключило применение индекса при анализе нашего регистра и позволило нам прийти к выводу о необходимости использовать для оценки полиморбидности метод простого подсчета количества заболеваний. Несмотря на свою простоту, уровень полиморбидности, измеренный с помощью подсчета количества заболеваний, является единственным инструментом, который достоверно связан с 3 основными параметрами: качество жизни, психическое здоровье и смертность [16]. С этой целью мы разделили пациентов методом простого подсчета количества иСЗ на группы в зависимости от числа заболеваний (0, 1, 2, 3, ≥4). Сравнение сформированных по количеству заболеваний групп по клинико-лабораторному статусу и летальности в госпитальном периоде выявило достоверные различия. Среди умерших пациентов было всего 4,88%, не имевших иСЗ, и 52,03% пациентов, имевших 4 и больше иСЗ, для сравнения, в группе выживших пациентов было 21,44% не имевших исходно ни одного заболевания и 18,09% имевших 4 и более заболеваний. Летальность в сформированных группах (0, 1, 2, 3, 4 и более заболеваний) составила соответственно 1,1, 2,6, 6,4, 17,5% (р<0,001), что отражает прямую зависимость изучаемых величин. То есть количество СЗ оказалось фактором риска развития летального исхода. Эти данные согласуются с данными, полученными в итальянском регистре, подтвердившими наличие прямой связи между смертностью от COVID-19 и полиморбидностью [20]. Так, по данным Института здоровья нации ISS Италии (ISS Italy Nation Health Institute), среди умерших пациентов 25% имели 1 иСЗ, 26% – 2, а остальные 49% – 3 или более иСЗ. И только менее 1% умерших пациентов не имели каких-либо иСЗ. В США примерно 90% госпитализированных пациентов, идентифицированных с помощью системы эпиднадзора COVID-NET, имели одно или несколько иСЗ, причем чаще всего встречались ожирение, АГ, ХОБЛ, СД и ИБС [21].

Эти результаты ожидаемые и легко объяснимы. Согласно данным регистра АКТИВ большее количество иСЗ достоверно чаще встречалось у пациентов в старших возрастных группах. Чем больше было количество иСЗ, тем выше была тяжесть течения COVID-19: у пациентов с большим количеством иСЗ достоверно больше был объем поражения легочной ткани по данным КТ, больший уровень ЧДД, ЧСС, САД, трансаминаз и глюкозы. Большему количеству заболеваний соответствовал меньший уровень скорости клубочковой фильтрации, гемоглобина, оХС и ХСЛПНП. Уровень маркеров тяжести коронавирусной инфекции (количество лейкоцитов, снижение % содержания лимфоцитов, повышение уровней СРБ, D-димера, тропонина I, прокальцитонина) также нарастал по мере увеличения количества иСЗ. В ряде наблюдательных исследований также показано, что более тяжелому течению COVID-19 соответствует более низкий уровень оХС и ХСЛПНП [22, 23] и более высокий уровень глюкозы, как у пациентов с СД [24], так и без СД [25]. Наши данные согласуются с данными корейского ретроспективного общенационального когортного исследования (n=5621), в котором изучали распространенность различных уровней Charlson Comorbidity Index в популяции. Установлено, что более высокому индексу коморбидности соответствовал более пожилой возраст пациентов, более низкий уровень гемоглобина в плазме и более низкое количество лимфоцитов и тромбоцитов. Высокий индекс коморбидности (≥3) был независимым фактором риска развития летального исхода [26].

Таким образом, многочисленные наблюдения, в том числе данные регистра АКТИВ, позволяют считать, что полиморбидность, оцененная по количеству иСЗ, – это самостоятельный фактор негативного прогноза больных COVID-19.

Однако следует признать, что в доступной нам литературе отсутствует прогноз исхода COVID-19, основанный не на количестве иСЗ, а на влиянии комбинации различных заболеваний. Расчет рисков развития летального исхода, основанный на анализе различных комбинаций конкретных иСЗ, а не только на подсчете их количества, имеет значение для практического здравоохранения.

Таким образом, в нашей работе мы посчитали целесообразным оценить прогностическую роль не вообще суммы заболеваний, или отдельных заболеваний, а именно роль различных сочетаний иСЗ, т.е. оценить влияние не отдельного заболевания или суммарного количества таких заболеваний на прогноз, что хорошо известно, а различных сочетаний конкретных заболеваний, что, по нашему мнению, отражает реальное положение дел в повседневной практике, где доминируют пациенты с комплексом различных заболеваний. С этой целью был сформирован список из 36 наиболее часто встречающихся комбинаций заболеваний по 2, 3, 4 и более заболеваний. Дальнейшему анализу подвергались комбинации, занявшие первые 3 позиции по частоте встречаемости. Интересный факт заключается в том, что поиск комбинаций наиболее часто встречающихся заболеваний в различных комбинациях по 2, 3, 4 и более заболеваний выявил абсолютное доминирование ССЗ во всех возможных вариантах.

Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане при сочетании 2 заболеваний была комбинация, включающая АГ и ХСН, при сочетании 3 заболеваний – комбинация, включающая АГ, ИБС, ХСН, и при сочетании 4 заболеваний – комбинация, включающая АГ, ИБС, ХСН и СД. Наличие таких комбинаций приводило к росту риска летального исхода в 3,963, 4,082, 4,215 раза соответственно. Такой анализ предпринят впервые при анализе регистров больных COVID-19.

Сравнение риска летального исхода, определенного по количеству иСЗ и по влиянию комбинаций конкретных заболеваний в одной и той же группе пациентов, позволяет выявить существенное, клинически значимое различие. Так, комбинация 3 заболеваний в нашем анализе представлена в виде:

• АГ, ИБС и ХСН;
• АГ, ожирение и СД;
• АГ, ожирение и ИБС.

Очевидно, что при неизменном количестве заболеваний, равном 3, риск развития летального исхода существенно разнится и составляет соответственно: ОШ 4,082 (95% ДИ 3,054–5,455; р<0,001); ОШ 2,177 (95% ДИ 1,535–3,086; р<0,001); ОШ 2,421 (95% ДИ 1,68–3,488; p<0,001). Аналогичный результат получен при анализе прогностической роли комбинаций заболеваний по 2, 4 и более заболеваний. Анализ абсолютных значений рисков развития летального исхода позволил установить не описанную ранее роль ХСН. Хорошо видно, что присоединение к любой комбинации сопутствующих заболеваний ХСН приводило к значимому росту риска. Этот факт бесспорно требует дополнительного изучения.

Известно, что в общепринятой классификации коморбидности H. Kraemer [27] и M. van den Akker и соавт. [28] выделяется категория «b – ассоциативная коморбидность (неслучайная)», в основе которой лежат одни и те же факторы, влияющие на развитие коморбидности: хроническая инфекция, воспаление, метаболические изменения, ятрогения, социальный статус, экология и генетическая предрасположенность [29]. Анализ базы данных регистра АКТИВ позволил выявить абсолютное доминирование АГ, ИБС, СД, ХСН, ожирения в любых комбинациях среди наиболее часто встречающихся заболеваний, что позволяет нам не только классифицировать такое сочетание сопутствующих заболеваний как категорию «b – ассоциативная коморбидность (неслучайная)», но и подчеркнуть, что выявленную закономерность влияния основных иСЗ на тяжесть течения и исходы новой коронавирусной инфекции нельзя считать случайной. Не вдаваясь в обсуждение особенностей патогенеза коронавирусной инфекции и тропности вируса к сердечно-сосудистой системе, что бесспорно является прерогативой вирусологов, отметим, что для интернистов куда важнее осознать тот факт, что у перенесших инфицирование SARS-CoV-2 можно предполагать совершенно иное, по-видимому, более тяжелое течение сердечно-сосудистого континуума [30, 31].

Заключение

Полиморбидность, определенная методом простого подсчета заболеваний, может использоваться в реальной практике как фактор риска летальности в остром периоде новой коронавирусной инфекции. Чем выше число сочетающихся у одного пациента иСЗ, тем выше риск летального исхода.

В состав наиболее часто встречающихся комбинаций из 2, 3, 4 заболеваний у пациентов с COVID-19 входят преимущественно ССЗ (АГ, ИБС, ХСН), СД и ожирение. Комбинации этих заболеваний значимо повышают риск летального исхода COVID-19.

Ограничение исследования

В регистре АКТИВ преобладали госпитализированные пациенты, и наши результаты касаются в большей степени этой категории больных. Необходимо учесть, что весной и летом 2020 г. госпитализировали практически всех пациентов, в том числе и с легким течением инфекции, в связи с чем можно считать, что в регистре представлены пациенты с различной степенью тяжести COVID-19.

При использовании методики «Подсчета заболеваний» не учитывается тяжесть каждого отдельного заболевания.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

иСЗ – исходные сопутствующие заболевания

КТ – компьютерная томография

оХС – общий холестерин

ОШ – отношение шансов

ПИКС – постинфарктный кардиосклероз

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СРБ – С-реактивный белок

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ФК – функциональный класс

ФП – фибрилляция предсердий

ХБП – хроническая болезнь почек

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ХСЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плостности

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧДД – частота дыхательных движений

ЧСС – частота сердечных сокращений

About the authors

Gregory P. Arutyunov

Eurasian Association of Therapists; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: arut@ossn.ru
ORCID iD: 0000-0002-6645-2515
Russian Federation, Moscow; Moscow

Ekaterina I. Tarlovskaya

Eurasian Association of Therapists; Privolzhsky Research Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9659-7010

д-р мед. наук, проф., Ассоциация ЕАТ, зав. каф. терапии и кардиологии

Russian Federation, Moscow; Nizhnii Novgorod

Alexander G. Arutyunov

Eurasian Association of Therapists; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: agarutyunov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1180-3549
Russian Federation, Moscow; Moscow

Yuri N. Belenkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: ynbelenkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6180-2619
Russian Federation, Moscow

Alexandra O. Konradi

Almazov National Medical Research Centre

Email: konradi@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0001-8169-7812
Russian Federation, Saint Petersburg

Yury M. Lopatin

Volgograd State Medical University

Email: prof_lopatin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1943-1137
Russian Federation, Volgograd

Andrey P. Rebrov

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

Email: andreyrebrov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3463-7734
Russian Federation, Saratov

Sergey N. Tereshchenko

National Medical Research Center of Cardiology

Email: stereschenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129
Russian Federation, Moscow

Anna I. Chesnikova

Rostov State Medical University

Email: rostov-ossn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9323-592X
Russian Federation, Rostov-on-Don

Hamlet G. Hayrapetyan

"Erebouni" Cardiology Center

Email: Cardioerebouni@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-8764-5623
Armenia, Yerevan

Aleksandr P. Babin

Nicolae Testemitanu State University of Medicine and Pharmacy

Email: alexababin@rambler.ru
Moldova, Republic of, Chisinau

Igor G. Bakulin

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: igbakulin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6151-2021
Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia V. Bakulina

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: nv_bakulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4075-4096
Russian Federation, Saint Petersburg

Larisa A. Balykova

Ogarev Mordovia State University

Email: larisabalykova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-0013
Russian Federation, Saransk

Anna S. Blagonravova

Privolzhsky Research Medical University

Email: a.blagonravova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1467-049X
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Marina V. Boldina

Privolzhsky Research Medical University

Email: mari.boldina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1794-0707
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Alexandra R. Vaisberg

Privolzhsky Research Medical University

Email: a2912v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3658-5330
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Albert S. Galyavich

Republican Center for Cardiovascular Diseases of Interregional Clinical Diagnostic Center; Kazan State Medical University

Email: agalyavich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4510-6197
Russian Federation, Kazan; Kazan

Veronika V. Gomonova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: veronika.gomonova@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9816-9896
Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia Yu. Grigorieva

Lobachevsky State University

Email: grigoreva28@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6795-7884
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Irina V. Gubareva

Samara State Medical University

Email: irigub@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1881-024X
Russian Federation, Samara

Irina V. Demko

Regional Clinical Hospital

Email: demko64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8982-5292
Russian Federation, Krasnoiarsk

Angelika V. Evzerikhina

Krasnogorsk City Hospital №1

Email: angelika@ossn.ru
Russian Federation, Krasnogorsk

Aleksandr V. Zharkov

Kirovsk Interdisrict Hospital

Email: al.zharkov@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-6649-0928
Russian Federation, Kirovsk

Umida K. Kamilova

Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Therapy and Medical Rehabilitation

Email: umida_kamilova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5104-456X
Uzbekistan, Tashkent

Zulfia F. Kim

City Clinical Hospital №7

Email: profz@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4240-3329
Russian Federation, Kazan

Tatiana Yu. Kuznetsova

Petrozavodsk State University

Email: eme@karelia.ru
ORCID iD: 0000-0002-6654-1382
Russian Federation, Petrozavodsk

Natalia V. Lareva

Chita State Medical Academy

Email: larevanv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9498-9216
Russian Federation, Chita

Ekaterina V. Makarova

Privolzhsky Research Medical University

Email: e_makarowa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4394-0687
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Svetlana V. Malchikova

Kirov State Medical University

Email: malchikova@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-2209-9457
Russian Federation, Kirov

Sergey V. Nedogoda

Volgograd State Medical University

Email: nedogodasv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5981-1754
Russian Federation, Volgograd

Marina M. Petrova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: stk99@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8493-0058
Russian Federation, Krasnoyarsk

Ilya G. Pochinka

Privolzhsky Research Medical University; City Clinical Hospital №13 of

Email: pochinka4@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5709-0703
Russian Federation, Nizhnii Novgorod; Nizhnii Novgorod

Konstantin V. Protasov

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – Branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: protassov_k@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6516-3180
Russian Federation, Irkutsk

Denis N. Protsenko

Moscow City Clinical Hospital №40

Email: drprotsenko@me.com
ORCID iD: 0000-0002-5166-3280
Russian Federation, Moscow

Dmitry Yu. Ruzanau

Gomel State Medical University

Email: druzanoff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5291-4937
Belarus, Gomel

Sergey A. Sayganov

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: ssayganov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7319-2734
Russian Federation, Saint Petersburg

Akpay S. Sarybaev

Mirrakhimov National Center of Cardiology and Therapy

Email: ak_sar777@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2172-9776
Kyrgyzstan, Bishkek

Natalia M. Selezneva

Ogarev Mordovia State University

Email: nata_rm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3004-2063
Russian Federation, Saransk

Akhmetzhan B. Sugraliev

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: Asugraliyev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8255-4159
Kazakhstan, Alma-Ata

Igor V. Fomin

Privolzhsky Research Medical University

Email: fomin-i@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0258-5279
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Olga V. Khlynova

Vagner Perm State Medical University

Email: olgakhlynova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4860-0112
Russian Federation, Perm

Olga Yu. Chizhova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Ochizhova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1716-7654
Russian Federation, Saint Petersburg

Igor I. Shaposhnik

South Ural State Medical University

Email: shaposhnik@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7731-7730
Russian Federation, Chelyabinsk

Dmitry A. Sh'ukarev

Kirovsk Interdisrict Hospital

Email: Polkovnik1979@mail.ru
Russian Federation, Kirovsk

Айгуль K. Abdrahmanova

Kazakh Medical University of Continuing Education; Zhekenovа City Clinical Infectious Diseases Hospital

Email: a.kamet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6332-9503
Kazakhstan, Alma-Ata; Alma-Ata

Susanna A. Avetisian

"Erebouni" Cardiology Center

Email: Susanna.avetisyan.94@gmail.com
Armenia, Yerevan

Hovhannes G. Avoyan

"Erebouni" Cardiology Center

Email: drhovhannes@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3335-7255
Armenia, Yerevan

Karine K. Azarian

"Erebouni" Cardiology Center

Email: karina7493@mail.ru
Armenia, Yerevan

Galiya T. Aimakhanova

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: aigalka@mail.ru
Kazakhstan, Alma-Ata

Dinara A. Ayipova

Mirrakhimov National Center of Cardiology and Therapy

Email: dinaralievna@gmail.com
Kyrgyzstan, Bishkek

Almazbek Ch. Akunov

Mirrakhimov National Center of Cardiology and Therapy

Email: akunov_almaz@mail.ru
Kyrgyzstan, Bishkek

Marianna K. Alieva

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: diezirrhose@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0763-6111
Russian Federation, Saint Petersburg

Aliona V. Aparkina

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: alena437539@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8463-2379
Russian Federation, Saratov

Olga R. Aruslanova

Clinical Cardiological Dispensary

Email: cardiolya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6974-2614
Russian Federation, Perm

Ekaterina Yu. Ashina

Privolzhsky Research Medical University

Email: ashina.ekaterina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7460-2747
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Olga Yu. Badina

The Volga District Medical Centre

Email: badinaolga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9068-8088
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Olga Yu. Barisheva

Petrozavodsk State University

Email: hosptherapy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6317-1243
Russian Federation, Petrozavodsk

Alina S. Batchayeva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: empire.al@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Anna M. Bitieva

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Anna.Bitieva@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5383-2367
Russian Federation, Saint Petersburg

Ismail U. Bikhteyev

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: mr.izmail@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0663-3549
Russian Federation, Saint Petersburg

Nataliya A. Borodulina

Clinical Cardiological Dispensary

Email: borodulinanataliya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1107-5772
Russian Federation, Perm

Maksim V. Bragin

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: bragin.max2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2308-4887
Russian Federation, Saint Petersburg

Angela M. Budu

City Clinical Hospital №1

Email: angela.buduu@gmail.com
Moldova, Republic of, Chisinau

Galina M. Bykova

Vagner Perm State Medical University

Email: vahrushevbl_@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0823-4605
Russian Federation, Perm

Kristina R. Vagapova

Polyclinic №1 of the President of the Russian Federation

Email: kr.vagapova@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Darina D. Varlamova

Petrozavodsk State University

Email: darinavrlm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4015-5109
Russian Federation, Petrozavodsk

Natalia N. Vezikova

Petrozavodsk State University

Email: vezikov23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8901-3363
Russian Federation, Petrozavodsk

Elena A. Verbitskaya

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: verb.elena2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5710-7082
Russian Federation, Krasnoiarsk

Olga E. Vilkova

Lobachevsky State University

Email: vilkann@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1129-7511
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Elena A. Vinnikova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: lena.vinnikova43@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5948-1561
Russian Federation, Saint Petersburg

Vera V. Vustina

Perm Regional Clinical Hospital

Email: vustina_vera@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1466-285X
Russian Federation, Perm

Elena A. Galova

Privolzhsky Research Medical University

Email: Galova75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9574-2933
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Vadim V. Genkel

South Ural State Medical University

Email: henkel-07@mal.ru
ORCID iD: 0000-0001-5902-3803
Russian Federation, Chelyabinsk

Elena I. Gorshenina

Ogarev Mordovia State University

Email: Lena.medfak@yandex.ru
Russian Federation, Saransk

Roman V. Gostishev

Moscow City Clinical Hospital №40

Email: gostiroman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2379-5761
Russian Federation, Moscow

Elena V. Grigorieva

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

Email: lek133@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6064-560X
Russian Federation, Saratov

Ekaterina Yu. Gubareva

Samara State Medical University

Email: ekaterina.ju.gubareva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6824-3963
Russian Federation, Samara

Gaukhar M. Dabylova

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: Goha.doc@mail.ru
Kazakhstan, Alma-Ata

Anastasiya I. Demchenko

Samara State Medical University

Email: nastya.demchenko5741@mail.ru
Russian Federation, Samara

Oleg Yu. Dolgikh

Chapaevskaya Central City Hospital

Email: helpass@yandex.ru
Russian Federation, Chapaevsk

Melis Y. Duyshobayev

Mirrakhimov National Center of Cardiology and Therapy

Email: duishobaev_melis@mail.ru
Kyrgyzstan, Bishkek

Dmitrii S. Evdokimov

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: kasabian244@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3107-1691
Russian Federation, Saint Petersburg

Ksenia E. Egorova

Baranov Republic Hospital

Email: egorovake@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4233-3906
Russian Federation, Petrozavodsk

Anastasiia N. Ermilova

Eurasian Association of Therapists; Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology

Email: stesha_22@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5704-697X
Russian Federation, Moscow; Moscow

Aliya E. Zheldybayeva

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: liya-9090@mail.ru
Kazakhstan, Alma-Ata

Nataliya V. Zarechnova

The Volga District Medical Centre

Email: nvzar@mail.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Yuliia D. Zimina

City Clinical Hospital №25

Email: yulya_tx@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9027-6884
Russian Federation, Novosibirsk

Svetlana Yu. Ivanova

Hospital for Veterans

Email: nachmed@gvv-rk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0720-6621
Russian Federation, Petrozavodsk

Elena Yu. Ivanchenko

Privolzhsky Research Medical University

Email: ivanchenkonino15@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4506-1053
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Mariya V. Ilina

Polyclinic of Kirovsk Interdistrict Hospital

Email: mariailina-96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2566-1086
Russian Federation, Kirovsk

Maria V. Kazakovtseva

Kirov State Medical University

Email: masha3306@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0981-3601
Russian Federation, Kirov

Elena V. Kazymova

Clinical Hospital RZhD Meditsyna

Email: evkazymova@mail.ru
Russian Federation, Samara

Yuliya S. Kalinina

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: kalininajuliya-23111981@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6037-5857
Russian Federation, Krasnoiarsk

Nadezhda A. Kamardina

The Volga District Medical Centre

Email: n.camardina@yandex.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Anastasiya M. Karachenova

Chita State Medical Academy, Chita

Email: b_a_m_2010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1704-490X
Russian Federation, Chita

Igor A. Karetnikov

Irkutsk Regional Сlinical Рospital

Email: karetnikov_ia@iokb.ru
ORCID iD: 0000-0002-0922-6925
Russian Federation, Irkutsk

Nina A. Karoli

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

Email: nina.karoli.73@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7464-826X
Russian Federation, Saratov

Magomed Kh. Karsiev

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: magomedkarsiev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1794-0694
Russian Federation, Saint Petersburg

Daria S. Кaskaeva

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: dashakas.ru@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0794-2530
Russian Federation, Krasnoiarsk

Karina F. Kasymova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: ayaneshiroi@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8448-6113
Russian Federation, Krasnoiarsk

Zhainagul B. Kerimbekova

Mirrakhimov National Center of Cardiology and Therapy

Email: jaz901@mail.ru
Kyrgyzstan, Bishkek

Ailar Sh. Kerimova

Moscow City Clinical Hospital №40

Email: aylara.kerimova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2806-5901
Russian Federation, Moscow

Eugeni S. Kim

Kazan State Medical University; City Clinical Hospital №7

Email: profzh@yandex.ru
Kazan; Kazan

Nina V. Kiseleva

Privolzhsky Research Medical University

Email: ni.na@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0935-8717
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Darya A. Klimenko

Samara State Medical University

Email: daxik_klim@mail.ru
Russian Federation, Samara

Anastasiia V. Klimova

Moscow City State Outpatient Hospital №134; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: an_nikolaychuk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3176-7699
Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga V. Kovalishena

Privolzhsky Research Medical University

Email: kovalishena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9595-547X
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Elena V. Kolmakova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: evkolmakova@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Tatyana P. Kolchinskaya

City Clinical Hospital №1

Email: kamelia-74@mail.ru
Russian Federation, Chelyabinsk

Maria I. Kolyadich

South Ural State Medical University; City Clinical Hospital №1

Email: volchegorsky@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0168-1480
Russian Federation, Chelyabinsk; Chelyabinsk

Olga V. Kondriakova

Samara State Medical University

Email: aickondryakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4092-6612
Russian Federation, Samara

Marina P. Konoval

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Marina.Konoval@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8187-6105
Russian Federation, Saint Petersburg

Dmitryi Yu. Konstantinov

Samara State Medical University

Email: dk.samgmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6177-8487
Russian Federation, Samara

Elena A. Konstantinova

Samara State Medical University

Email: e.a.konstantiniva@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6022-0983
Russian Federation, Samara

Vera A. Kordukova

Privolzhsky Research Medical University

Email: ivanovakordukova2373@mail.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Ekaterina V. Koroleva

City Сlinical Рospital №5

Email: katrin.krlv@yandex.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Angelina Yu. Kraposhina

Regional Clinical Hospital; Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: angelina-maria@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6896-877X
Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Tamara V. Kriukova

Association "Eurasian Association of Therapists"

Email: tkryukova@euat.ru
Russian Federation, Moscow

Alla S. Kuznetsova

South Ural State Medical University

Email: kuzja321@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1136-7284
Russian Federation, Chelyabinsk

Tatyana Yu. Kuzmina

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: tkuzmina_24@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-6642
Russian Federation, Krasnoiarsk

Kirill V. Kuzmichev

City Clinical Hospital №13 of Nizhnii Novgorod

Email: krllkzm@gmail.com
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Cholpon K. Kulchoroevna

Mirrakhimov National Center of Cardiology and Therapy

Email: cholpon105@mail.ru
Kyrgyzstan, Bishkek

Tatiana V. Kuprina

Petrozavodsk State University

Email: tanveselova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1176-7309
Russian Federation, Petrozavodsk

Irina M. Kouranova

Gorodetskaya Central District Hospital

Email: kouranova@mail.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Liliya V. Kurenkova

Katkov Republic Clinical Hospital

Email: Kurenkova.lilia@yandex.ru
Russian Federation, Saransk

Natalia Yu. Kurchugina

Samara State Medical University

Email: miss.curchugina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2988-7402
Russian Federation, Samara

Nadira A. Kushubakova

National Center of Cardiology and Internal Medicine named after prof. M. Mirrakhimov

Email: nadira777@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6874-7125
Kyrgyzstan, Bishkek

Valeriia I. Levankova

City Polyclinic №1

Email: levanlera@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0788-4449
Russian Federation, Petrozavodsk

Natalia A. Lyubavina

Privolzhsky Research Medical University

Email: n.lubavina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8914-8268
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Nadezhda A. Magdeyeva

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: magnad4@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6397-3542
Russian Federation, Saratov

Konstantin V. Mazalov

The Volga District Medical Centre

Email: kvmaz@mail.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Viktoryia I. Majseenko

Gomel State Medical University

Email: vikamaiseenka@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2133-4360
Belarus, Gomel

Aleksandra S. Makarova

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – Branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: MakarovaAlexandraS@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0486-9657
Russian Federation, Irkutsk

Abdirashit M. Maripov

Mirrakhimov National Center of Cardiology and Therapy

Email: r.maripov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2801-1994
Kyrgyzstan, Bishkek

Anastasiia A. Marusina

Polyclinic of Kirovsk Interdistrict Hospital

Email: marusina.anastasiya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5301-5746
Russian Federation, Kirovsk

Evgenii S. Melnikov

Eurasian Association of Therapists; Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Melnikovzhenya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8521-6542
Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg

Nikita B. Moiseenko

Lobachevsky State University

Email: nikita00nik00@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2072-6370
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Fazliniso N. Muradova

Privolzhsky Research Medical University

Email: mfazliniso@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-2723-8081
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Rimma G. Muradyan

Global Medical System Clinics and Hospitals

Email: r-virgo@yandex.ru
Russian Federation, Moscow

Shahane N. Musaelian

Yerevan State Medical University

Email: Shahane.musayelyan@gmail.com
Armenia, Yerevan

Anton O. Myshak

Group of companies "Medinvestgroup"

Email: a.myshak@medinvest-group.ru
Russian Federation, Moscow

Ekaterina S. Nekaeva

Privolzhsky Research Medical University

Email: katykur@yandex.com
ORCID iD: 0000-0002-8511-2276
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Nataliia M. Nikitina

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: nikina02@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0313-1191
Russian Federation, Saratov

Bela B. Ogurlieva

Pirogov Russian National Research Medical University; Moscow City Clinical Hospital №4

Email: Bella_ogurlieva@mail.ru
Russian Federation, Moscow; Moscow

Alla A. Odegova

Kirov State Medical University

Email: all.odegova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9691-6969
Russian Federation, Kirov

Yuliia V. Omarova

Privolzhsky Research Medical University

Email: sailor94mihailova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0942-6070
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Nazgul A. Omurzakova

National Center of Cardiology and Internal Medicine named after prof. M. Mirrakhimov

Email: omurzakova.nazgul@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3970-9706
Kyrgyzstan, Bishkek

Shynar O. Ospanova

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: shynar_oralbayevna@mail.ru
Kazakhstan, Alma-Ata

Ekaterina V. Pahomova

Republican tuberculosis dispensary

Email: katrina15vladimirovna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8335-4626
Russian Federation, Syktyvkar

Liviu D. Petrov

Health Center of Brichen

Email: liviu.petrov.60@mail.ru
Moldova, Republic of, Brichen

Svetlana S. Plastinina

Privolzhsky Research Medical University

Email: plastininaswetlana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0534-5986
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Vera A. Pogrebetskaya

City Clinical Hospital №38

Email: mlpu38zamlech@yandex.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Dmitry S. Polyakov

Privolzhsky Research Medical University

Email: dmitriip@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8421-0168
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Ekaterina V. Ponomarenko

Medical center "Zimamed"

Email: katunya20031991@mail.ru
Russian Federation, Krasnodar

Larisa L. Popova

Samara State Medical University

Email: l.l.popova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0549-361X
Russian Federation, Samara

Natalya A. Prokofeva

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Natalya.Prokofeva@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7679-413X
Russian Federation, Saint Petersburg

Inna A. Pudova

Privolzhsky Research Medical University; Nizhniy Novgorod city Outpatient Hospital №4

Email: i.a.pudova@yandex.ru
Russian Federation, Nizhniy Novgorod; Nizhniy Novgorod

Nikita A. Rakov

Privolzhsky Research Medical University

Email: vokaratikin@gmail.com
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Abdurakhmon N. Rahimov

Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Therapy and Medical Rehabilitation

Email: raximov.a6266@gmail.com
Uzbekistan, Tashkent

Nadezhda A. Rozanova

Krasnogorsk city hospital №1

Email: n_rozanova98@mail.ru
Russian Federation, Krasnogorsk

Saltanat Serikbolkyzy

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: Saltanat_1989.89@mail.ru
Kazakhstan, Alma-Ata

Andrei A Simonov

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Andrei.Simonov@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7915-3880
Russian Federation, Saint Petersburg

Valeriya V. Skachkova

Perm Regional Clinical Hospital

Email: valerya1skachkova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7512-2414
Russian Federation, Perm

Daria V. Soloveva

Privolzhsky Research Medical University

Email: dsolow52@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5695-0433
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Irina A. Soloveva

Regional Clinical Hospital; Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: solovieva.irina@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1999-9534
Russian Federation, Krasnoiarsk; Krasnoiarsk

Alexander K. Subbotin

The Volga District Medical Centre

Email: alex_subb@inbox.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Irina M. Sukhomlinova

Hospital for Veterans

Email: sukhomlinova2021@list.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasiia G. Sushilova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: anastasiya.s1311@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7277-5046
Russian Federation, Saint Petersburg

Dilnoza R. Tagayeva

Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center for Therapy and Medical Rehabilitation

Email: dilnoza_tagaeva@mail.ru
Uzbekistan, Tashkent

Yuliia V. Titojkina

Ogarev Mordovia State University

Email: Julia-titojjkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9974-359X
Russian Federation, Saransk

Elena P. Tikhonova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: tihonovaep@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6466-9609
Russian Federation, Krasnoiarsk

Danil S. Tokmin

Labs of the Future

Email: d.tokmin@ipt-med.ru
Russian Federation, Moscow

Anastasiia A. Tolmacheva

Novosibirsk State Medical University; Clinical Counselling and Diagnostic Polyclinic

Email: tolmacheva_nastena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1687-4100
Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

Mariya S. Torgunakova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: mariatorgunakova60875@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5483-0048
Russian Federation, Krasnoiarsk

Ksenia V. Trenogina

Perm Regional Clinical Hospital

Email: ice_angel20@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4137-5533
Russian Federation, Perm

Natalia A. Trostianetckaia

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: N.Trostyanetckaya@szgmu.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Dmitriy A. Trofimov

Kazan State Medical University; City Clinical Hospital №7

Email: t.dima19961996@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7613-7132
Russian Federation, Kazan; Kazan

Alexander A. Tulichev

Privolzhsky Research Medical University; SBHI of Nizhniy Novgorod region City Clinical Hospital №3

Email: mr.tulichev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3157-2218
Russian Federation, Nizhniy Novgorod; Nizhniy Novgorod

Assiya T. Tursunova

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: Atturs1106@mail.ru
Kazakhstan, Alma-Ata

Nina D. Ulanova

City Clinical Hospital №13 of Nizhnii Novgorod

Email: ulanova.nina.1996@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5107-6051
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Oleg V. Fatenkov

Samara State Medical University

Email: kdmc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4928-5989
Russian Federation, Samara

Olga V. Fedorishina

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – Branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: olff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0155-676X
Russian Federation, Irkutsk

Tatiana S. Fil

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Tatyana.Fil@szgmu.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Irina Yu. Fomina

Privolzhsky Research Medical University; SBHI of Nizhniy Novgorod region City Outpatient Hospital №1

Email: fominadoc@mail.ru
Russian Federation, Nizhniy Novgorod; Nizhniy Novgorod

Irina S. Fominova

Ogarev Mordovia State University

Email: irenebyirishkaa@gmail.com
Russian Federation, Saransk

Irina A. Frolova

The Volga District Medical Centre

Email: frolova-ir@yandex.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Svetlana M. Tsvinger

Chita State Medical Academy of Medicine

Email: tsvinger_s_m@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2082-9839
Russian Federation, Chita

Vera V. Tsoma

Volgograd State Medical University

Email: vtsoma38@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0662-1217
Russian Federation, Volgograd

Meerim B. Cholponbaeva

National Center of Cardiology and Internal Medicine named after prof. M. Mirrakhimov

Email: mercy.venusrich@mail.ru
Kyrgyzstan, Bishkek

Tatiana I. Chudinovskikh

Kirov State Medical University

Email: tanuha_07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7515-2215
Russian Federation, Kirov

Olga A. Shevchenko

Samara City Polyclinic №3

Email: chumak063@rambler.ru
Russian Federation, Samara

Tatyana V. Sheshina

Lobachevsky State University

Email: tatiana.sheshina@mail.ru
Russian Federation, Nizhnii Novgorod

Ekaterina A. Shishkina

Perm State Medical University named after E.A. Vagner

Email: doctor.shishkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6965-7869
Russian Federation, Perm

Konstantin Yu. Shishkov

Samara State Medical University

Email: k.shishkoff@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2942-6200
Russian Federation, Samara

Stanislav Yu. Sherbakov

Kazan State Medical Academy – Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: vnim4nie@yandex.ru
Russian Federation, Kazan

Ekaterina A. Yausheva

Ogarev Mordovia State University

Author for correspondence.
Email: katyayausheva@mail.ru
Russian Federation, Saransk

References

Supplementary files