The role of the angiotensins in the pathogenesis of inflammatory joint disease

Full Text

Введение

В числе основных групп хронических заболеваний показано, что именно ревматические заболевания, и в первую очередь ревматоидный артрит (РА), представляющий собой аутоиммунное воспалительное заболевание, сопровождающееся прогрессирующей деструкцией суставов, поражением внутренних органов и широким мультиморбидным спектром, способствуют значительному увеличению роста обращаемости к специалистам первичного звена [1–3]. Последнее ввиду развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и патологии почек обусловливает более высокий риск смерти больных РА по сравнению с общей популяцией [4, 5]. Так, в масштабном популяционном проспективном многоцентровом международном исследовании COMORA (COMOrbidities in Rheumatoid Arthritis), посвященном оценке распространенности мультиморбидной патологии при РА и ее терапии, включавшем 3920 пациентов (средний возраст 56±13 лет, женщин 81,7%, длительность болезни 9,6±8,7 года, DAS28 3,7±1,6) из 17 стран с 5 континентов, вероятность сердечно-сосудистого риска (включая измерение артериального давления, общего сывороточного холестерина, уровня глюкозы в крови и креатинина сыворотки) определялась у 59,4% пациентов [6]. Сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда/инсульт) стали одной из наиболее часто встречаемых сопутствующих РА патологий и регистрировались у 236 (6%) пациентов с РА. Стоит отметить, что непосредственно ревматологами в ходе исследования впервые зафиксирована ранее не диагностированная артериальная гипертензия (18% пациентов). В продолжение этой работы в 2018 г. корейскими учеными представлены данные по сравнению мультиморбидного спектра у пациентов с РА с продемонстрированными ранее данными в рамках того же исследования COMORA – полученные результаты сопоставимы [7]. Высокая частота сопутствующих ССЗ при РА неоднократно демонстрировалась и другими авторами [8, 9].

С другой стороны, не менее важной причиной возможной гибели пациентов, страдающих РА, является патология почек, что продемонстрировано профессором В.Н. Сороцкой и соавт. [10]. При этом, по данным авторов, по результатам именно вскрытий самой частой причиной гибели больных РА стала именно хроническая почечная недостаточность, другими словами, – хроническая болезнь почек (ХБП), причем не РА-специфическая и уж тем более не вторичный амилоидоз. Сочетание кардиоваскулярной и почечной патологии, вызывающее взаимное прогрессирование каждой из патологий, что зачастую встречается у больных РА, получило название «кардиоренальный, или ренокардиальный континуум» [11]. Существование подобного континуума давно и хорошо известно кардиологам и нефрологам, причем его положения давно и прочно входят в международные и национальные рекомендации по лечению так называемых изолированных ССЗ и ХБП [1, 8, 12].

За последние десятилетия список препаратов, применяемых для лечения РА, претерпел значительное расширение – от глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) до генно-инженерных базисных препаратов и ингибиторов янус-киназ [13]. В то же время при рассмотрении пациента с РА с позиций мультиморбидного подхода требуется поиск альтернативных путей воздействия на его патогенез с учетом предупреждения развития патологии сердечно-сосудистой системы (ССС), желудочно-кишечного тракта и почек. В рамках данной концепции большой интерес представляет применение препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Условно терапевтически выгодными, но очевидно «побочными эффектами» ингибиторов РААС, не воздействующими собственно на РА, являются классические проявления последнего: анемия, гиперурикемия, стероидная гипергликемия, не только НПВП-индуцированная ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, задержка жидкости, хроническая сердечная недостаточность, латентно (для врача) и явно протекающая ХБП, периферические сосуды, легкие и др. [8, 12].

Особенности функционирования РААС при РА

История изучения функционирования и возможных механизмов воздействия на организм тех или иных компонентов РААС насчитывает более 100 лет с того момента, как в 1898 г. физиологами R. Tigerstedt и P. Bergman открыт ренин. Полученные в последующем данные о различных гормонах, медиаторах и ферментах позволили рассматривать РААС в качестве уникальной регуляторной системы, компоненты которой вырабатываются в различных органах и системах [14]. В 1991 г. V. Dzau и E. Braunwald предложена концепция «сердечно-сосудистого континуума», описывающая «непрерывную цепь взаимосвязанных событий качественного перехода от генетически обусловленных и поведенческих факторов риска развития ССЗ и их осложнений вплоть до терминальной стадии сердечной недостаточности и смертельного исхода» [15]. Именно гиперактивация РААС является универсальным механизмом, функционирующим на всех этапах сердечно-сосудисто-почечного континуума и определяющим прогрессирование структурно-функциональных нарушений, а также вовлечение в общий патологический процесс других органов и систем, многие из которых мы считаем коморбидными для РА [15, 16].

Одним из основных компонентов комплексного терапевтического подхода к регуляции деятельности ССС является воздействие на РААС, дисрегуляция которой способна привести к развитию дисбаланса водно-электролитного обмена и различным ССЗ. Ангиотензин (АТ) II, образующийся из продукта гидролиза ангиотензиногена под влиянием ренина, АТ I, представляет собой центральное звено РААС, основная функция которого заключается в регуляции артериального давления и поддержании гомеостаза организма, в том числе метаболического. Описанные каскадные реакции происходят в организме преимущественно под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), довольно широко представленного в различных тканях, в том числе и эндотелии (см. рисунок). Тем не менее АТ II является одним из многочисленных биологически активных конечных продуктов, наряду с которым образуются АТ III, АТ IV и АТ I–VII [17]. Два других пептида, АТ А и аламандин, могут быть сформированы путем замены аспарагина на аланин в процессе, включающем декарбоксилирование радикала аспартата.

 

Рис. 1. Каскадные реакции функционирования РААС.

Fig. 1. Functioning cascading reactions of renin-angiotensin-aldosterone system.

Примечание. ДК – декарбоксидаза, НЭ – нейтральная эндопептидаза (неприлизин), ПЭП – пролилэндопептидаза.

 

АТ II – мощный провоспалительный медиатор индукции РА?

В последние 20 лет научной общественностью активно обсуждается роль системного воспаления в развитии ССЗ у больных РА, учитывая некую общность в патогенезе последнего и атеросклероза [4]. Также на повестке дня стоит вопрос не только увеличения рисков развития ССЗ на ранних стадиях РА, но и их абсолютного роста у пациентов с РА при сравнении с лицами без аутоиммунной патологии в более старших возрастных категориях. Описанное способствовало активному проведению исследований для разработки терапевтических подходов к сокращению суммационных рисков развития ССЗ – с одной стороны и РА – с другой. В этой связи интерес ученых обратился к лекарственным средствам, воздействующим на ангиотензиновый путь, особенно на АТ II и его рецепторы, способным, как теперь стало известно, профилактировать развитие и прогрессирование не только ССЗ и ХБП, но и, возможно, РА.

Ввиду появления новых данных рядом авторов выдвинута концепция о роли АТ II не только в регуляции кровообращения, но и патогенезе воспаления, где он может выступать в качестве мощного провоспалительного медиатора [18]. Отдельными авторами продемонстрировано, что увеличение концентрации АТ II повышает проницаемость сосудов, а также стимулирует выработку простагландинов и эндотелиального фактора роста (ЭФР), который, в свою очередь, тоже инициирует воспалительный процесс [19]. АТ II также способен усиливать экспрессию моноцитов, хемоаттрактантного белка 1-го типа, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина (ИЛ)-6 и 8, которые являются мощными хемоаттрактантами и активаторами нейтрофилов [20]. Кроме того, АТ II повышает уровень такого маркера острого воспаления, как C-реактивный белок, с помощью воздействия на рецепторы АТ II 1-го типа (АТ₁-рецепторы) – опосредованного образования активных форм кислорода и активации нуклеарного фактора κB [21]. Все описанное явилось опорной базой для проведения дальнейших испытаний лекарственных препаратов, блокирующих АПФ и АТ₁-рецепторы, in vitro и in vivo.

Так же остро вопрос эффективности и безопасности использования препаратов, влияющих на систему РААС (помимо ССЗ), обсуждается и при других заболеваниях, в частности COVID-19 [22].

SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий COVID-19, проникает в клетки человека путем связывания его вирусного спайкового белка с мембраносвязанной формой аминопептидазы (АМП) AПФ-2. С точки зрения физиологии человека ингибиторы АПФ-2 играют важную регуляторную роль в РААС, метаболизируя АТ II (мощный вазоконстриктор) для выработки АТ I–VII (вазодилататор). Исследования на животных показали, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) могут повышать экспрессию АПФ-2, тем самым повышая доступность молекул-мишеней для SARS-CoV-2. Эти соображения привели к предположению, что ингибиторы АПФ и БРА могут быть небезопасны для пациентов с COVID-19 как в плане повышенной восприимчивости человека к этому заболеванию, так и влияния на течение инфекционной болезни. Хотя это всего лишь гипотеза, требующая дальнейшего подтверждения, но в настоящее время этот аргумент вызывает потенциальную настороженность у врачей [22, 23].

Возможности применения лекарственных средств, воздействующих на ангиотензиновый путь, в качестве компонента противовоспалительной терапии у пациентов, страдающих РА

Ввиду инновационности теории применения препаратов, блокирующих АТ II и его рецепторы, в качестве одного из компонентов противовоспалительной терапии, у пациентов с РА на настоящий момент не проводилось популяционных многоцентровых исследований по оценке возможностей их использования. К настоящему времени в литературе имеются данные о применении данной группы препаратов в немногочисленных работах in vitro и in vivo.

Группой авторов апробированы терапевтические возможности АТ-рецепторов (лозартана) в эксперементальной модели адъювантного артрита [24]. В процессе исследования отмечалось выраженное снижение воспаления суставов и повреждения тканей. Помимо описанного прием препарата вызывал снижение свертывания крови, адгезии лейкоцитов, образования новых нейтрофилов и продукцию провоспалительных цитокинов. D. Refaat и соавт. показали выраженный противовоспалительный эффект монотерапии лозартаном на течение адъювантного артрита у крыс [25]. В то же время добавление к АТ-рецепторам базисного противовоспалительного препарата (метотрексат) в большей степени способствовало нормализации уровней C-реактивного белка, ИЛ-1β, ФНО-α и улучшению гистологической картины костей запястья и печени. На основании описанного авторами сделан вывод о достоверном повышении эффективности и снижении вероятности нежелательных реакций на фоне применения комбининации метотрексата и лозартана, что выражалось в нормализации уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. В проведенной D. Wang и соавт. работе in vivo на крысах с адъювантным артритом терапевтический эффект лозартана коррелировал с повышением экспрессии рецепторов АТ II 2-го типа (АТ₂-рецепторы) и пониженной экспрессией АТ₁-рецепторов [26]. Кроме того, внутрисуставные инъекции блокаторов АТ₂-рецептора достоверно уменьшали степень его выраженности.

В серии работ, проводившихся с использованием моделей артрита у животных, сообщалось о позитивном терапевтическом эффекте блокаторов АТ₂-рецепторов и ингибиторов АПФ. Так, препарат квинаприл в значительной мере подавлял активность артрита, индуцированного коллагеном, что связано авторами с уменьшением продукции ФНО-α в суставах [27]. В другой работе авторами продемонстрирован выраженный противовоспалительный эффект БРА олмесартана, который за счет уменьшения пролиферации лимфоцитов и продукции интерферона γ подавлял развитие тяжелого артрита и разрушение суставов даже на развернутых стадиях заболевания у мышей, иммунизированных коллагеном [28]. Кроме того, как лозартан, так и ирбесартан уменьшали уровень супероксида, экспрессию и активность НАДФН-оксидаз, а также уменьшали эндотелиальную дисфункцию при антигениндуцированном артрите [29].

Другой терапевтической точкой приложения БРА у пациентов с РА может стать участие в подавлении ангиогенеза посредством снижения выработки ЭФР – специфического фактора роста, локализующегося в синовиальной оболочке при РА [30]. Роль ангиогенеза в патогенезе РА широко известна: возникая в синовиальной оболочке уже на самых ранних стадиях РА, новая сеть кровеносных сосудов не только способствует лейкоцитарной инфильтрации и образованию паннуса, но и поддерживает развитие синовита посредством поступления дополнительных порций кислорода и питательных веществ к воспаленной синовиальной оболочке [31, 32]. Одним из ранних признаков ревматоидного синовита является увеличение концентрации ЭФР в синовиальной жидкости и сыворотке крови, который способствует увеличению выраженности припухлости суставов за счет последовательного повышения проницаемости сосудов и увеличения секреции синовиальной жидкости, что неоднократно демонстрировалось в сравнении со здоровым контролем и пациентами с остеоартритом [31, 33]. Единичные описания снижения экспрессии ЭФР под действием ингибиторов АПФ и БРА в основном относятся к пациентам с онкологическими заболеваниями [34]. S. Kim и соавт. сообщают, что комбинация лозартана и гемцитабина улучшает выживаемость крыс с ортотопическим раком поджелудочной железы за счет уменьшения экспрессии ЭФР и подавления распространения раковых клеток [35]. Y. Park и соавт. показали, что сочетанное применение блокатора АТ₁-рецепторов лозартана и блокатора АТ₂-рецепторов (CGP42112A) синергически уменьшало выживание клеток рака яичника, что сопряжено с понижением концентрации ЭФР [36]. Изложенное может служить обоснованием применения БРА при РА не только в рамках терапии коморбидной патологии (сердечно-сосудистой и нефрологической), но и в качестве препаратов, воздействующих на патогенез основного заболевания.

Новые терапевтические аспекты применения лекарственных средств, воздействующих на ангиотензиновый путь, у пациентов с РА?

Накопленные в экспериментальных моделях данные позволили перейти к изучению возможностей применения лекарственных средств, воздействующих на ангиотензиновый путь, в реальной клинической практике. Более того, проведение подобного рода работ основывалось и на результатах альтернативных исследований: выявления экспрессии АТ₁- и АТ₂-рецепторов в суставных хондроцитах у пациентов с РА и возможности ее регулирования под действием ИЛ-1, а также повышенной активности АПФ в ревматоидных узелках и синовиальной оболочке пациентов с РА [37–39].

Ввиду идентификации новых компонентов РААС, в том числе АТ I–VII, АТ I–IX и аламандина, стали рассматриваться возможности применения лекарственных средств, воздействующих на ангиотензиновый путь, для лечения не только сердечно-сосудистых, но и целого ряда других заболеваний. Так, применение непептидного аналога АТ I–VII (AVE099) привело к снижению накопления нейтрофилов и выработки провоспалительных цитокинов, а также уменьшению воспалительных изменений по данным гистологического исследования синовиальной оболочки коленных суставов в экспериментах у мышей и крыс [40].

В настоящее время уже имеются данные о возможном участии РААС в развитии воспалительных процессов в различных органах, включая печень, мозг и почки [41]. Как упоминалось ранее, поражение последних является крайне неблагоприятным фактором жизненного прогноза у пациентов с РА [10]. Хроническая активация тканевой РААС в почках сопровождается дисфункцией эндотелия капилляров клубочков и нарушением проницаемости их стенки, уменьшением площади фильтрационной поверхности, прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации и развитием ХБП. Учитывая роль АТ II в регулировке клеточного роста и фиброза в почках, блокаторы АТ-рецепторов и АТ I–VII предложены в качестве препаратов, препятствующих развитию воспаления в них. Результаты отдельных экспериментов подтвердили верность данной теории [40, 41].

Заключение

Подводя итоги, отметим, что в настоящее время не подвергается сомнению высокая частота поражения ССС и почек [4, 8, 11] у пациентов с РА, что значимо сказывается не только на качестве жизни больных, но и на ее продолжительности. Увеличение частоты заболеваемости и накопленные в экспериментах данные способствовали более подробному изучению функционирования РААС и рассмотрению лекарственных средств, воздействующих на ангиотензиновый путь, в первую очередь БРА и ингибиторов АПФ, в качестве одного из возможных компонентов комплексной противовоспалительной терапии у больных РА ввиду их плейотропных эффектов (органопротективный и противовоспалительный). Таким образом, несмотря на очевидность в необходимости приема традиционных базисных противовоспалительных препаратов у пациентов с ревматическими заболеваниями, выраженный противовоспалительный и мощный антипролиферативный потенциал АТ-рецепторов позволяет рассматривать их в качестве ангиотропных препаратов 1-го ряда при наличии сопутствующих ССЗ и патологии почек у больных РА [42].

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

All authors were involved into conducting of the research and preparing of the manuscript. All authors accepted the final version of the manuscript. The authors received no fees.

Список сокращений

About the authors

Andrei V. Gordeev

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: egalushko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9820-8851

д-р мед. наук, зав. лаб. ранних артритов

Russian Federation, Moscow

Elena A. Galushko

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: egalushko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2776-4276

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. ранних артритов

Russian Federation, Moscow

Natalia M. Savushkina

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: egalushko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8562-6077

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. ранних артритов

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files