Locomotive syndrome: from paradigms to clinical reality

Full Text

Введение

В 2007 г. Японской ортопедической ассоциацией (JOA) предложена новая концепция, названная «локомотивный синдром» (ЛС), для характеристики неустойчивого равновесия и затруднения подвижности вследствие структурного и функционального повреждения органов опорно-двигательной системы, ответственных за подвижность у пожилых пациентов [1]. ЛС – это неудовлетворительное состояние пациентов старше 60 лет, которым требуется или может потребоваться посторонняя помощь в ближайшем будущем из-за функционального ухудшения опорно-двигательного аппарата, включающего патологию костной ткани, суставов, мышц и нервной ткани [1]. Япония – страна долгожителей, неудивительно, что именно там был проведен анализ заболеваемости пожилых людей [2]. Однако рост числа пожилых людей фиксируется во всем мире, и в 2050-х годах их численность достигнет 2 млрд человек [2]. Заболеваемость в возрастной категории 60–74 года в 2 раза выше, в возрасте 75 лет и старше – в 6 раз выше, чем у лиц молодого возраста [3]; постепенно накапливается число заболеваний, особенно хронических, снижаются возможности адаптации как к экзогенным, так и эндогенным воздействиям [4]. Особенно увеличивается количество заболеваний опорно-двигательного аппарата, включая остеоартрит (ОА), остеохондроз, остеопороз, саркопению, учащаются падения [4]. У пациентов старше 60 лет при хронической боли в суставах на 57% увеличивается смертность [5–7].

Синдромы падений, недостаточности питания (мальнутриция), саркопении (уменьшение массы и силы мышечной ткани), недержания мочи, а также сенсорные дефициты, когнитивные нарушения, депрессия и тревога входят в структуру основного гериатрического синдрома – старческой астении (хрупкости) [2, 4, 8]; при наличии хрупкости продолжительность жизни пожилых пациентов снижается в среднем на 2,5 года [4]. Хрупкость у пожилых включает несколько составляющих [7]: й

• физическую хрупкость (ЛС);
• социальную хрупкость (социальная изоляция);
• когнитивную хрупкость (когнитивные нарушения, деменция, депрессия).

ЛС входит в структуру физической хрупкости, характеризуется появлением у пожилых хронической боли, ограничения подвижности суставов, нарушений равновесия, падений, трудностей при ходьбе, кинезофобии [9, 10]. Кинезофобия – страх движений, спровоцированный несколькими факторами: когнитивным снижением, болью, мышечной слабостью, депрессией [11]. Депрессия, как и деменция, – одни из ведущих проблем при ЛС: ОА повышает риск развития деменции почти в 2 раза, хронические болей в спине – в 1,5 раза [12, 13]. Низкие уровни физической активности пациентов напрямую связаны с повышенным риском развития депрессии [14]. Депрессия приводит к нарушениям клеточного иммунитета, повышению уровней провоспалительных цитокинов, влияющих на метаболизм нейротрансмиттеров, нейроэндокринную функцию и региональную активность мозга, провоцируя появление или усугубление когнитивных и хронических болевых синдромов [15]. Депрессия часто сопровождает различные типы деменции, как дегенеративные, так и сосудистые. Учитывая, что с возрастом частота болезни Альцгеймера, так же как и других типов деменции, возрастает в несколько раз, значимость выявления и дифференциальной диагностики депрессий становится очевидной. Наиболее распространенным видом маскированной депрессии является цефалгический синдром, диффузные мышечные боли (фибромиалгии) и любые хронические болевые синдромы [16].

В реальной клинической практике чаще приходится сталкиваться со следующими проявлениями ЛС: ОА, саркопенией, нарушениями равновесия, хронической скелетно-мышечной болью.

Остеоартрит

Среди многочисленных форм заболеваний опорно-двигательного аппарата на 1-м месте по распространенности стоят дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника и суставов, которыми страдает от 8 до 12% населения различных стран [17]. ОА выявляется у 10% мужчин и 20% женщин старших возрастных групп [18]. Это заболевание – главная причина инвалидизации пациентов старше 60 лет. ОА тазобедренного и коленного суставов занимает 11-е место в структуре общей инвалидности [17]. ОА ассоциируется с постоянной болью при ограничении подвижности и/или утрате функции суставов, в результате чего снижается качество жизни больных. При первичном ОА поражение, как правило, симметричное, нередко множественное. В отличие от ревматоидного артрита, боль усиливается при движении или нагрузке на сустав к концу дня, при охлаждении и в сырую погоду и уменьшается в покое и тепле, скованность в суставах кратковременная. При обследовании можно выявить увеличение объема и деформацию сустава, ограничение движений, крепитацию при пассивных и активных движениях. Системные проявления отсутствуют. При наличии предрасполагающих факторов (например, прием диуретиков) у пациентов возможно также развитие подагрического артрита [19]. Предполагаемыми причинами первичного ОА являются несоответствие между механической нагрузкой на суставной хрящ, генетически сниженная способность хряща противостоять механическим воздействиям и нарушение врожденного иммунитета. Следствием этих причин является развитие в хрящевой ткани низкоинтенсивного воспалительного процесса – так называемого «механовоспаления» (mechaflammation). В неврологической практике проблема ОА связана с поражением фасеточных суставов позвоночника, а также других сочленений: черепа (череп–атлант), крестцово-подвздошных, реберно-позвоночных. В последние годы в эту группу входят еще и так называемые новые суставы – суставы, образующиеся в патологических условиях между остистыми отростками поясничных позвонков или между чрезмерно большими диспластичными поперечными отростками последнего поясничного позвонка и боковыми массами крестца или крыльями подвздошных костей. Боль при спондилоартрозе, как правило, имеет локализованный характер и, в отличие от боли, вызванной грыжей диска, не иррадиирует в конечности и не сопровождается онемением и слабостью. Остеофиты, образующиеся при остеохондрозе и спондилезе в области унковертебральных сочленений, оказывают наибольшее компрессирующее влияние, что может привести к развитию стеноза позвоночного канала и сдавлению нервных корешков. В этом случае могут появиться симптомы ишиалгии, такие как боль, онемение и слабость в нижних конечностях. Вторичный ОА возникает после травмы, инфекционных заболеваний, при подагре и псевдоподагре, остеохондропатии и асептическом некрозе головки бедренной кости, поэтому поражение суставов обычно асимметрично (происходит дегенерация уже предварительно измененного суставного хряща).

Для ОА любого типа характерна потеря мышечной силы (динапения) [20]. Динапения является наиболее распространенным заболеванием среди пожилых людей, за ней следуют саркодинапения и саркопения [21, 22].

Саркопения – прогрессирующее генерализованное повреждение скелетной мускулатуры, которое увеличивает риск неблагоприятных событий, включая падения, переломы, физическую нетрудоспособность и смерть [23, 24]. По оценкам международных экспертов, к 2045 г. саркопения станет общемировой проблемой [23]. Распространенность саркопении в мире при этом вырастет на 70% – с 19 млн (в 2016 г.) до 32 млн человек (в 2045 г.). Саркопения – самый сильный предиктор смерти у лиц старше 75 лет [24]. Диагноз «саркопения» был официально включен в дополненную Международную классификацию болезней 10-го пересмотра под кодом М 62.84 в 2016 г. По рекомендациям международных экспертов для оптимального ведения пациентов с физической слабостью все люди старше 70 лет и все люди со значительной потерей веса (≥5%) из-за хронического заболевания должны быть обследованы на предмет выявления мышечной слабости как проявления синдрома старческой астении [25]. Для первичной скрининговой оценки саркопении используется шкала SARC-F [26]. В ней оцениваются показатели физической активности пациентов, такие как подъем груза, ходьба по комнате, вставание с кровати, подъем по лестнице, непроизвольные падения. Саркопения выставляется при наличии 4 и более баллов.

Кроме этого теста у пациентов определяют массу аппендикулярной скелетной мускулатуры – АСМ (она представляет собой сумму скелетной мускулатуры верхних и нижних конечностей) и рассчитывают индекс АСМ [отношение АСМ (кг) к квадрату роста (м)]. Предельный уровень нормальности АСМ для мужчин – более 20 кг, для женщин – более 15 кг; предельный уровень нормальности индекса АСМ для мужчин – более 7,0 кг/м², для женщин – более 5,5 кг/м². Измеряют мышечную силу скелетной мускулатуры (предельным уровнем нормальности показателя мышечной силы скелетной мускулатуры по данным динамометрии рабочей руки считается более 27 кг для мужчин и более 16 кг для женщин) и работоспособность скелетной мускулатуры. Нормальной работоспособностью скелетной мускулатуры считается прохождение дистанции 400 м при выполнении 400-метрового прогулочного теста (400-meter walk or long-distance corridor walk) за 6 мин и менее; со скоростью ходьбы ≥0,8 м/с при выполнении 4-метрового прогулочного теста [24]. Диагноз подтвержденной саркопении можно поставить только на основании инструментальных методов диагностики (табл. 1).

 

Таблица 1. Инструментальные методы диагностики саркопении [24]

Table 1. Instrumental methods for the diagnosis of sarcopenia [24]

Метод	Критерии	Женщины	Мужчины
Калиперометрия	Площадь мышц плеча, см	<18	<32
Биоимпедансный анализ	Индекс тощей массы тела, кг/м2	<15	<17
Магнитно-резонансная томография, компьютерная томография	Пояснично-скелетно-мышечный индекс, см2/м2	<39	<55

 

Ультразвуковое исследование мышц используется в клинической практике для подтверждения диагноза саркопении у пожилых людей. Разработан протокол использования ультразвука в оценке состояния мышц, который включает измерение толщины, определения площади поперечного сечения, длины пучка, угла перистости и эхогенности [27]. Преимущество ультразвука состоит в том, что он позволяет оценить как количество, так и качество мышц. Физическую работоспособность пациентов измеряют с помощью определения скорости походки, короткой батареи физической производительности (SPPB) и теста Timed-Up and Go (TUG) [24]. В рутинной клинической практике крайне сложно определять физическую работоспособность у пациентов с деменцией, нарушением походки или нарушением равновесия.

Падения – основная причина заболеваемости и инвалидности у пожилых людей. Более 1/3 людей в возрасте 65 лет и старше падают каждый год, и 1/2 случаев падения повторяется [28, 29]. Независимые факторы риска падений в гериатрической практике: возраст старше 80 лет, женский пол, предыдущие падения, нарушение равновесия, снижение мышечной силы, нарушение зрения, полипрагмазия (более 4 препаратов) или прием психоактивных и противоэпилептических препаратов, нарушение походки и/или трудности при ходьбе, депрессия, головокружение, ортостаз, функциональные ограничения, недержание мочи, когнитивные нарушения, артрит, диабет, хроническая боль [30, 31]. Когнитивные нарушения и предыдущие падения в анамнезе увеличивают в 2 или 3 раза частоту падений. При этом прослеживается четкая закономерность связи числа нарушений устойчивости в год с появлением новых факторов риска [32, 33].

У перенесших падения часто диагностируется ОА – в 61,6% случаев [19, 20]. Падения и нарушения равновесия прямо пропорциональны выраженности хронической скелетно-мышечной боли, количеству пораженных групп суставов и снижению мобильности в повседневной деятельности. Терапия боли (нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, антиконвульсанты, антидепрессанты), к сожалению, часто увеличивает риск падений, в то же время отсутствие лечения может спровоцировать появление этого гериатрического синдрома [29]. Нарушения равновесия и падения провоцируют черепно-мозговые травмы и острые нарушения мозгового кровообращения [33]. Женщины, перенесшие инсульт, более подвержены риску и страху падений. Травмы возникают в 50% падений, как правило, заканчиваются получением травмы. Хотя большинство травм не являются серьезными (например, ушибы, ссадины), они составляют около 5% госпитализаций среди пациентов старше 65 лет. Около 5% падений заканчиваются переломами плечевой кости, запястья или таза. Около 2% падений заканчиваются переломами шейки бедра [30].

Хроническая скелетно-мышечная боль у пациентов с ЛС связана с увеличением частоты неблагоприятных исходов, включая функциональные нарушения, падения, депрессию и нарушения сна. Наиболее частой причиной хронической боли у пожилых людей являются заболевания опорно-двигательного аппарата, компрессионные переломы позвонков [34–36]. Хроническая боль также является фактором риска преждевременной смерти, ускоренного снижения когнитивных функций, что указывает на потенциальные общие механизмы между стойкой болью (или ее лечением) и деменцией. Снижение когнитивных функций само по себе уже влияет на восприятие боли и способность сообщать о боли, затрудняя точную оценку болевого синдрома. Традиционные шкалы для оценки интенсивности боли, такие как визуальная аналоговая шкала (ВАШ), шкала вербальных дескрипторов и шкала числовых оценок, необходимо с осторожностью использовать у пожилых пациентов, так как многие из них не могут правильно заполнить ВАШ или дают неполные ответы, что затрудняет выставление оценок. Для оценки сенсорных, аффективных, оценочных и других компонентов боли лучше использовать опросник Макгилла [37]. За пожилыми людьми с запущенной деменцией необходимо наблюдение, чтобы определить наличие боли, для чего можно использовать такие инструменты, как оценка боли при продвинутой деменции (PAINAD) и контрольный список по невербальным индикаторам боли (CNPI) [37].

Кроме этого, не стоит забывать о связи хронической боли и депрессии. Так как они развиваются и у пациентов с объективными изменениями суставов, межпозвонковых дисков, головной болью, то диагностика и дифференциальная диагностика бывают трудны. Депрессия лишь способствует поддержанию и усилению боли, провоцируя ее хронизацию, формирует «болевое поведение» (щадящее положение больного участка тела, ограничение физических нагрузок, соблюдение строгой диеты, постоянное растирание болевой точки и т.д.). В связи с этим при диагностике синдрома «депрессия–боль» важно обращать внимание на несоответствие жалоб больного его состоянию, отсутствие объективных признаков патологии, нелокализованный характер боли, постоянную миграцию боли, неэффективность или плохую переносимость лечения, отсутствие четкости в описании характера и локализации боли при наличии других симптомов, например демонстративных черт личности, тоски, тревоги и колебаний настроения. Болевой синдром всегда сочетается с жалобами психопатологического и психовегетативного характера [16].

Диагностика ЛС

Диагностика отдельных компонентов ЛС из-за большого количество методик и инструментальных исследований часто вызывает трудности в реальной клинической практике, поэтому разработаны универсальные тесты, такие как 25-вопросная шкала гериатрических локомоторных функций GLFS-25, двухэтапный тест на ходьбу и стенд-ап тест [34].

Шкала гериатрической двигательной функции GLFS-25 – это комплексная оценка самим пациентом ответов на вопросы, касающиеся его физического состояния за предыдущий месяц. Шкала охватывает 4 аспекта с 25 вопросами: 4 вопроса о боли, 16 вопросов о повседневной деятельности, 3 вопроса о социальных функциях и 2 вопроса о состоянии психического здоровья. Каждый вопрос оценивается врачом по порядковой шкале от 0 до 4 баллов, причем более высокие баллы указывают на симптом большей степени тяжести. Балл GLFS-25 ≥7 рассматривается как ЛС стадии I, а балл GLFS-25 ≥16 – как ЛС стадии II. Показатели шкалы выявляют возрастающую отрицательную корреляцию каждой переменной в следующем порядке:

• использование приспособления для ходьбы;
• ежедневные задачи утомительно выполнять;
• слабость трехглавой мышцы бедра;
• сенсорные изменения голени;
• слабость мышц передней большеберцовой мышцы;
• трудности со зрением;
• боль в коленном суставе;
• нарушение слуха;
• люмбаго;
• чувство бессилия;
• слабость четырехглавой мышцы.

Двухэтапный тест. Обследуемый начинает тест в вертикальном положении и продвигается вперед максимум на 2 шага, не теряя равновесия. Если испытуемому удается удерживать конечное положение стоя более 3 с без каких-либо дополнительных шагов, тест считается завершенным. Тест проводится дважды, и фиксируется лучший результат. В дальнейшем расстояние стандартизируется в соответствии с ростом объекта [7]. Если значение этого теста <1,3 или 1,1, субъект считается имеющим ЛС стадии I или II соответственно.

Тест вставания со стула. Испытуемых просят встать со стульев разной высоты на одну или обе ноги. Высота стульев – от 10 до 40 см с шагом 10 см. Сначала испытуемые садятся на 40-сантиметровую табуретку и встают на одну ногу [1]. Если испытуемому удается удерживать конечное положение стоя более 3 с без каких-либо дополнительных шагов, тест считается завершенным. Если испытуемые не могут выполнить это задание, им разрешается попробовать встать с 20-сантиметрового стула, используя обе ноги. Если испытание с высотой 40 см, стоя на одной ноге, не выполнено, то имеет место ЛС стадии I, если испытание со стулом высотой 20 см не завершено, то ставится ЛС II стадии.

Лабораторные исследования при ЛС. Рекомендуется оценивать уровни тестостерона, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста 1, дигидроэпиандростерона, метаболита витамина D – 25(ОН)D (уровни которых снижаются при саркопении), а также уровни кортизола, креатинина, провоспалительных факторов интерлейкина-6, C-реактивного белка, фактора некроза опухоли α – ФНО-α (уровни которых повышаются при саркопении) [19].

Терапия ЛС у пожилых пациентов

Проблема терапии пожилых пациентов с ЛС актуальна для всех стран мира, особенно в контексте развития полипрагмазии [37–39]. Пациенты пожилого и старческого возраста часто принимают большое количество лекарственных препаратов (в среднем 8 препаратов при эпилепсии и 8,6 – при болезни Паркинсона), значительная часть которых (до 40%) нередко назначается без должных на то оснований [39]. Важно отметить, что большинство пожилых людей страдают множественными хроническими заболеваниями, которые могут повлиять на точную оценку ЛС, а также на эффективность лечения (табл. 2) [40].

 

Таблица 2. Гериатрические синдромы и некоторые потенциальные эффекты лекарственных средств (цит. по Р.Г. Оганову и соавт., 2019) [40]

Table 2. Geriatric syndromes and some potential effects of drugs (cited by R.G. Oganov et al., 2019) [40]

Синдром	Лекарственные средства (группы лекарственных средств), обладающие негативным влиянием на течение гериатрических синдромов
Падения	Седативные, снотворные, антихолинергические, антигипертензивные, атриовентрикулярную, сахароснижающие, диуретики, лекарственные средства, угнетающие атриовентрикулярную проводимость (β-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и др.), вазодилаторы (органические нитраты, α-адреноблокаторы и др.)
Ухудшение когнитивной функции	Антихолинергические, бензодиазепины, антигистаминные, трициклические антидепрессанты
Недержание мочи	α-Адреноблокаторы, антидепрессанты, седативные, диуретики
Запор	Антихолинергические, опиатные анальгетики, трициклические антидепрессанты, антагонисты кальция, препараты кальция
Делирий	Антидепрессанты, психотропные, противоэпилептические, антигистаминные, ципрофлоксацин
Диарея	Антибиотики, ингибиторы протонной помпы, аллопуринол, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы рецепторов ангиотензина II, психотропные препараты
Желудочно-кишечное кровотечение	НПВП, пероральные антикоагулянты

 

Наличие или отсутствие старческой астении – важнейший фактор, определяющий тактику лечения. Функцио- нальный статус пациента и его способность выполнять повседневную деятельность должны быть оценены для определения степени независимости, уровня потребности в лицах, осуществляющих уход, а также общего качества жизни [41]. Отсутствие старческой астении позволяет рекомендовать лекарственные препараты в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями с поправкой на возраст. Однако всем лицам старше 65 лет необходима профилактика ЛС (табл. 3). У нормально функционирующих пожилых людей фрагментированная ежедневная физическая активность менее 5 мин связана с более высоким риском смертности [7], поэтому физической активности отводится главная роль в профилактических подходах [42].

 

Таблица 3. Немедикаментозные и медикаментозные подходы к профилактике ЛС у пожилых пациентов

Table 3. Non-drug and drug-based approaches to the prevention of locomotive syndrome in elderly patients

Подход	Описание
Физические упражнения	Поднять ногу на 5–10 см, стоять 1 мин; по 3 повторения для каждой ноги в день
	Приседания: одно приседание и возвращение в исходную позицию должно занимать 5 с; 1–3 раза в день по 5–15 приседаний
	Подъем на кончиках пальцев 2–3 раза в день по 10–20 подъемов
Диета	С адекватным содержанием белков, кальция, омега-3. Контроль веса
Витамин D	2000–4000 МЕ
Упражнения тай-чи или йога, средства для ходьбы, программы аутотренинга, кардиотренинг, тренировка баланса	Регулярно
Профилактика полипрагмазии и оценка когнитивного статуса	1 раз в 3–6 мес

 

Практический подход к назначению лекарственной терапии у всех гериатрических пациентов включает адекватную терапию приоритетного на момент обращения заболевания. Для предотвращения необоснованного приема лекарственных средств пациентам 65 лет и старше следует пользоваться START/STOPP-критериями, не забывая при этом проводить оценку и безрецептурных препаратов (мази, капли в нос и т.д.). Необходимо помнить о том, что назначение или повышение дозы любого антигипертензивного препарата повышает риск падений в первые 2 нед приема, избыточное снижение артериального давления и ортостатическая гипотония также провоцируют нарушение равновесия и когнитивный диссонанс [43].

При выявлении у пациента старческой астении рекомендуется создать оптимальные условия для поддержания его функционального статуса, автономности и качества жизни. Главный принцип терапии ЛС – долговременность, лечение должно включать комплексную поддержку мышечной ткани (кинезотерапия, диета, прием определенных микронутриентов, таргетная лекарственная терапия).

Физические нагрузки – существенная составляющая терапии ЛС. Доказано, что непродолжительные силовые нагрузки повышают способность мышечной ткани синтезировать белок [42]. Снижение физической активности напрямую связано со снижением работоспособности и увеличением частоты преждевременной смерти. Упражнения, рекомендованные для профилактики ЛС, могут быть использованы и в лечебных целях при акценте на упражнения для увеличения сил конечностей и тренировки баланса. Важными факторами замедления темпов прогрессирования ЛС являются профилактика переедания и отказ от курения. Для коррекции или замедления развития ЛС сегодня рассматриваются потенциальные стратегии, включающие коррекцию двигательного режима, рациона питания с повышением уровня качественного белка, снижением насыщенных жиров и простых сахаров, обеспеченностью глюкозамина сульфатом (ГС) и хондроитина сульфатом (ХС), витаминами D, С, омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами, тиоктовой кислотой, магнием и другими микронутриентами.

Принципы лекарственной терапии у пациентов пожилого возраста с коморбидностью и старческой астенией отличаются от стандартных подходов тем, что имеются особенности дозирования лекарственных средств при обязательной оценке нежелательных лекарственных взаимодействий [39].

Дополнительный прием витамина D₃ увеличивает мышечную массу и силу в несколько раз [44]. Препараты витамина D имеют наиболее благоприятный профиль (соотношение эффективности и безопасности) для лечения пожилых пациентов. Полиморфизм рецептора витамина D сопровождается увеличением частоты падений и снижением мышечной силы. D-гормон влияет на скелетную мускулатуру на генетическом (изменение транскрипции генов) и тканевом уровне через регуляцию метаболизма кальция и контроль мышечных сокращений и расслаблений [45].

Однако все проблемы, связанные с ЛС, одним назначением витамина D устранить нельзя. Ряд факторов (сочетанный дефицит многих микронутриентов, избыточное потребление простых сахаров и продуктов их гликирования, курение, алкогольное или жировое поражение печени, гиподинамия, стресс) уже создают условия для усиления катаболизма мышц при патологии опорно-двигательного аппарата. Клинически это сопряжено с появлением саркопении, хронического болевого синдрома, ОА.

Фармацевтическое лечение хронической боли у пожилых людей обычно малоэффективно и сопряжено с повышенным риском побочных эффектов, включая задержку мочи, запор, седативный эффект, когнитивные нарушения и падения [39, 40]. Пожилые люди с умеренной или сильной болью чаще используют одно или несколько обезболивающих в день, особенно НПВП [39]. Проблема старческой астении у пациентов с ОА впервые актуализировалась в 2019 г. в рекомендациях Международного общества исследований ОА (OARSI), где впервые выделена группа пациентов со старческой астенией [46]. НПВП любого класса не рекомендовались пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и старческой астенией из-за повышенного риска ССЗ. В то же время при необходимости возможно использовать минимальную дозу перорального НПВП с кратким сроком лечения вместе с защитой желудка с помощью ингибиторов протонной помпы. В гериатрической практике, особенно при наличии нарушений сердечного ритма, целесообразно назначать местные формы НПВП в виде гелей или мазей [47]. Снижение кардиорисков также возможно при совместном применении ГС и ХС [48]. ГС снижает смертность при наличии факторов риска ССЗ на 14–39% [49]. Текущее использование глюкозамина было связано со значительным снижением риска смерти от рака и со значительным снижением риска смерти от респираторных заболеваний, с приемом глюкозамина с хондроитином или без него связывают снижение общей смертности и сокращение ряда основных причин смерти [50, 51].

В последние годы в общемировой практике, в том числе США, систематически проводятся исследования влияния ХС на структуры опорно-двигательного аппарата. Структура соединительной ткани зависит от метаболизма внеклеточного матрикса, представляющего собой сложную конструкцию из коллагенов, гликопротеинов, протеогликанов и гликозаминогликанов с различными паттернами сульфатирования. Состояние ХС – важный фактор развития/регенерации скелетных мышц и снижения дистрофии мышечной ткани. Изменения молекул ХС (сульфатирование, связывание с белками и др.) зависят от возраста, наличия ОА, сахарного диабета и других патологий [47, 49, 50–52]. Регенерация скелетных мышц сопровождается слиянием миобластов с образованием многоядерных миотрубочек (миофибрилл), осуществляющих процессы сокращения-расслабления [47]. Дистрофические изменения мышц сопровождаются постепенным замещением мышечных волокон фиброзно измененной тканью вследствие истощения резерва клеток-предшественников мышц и чрезмерного накопления патологического внеклеточного матрикса, образованного ХС и дерматансульфатом с нарушенным сульфатированием. Потеря мышечной массы во время атрофии скелетных мышц характеризуется хроническим воспалением, окислительным стрессом, митохондриальной депрессией миоцитов и активацией апоптоза миоцитов [47].

Хроническое воспаление, спровоцированное провоспалительными цитокинами и окислительным стрессом, может соответствовать как физиологическому, так и патологическому старению. Опубликованы корреляционные данные о роли системного воспаления в развитии заболеваний, в патогенезе которых долгое время не учитывали или не признавали воспалительный или иммунный механизмы (депрессия, деменция, саркопения). Провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, играют сложные роли в регуляции метаболизма скелетных мышц. В нормальных условиях провоспалительные цитокины необходимы для баланса «анаболизм–катаболизм» и для нормального мио- генеза. При саркопении избыточная экспрессия ФНО-α, интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов приводит к дальнейшему усилению деградации скелетных мышц. Провоспалительные цитокины проявляют свое действие, увеличивая, прежде всего, экспрессию кальпаинов, убиквитинлигаз Е3, каскада транскрипционного фактора каппа-би (NF-κB), при этом подавляя функции инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1, снижая активность киназы Akt, которая является центральной точкой регулировки метаболизма углеводов, липидов и белков [25, 26]. Поэтому специфическое ингибирование NF-κB молекулами ХС/ГС противодействует прогрессированию ЛС. ХС/ГС взаимодействуют с рецепторами CD44, TLR4 и ICAM1 на поверхности миоцитов. Связываясь с рецептором CD44, ХС ингибирует провоспалительный NF-κB, цитокиновый сигнальный путь JAK/STAT и миграцию лейкоцитов.

Результаты метаанализов указывают на высокую эффективность ХС в лечении ОА и саркопении (в ряде случаев более выраженную, чем эффективность НПВП) [53]. Мышечные стволовые клетки, которые экспрессируют рецептор CD44, стимулируют регенерацию мышц у пациентов с остеоартрозом. ХС/ГС не только являются важным строительным материалом хряща, но также оказывают противовоспалительный и антиоксидантный эффекты [54]. ХС уменьшает площадь резорбтивной поверхности в субхонд- ральной области [55]. Недавний метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований пациентов с ОА коленного сустава продемонстрировал эффективность ХС для облегчения боли в суставах при ОА [54]. Однако в медицинских сообществах до сих пор неоднозначно интерпретируют лечебные эффекты ХС, полученные различными исследователями. Это объясняется, в первую очередь, различиями в качестве препаратов ХС, которые приводят к разной терапевтической активности [54]. Оценка молекулярной массы ХС является ключевым фактором, связанным с фармакологической активностью, так как деградированный ХС не может производить желаемые биологические эффекты. Только ХС фармацевтического класса обладают высокой стандартизованной чистотой и лечебными свойствами, в отличие от препаратов нефармацевтического уровня [53, 54], – это позиция Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и ОА (ESCEO) в отношении глюкозамина и хондроитина, которое рекомендует препараты ХС и ГС фармацевтического класса для обеспечения клинического эффекта у пациентов с ОА [54, 55]. OARSI [48] и Американский колледж ревматологии не дают таких рекомендаций, прежде всего потому, что в них не делают различий в оценке качества субстанций ХС и ГС.

Качественными являются концентрированные до 99% действующего вещества микрокристаллические субстанции с оптимальным индексом сульфатирования, например Биоиберика (CS-Bioactive© – эталонная субстанция ХС из Европы). Она соответствует требованиям европейской и американской фармакопей. В Российской Федерации эта субстанция используется для производства препарата Хондрогард, раствора для внутримышечного и внутрисуставного введения [55].

Эффективность и безопасность данной субстанции подтверждены в 25 международных клинических исследованиях с участием более 5 тыс. пациентов, результаты которых были представлены на международных ревматологических симпозиумах EULAR, OARSI и других конгрессах и конференциях по изучению и лечению ОА. Часть ХС традиционно выпускается в формах для перорального приема [55]. При приеме per os ХС быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, а его биодоступность составляет от 10 до 20%. При этом в системный кровоток попадают преимущественно низкомолекулярные дериваты, обладающие меньшей фармакологической активностью по сравнению с нативными молекулами. Для повышения биодоступности и достижения более быстрого обезболивающего эффекта препарат лучше использовать парентерально, в виде внутримышечных (в/м) инъекций [56]. При в/м введении ХС хорошо всасывается и через 30 мин обнаруживается в значительных концентрациях в крови, а спустя 15 мин – в синовиальной жидкости. Препарат накапливается, главным образом, в хрящевой ткани, при этом максимальная концентрация в суставном хряще достигается через 48 ч. Он эффективен и безопасен у коморбидных пациентов пожилого возраста, в том числе со старческой хрупкостью.

Хондрогард – наиболее изученный ХС в РФ. Метаанализ 8 контролируемых исследований (n=771, возраст – 53,6±6,2 года) применения препарата Хондрогард – 100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции – по 200 мг в/м, через день, курс – 20−30 инъекций – в комплексной терапии ОА подтвердил, что препарат является высокоэффективным в терапии ОА при хорошем уровне безопасности [57]. В частности, при применении препарата Хондрогард значимо снижается боль по ВАШ (8 исследований, n=771, Хондрогард: снижение боли на -28,3 мм, контроль: -11,6; p=0,042), снижается скованность и улучшается функционирование суставов (5 исследований, n=560; Хондрогард: -247,8; контроль: -11,2; p=0,0462).Таким образом, Хондрогард с высокой степенью фармацевтической стандартизации (99,9% ХС) субстанции CS-Bioactive© Биоиберика С.А.У (Испания), является безопасным и эффективным препаратом, поэтому целесообразно его применение у пациентов с ОА и старческой астенией и полиморбидными состояниями, такими как ожирение, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, сахарный диабет 2-го типа, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, в том числе у пациентов в условиях гиподинамии и хронического стресса.

Следует помнить, что ожидать результатов применения ХС/ГС в комплексной терапии ЛС следует при условии назначения длительных курсов, адекватных доз препаратов, в производстве которых используются субстанции с высоким фармацевтическим качеством. Эффективность лекарственного средства определяется с позиций доказательной медицины и выражается в уменьшении клинических проявлений заболевания и улучшении качества жизни больного. В то же время врачу следует помнить, что при общих закономерностях назначения лечения необходим индивидуальный подход к каждому пациенту с учетом возраста, пола, анамнеза, сопутствующих заболеваний, особенностей метаболизма и гемодинамики.

Заключение

На сегодняшний день есть четкое понимание того, что терапия ЛС должна быть долговременной, включать комплексную поддержку мышечной ткани, тренировку баланса, обязательную когнитивно-поведенческую терапию. Максимальная безопасность длительной медикаментозной терапии может быть обеспечена использованием жизненно необходимых микронутриентов, к которым относятся высокоочищенные формы ХС и ГС, имеющих широкий круг противовоспалительных и регенеративных эффектов. В то же время остается еще много нерешенных вопросов профилактики, стимулирования нейротрофики, торможения процессов нейродегенерации, при решении которых лечение ЛС будет более успешным.

Список сокращений

About the authors

Marina V. Putilina

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: profput@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8655-8501

д-р мед. наук, проф., проф. каф. клинической фармакологии лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Teplova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: profput@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7181-4680

д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии лечебного фак-та

Russian Federation, Moscow

Aleksander M. Lila

Nasonova Research Institute of Rheumatology;
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: profput@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6068-3080

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. клиники эндопротезирования суставов ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова» зав. каф. травматологии и ортопедии ФГАОУ ВО РУДН

Russian Federation, Moscow; Moscow

Nikolay V. Zagorodniy

Research Center of Traumatology and Orthopedics; People’s Friendship University of Russia

Email: profput@mail.ru

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. клиники эндопротезирования суставов ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова» зав. каф. травматологии и ортопедии ФГАОУ ВО РУДН

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files