Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in patients with prediabetes and type 2 diabetes mellitus

Full Text

Список сокращений

аГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагонподобного пептида 1

АЛТ – аланинаминотрансфераза

ГГТ – гипогликемическая терапия

МАCБП – метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени

МАСГ – метаболически ассоциированный стеатогепатит

НГН – нарушение гликемии натощак

НТГ – нарушение толерантности к глюкозе

ОХС – общий холестерин

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

ФбП – фиброз печени

CAP (Controlled attenuation parameter) – контролируемый параметр угасания ультразвукового сигнала

HbA_1c – гликированный гемоглобин

LS (Liver stiffness) – эластичность печени

Введение

Метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени (МАCБП) – широко распространенное хроническое заболевание печени [1]. МАCБП и нарушения углеводного обмена, такие как сахарный диабет 2-го типа (СД 2), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), нарушение гликемии натощак (НГН) – заболевания с общим патогенезом. В их основе лежит синдром инсулинорезистентности и висцеральное ожирение [2, 3]. МАСБП принято рассматривать как печеночное проявление метаболического синдрома [4]. У пациентов с СД 2 чаще, чем у здоровых людей, развивается стеатоз печени, а также наблюдается более высокий уровень печеночных трансаминаз [2]. По некоторым данным МАCБП встречается у 55,5–68,8% пациентов с СД 2 [5, 6]. Данные о распространенности МАCБП среди лиц с НТГ и НГН (далее НТГ и НГН рассматриваются вместе под термином «предиабет») в научной литературе не представлены.

Широкая распространенность МАСБП (38%), предиабета (14,9%) и СД 2 (9,3%) [7–9], возможность синергически увеличивать риски развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [10–13] и смертности от всех причин [12] диктуют потребность в подробном исследовании взаимосвязи этих заболеваний.

Цель исследования – выявление распространенности степеней стеатоза и стадий фиброза печени (ФбП) при МАСБП в связи с нарушениями углеводного обмена, таких как предиабет и СД 2.

Материалы и методы

Материалом анализа послужили данные обследования 4101 пациента ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», полученные в период с июля 2021 г. по февраль 2025 г. До включения в исследование все пациенты дали информированное согласие на участие в нем. Исследование одобрено комитетом по этике ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (выписка из протокола №5 от 15.06.2021) и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964 г.) и ее последующими поправками.

Основные критерии включения: желание пациента участвовать в исследовании (подписанная форма добровольного информированного согласия), подтвержденный диагноз МАСБП [1]. В исследование включали больных обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет.

Основные критерии исключения: нежелание пациента участвовать в исследовании, выраженное в любой форме в любой момент проведения клинического исследования, беременность или кормление грудью, эффективная бариатрическая операция в течение 5 лет до включения в исследование, сахарный диабет 1-го типа, злоупотребление алкоголем в настоящее время или в недавнем прошлом (менее 5 лет до включения в исследование) – для мужчин злоупотребление определялось по данным опросника AUDIT, другие острые и хронические заболевания печени, прием препаратов, которые могут вызывать стеатоз/стеатогепатит, включая, но не ограничиваясь кортикостероидами, амиодароном, тамоксифеном и метотрексатом, любые клинически значимые иммунологические, эндокринные (за исключением предиабета и СД 2), гематологические, желудочно-кишечные, неврологические, опухолевые или психиатрические заболевания (рис. 1).

 

Рис. 1. Алгоритм отбора пациентов в исследование.

Fig. 1. Algorithm for selecting patients for the study.

 

МАСБП диагностирована на основании отсутствия заболеваний печени другой этиологии, показателей контролируемого параметра угасания ультразвукового сигнала Controlled attenuation parameter (CAP) ≥ 248 дБ/м, уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) < 35 Ед/л. Метаболически ассоциированный стеатогепатит (МАСГ) диагностирован на основании отсутствия заболеваний печени другой этиологии, CAP ≥ 248 дБ/м, уровня АЛТ ≥ 35 Ед/л на протяжении как минимум 6 мес. Из исследования исключали пациентов с диагностированными хроническими заболеваниями печени и другими заболеваниями и состояниями, которые могут способствовать развитию стеатоза и ФбП (см. рис. 1).

Диагнозы СД 2, предиабета устанавливали на основании критериев, утвержденных Всемирной организацией здравоохранения (1999–2013 гг.) [14]. Диагноз СД 2 устанавливали на основании результатов измерения глюкозы плазмы венозной крови натощак ≥ 7,0 ммоль/л, и/или глюкозы венозной крови через 2 ч в ходе перорального глюкозо-толерантного теста с 75 г глюкозы ≥ 11,1 ммоль/л, и/или глюкозы плазмы при случайном обследовании ≥ 11,1 ммоль/л, и/или гликированного гемоглобина (HbA_1c) ≥ 6,5%, или при указании на прием сахароснижающих препаратов. Диагноз НТГ устанавливали на основании результатов измерения глюкозы плазмы венозной крови натощак < 7,0 ммоль/л и глюкозы венозной крови через 2 ч в ходе перорального глюкозо-толерантного теста с 75 г глюкозы ≥ 7,8 и < 11,1 ммоль/л. Диагноз НГН устанавливали на основании результатов измерения глюкозы плазмы венозной крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л и < 7,0 ммоль/л и глюкозы венозной крови через 2 ч в ходе перорального глюкозо-толерантного теста с 75 г глюкозы < 7,8 ммоль/л. Диагноз предиабета включал НТГ и НГН. В зависимости от наличия и типа нарушений углеводного обмена больных МАСБП отнесли к одной из следующих групп.

Группу 1 (n = 1334) составили пациенты с МАCБП, без предиабета и СД 2, без заболеваний печени другой этиологии. Группу 2 (n = 230) – пациенты с МАCБП и предиабетом без заболеваний печени другой этиологии. Группу 3 (n = 511) – пациенты с МАCБП и СД 2 без заболеваний печени другой этиологии.

Степень стеатоза и стадии ФбП оценивали при помощи вибрационно-контролируемой транзиентной эластографии печени [Vibration controlled transient elastography – VCTE (Fibroscan®, EchoSens, Франция)], которую выполняли пациентам натощак по стандартному протоколу, а также в соответствии с рекомендациями производителя при помощи аппарата FibroScan 530 и с помощью которой исследовалась эластичность печени (Liver stiffness– LS) и CAP [15]. Степени стеатоза по CAP определены как S1 (248–267 дБ/м); S2 (268–279 дБ/м); S3 ( ≥ 280 дБ/м) [16]. Стадии ФбП определены как F0 (< 6,5 кПа); F1 (6,5–7,19 кПа); F2 (7,2–9,59 кПа); F3 (9,6–14,59 кПа); F4 (> 14,6 кПа) [17]. Диагноз МАCБП устанавливали на основании классификации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени [1].

Биохимические показатели в сыворотке крови [общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов низкой плотности, холестерин липопротеинов высокой плотности, триглицериды, активность АЛТ и аспартатаминотрансферазы, креатинин, глюкоза крови натощак, HbA_1c и т.д.] определяли на биохимическом анализаторе KONELAB Prime 60i (ThermoScientific, Финляндия).

Индекс HOMA-IR рассчитывался по формуле ИРИ 0 × ГПН / 22,5, где ИРИ 0 – базальное значение иммунореактивного инсулина, мкЕд/мл; ГПН – глюкоза плазмы натощак, ммоль/л [18].

Определение состава тела (содержание жировой, тощей массы, подкожно-жировой клетчатки, общей жидкости) проводили с использованием мультичастотного анализатора InBody 720 (Biospace, Южная Корея) методом биоимпедансометрии.

Статистические методы. Проверку данных на нормальность распределения проводили с использованием непараметрического теста Шапиро–Уилка, большинство данных продемонстрировало ненормальное распределение значений, поэтому принято решение об использовании подходов непараметрической статистики. Парная статистика рассчитывалась при помощи непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Взаимосвязи между качественными признаками (как, например, взаимосвязь между наличием СД 2 или предиабета и МАСГ, между достижением целевых значений HbA_lc на фоне приема гипогликемической терапии – ГГТ и выраженностью фиброза печени, а также оценка различий по частоте использования ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в группах) оценивали при помощи критерия χ². Различия считали достоверными при р < 0,05. Для всех показателей рассчитаны медианные значения, первый и третий квартили (Me [Q₁; Q₃]). Обработку и анализ статистических данных проводили при помощи Statistica13.0 (StatSoftInc., США), MS Excel 2013 (Microsoft, США).

Результаты

Среди всех пациентов с МАСБП у 11,1% выявлен предиабет, у 24,6% – СД 2. В исследуемых группах больных МАCБП частота выявления тяжелой степени стеатоза (S3) выше в группах 2 и 3 по сравнению с группой 1 (рис. 2). При этом отличий в частоте обнаружения тяжелого стеатоза между группами 2 и 3 не было (см. рис. 2). Доля пациентов с умеренным или тяжелым ФбП (стадии F2–F4) ниже в группе 1 (24,1%), с достоверными отличиями также между группами 2 и 3 (34,0% против 45,4%; p = 0,004); рис. 3. МАСГ диагностирован у сопоставимого числа пациентов в группах 2 и 3 (33,9% против 35,4%; p = 0,7), но в группе 1 частота его выявления ниже (26,7% против 33,9% и 35,4%; p = 0,02 и p < 0,001 соответственно); рис. 4.

 

Рис. 2. Частота выявления различной выраженности стеатоза печени в исследованных группах пациентов.

Fig. 2. Prevalence of various severity of liver steatosis in the study groups of patients.

 

Рис. 3. Частота выявления различных стадий ФбП в исследованных группах пациентов.

Fig. 3. Prevalence of various stages of liver fibrosis in the study groups of patients.

 

Рис. 4. Частота выявления стеатогепатита в исследованных группах пациентов.

Fig. 4. Prevalence of steatohepatitis in the study groups of patients.

 

Возраст больных МАСБП с СД 2 в среднем выше в сравнении с группами 1 и 2. Группа больных МАСБП без нарушений углеводного обмена (группа 1) отличалась меньшими значениями изучаемых антропометрических показателей и параметров состава тела по сравнению с другими группами. Помимо возрастных различий, между группами 2 и 3 отличия выявлены лишь по соотношению длины окружности талии к длине окружности бедер (табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнение данных антропометрии, биоимпедансометрии в исследованных группах пациентов

Table 1. Comparison of anthropometry and bioelectrical impedance analysis data in the study groups of patients

Показатель	Группа 1 (n = 1334) Me [Q1; Q3]	Группа 2 (n = 230) Me [Q1; Q3]	Группа 3 (n = 511) Me [Q1; Q3]
Возраст, лет	54 [43–62]	56 [48–63]†	60 [53–67]***
Масса тела, кг	96 [83–113]	100 [90–118]†††	100 [88–118]
ИМТ, кг/м2	34,2 [30, 5–39, 2]	37,4 [33, 1–42, 2]†††	36,5 [32, 1–42, 6]
Длина окружности талии, см	100 [92, 3–110]	107 [99–117, 3]†	108 [100, 3–116]
Длина окружности бедер, см	112 [105–119]	115 [108–120]†	113 [105, 3–122]
Соотношение длины окружности талии к длине окружности бедер	0,91 [0, 85–0, 97]	0,92 [0, 87–1, 01]†	0,96 [0, 9–1, 02]*
Общая вода, л	37,7 [33, 5–45, 0]	39,8 [35, 3–49, 2]†	39,8 [34, 5–46, 7]
Жировая масса, кг	38,7 [30, 8–49, 8]	46,8 [37, 1–56, 0]†	44,4 [34, 5–56, 5]
Тощая масса, кг	48,4 [43, 1–57, 6]	51,1 [45, 4–63, 1]†	51,0 [44, 3–59, 9]
Масса скелетных мышц, кг	28,4 [25, 0–34, 2]	30,3 [26, 6–37, 5]†	30,2 [25, 6–35, 5]
Процент жировой массы, %	43,4 [37, 8–49, 5]	47,4 [42, 4–50, 3]†	45,8 [40, 1–51, 0]
Область жира внутренних органов, см2	198,2 [156, 9–239, 7]	232,1 [183, 4–259, 9] †	221,3 [176, 5–252, 1]

Примечание. ИМТ – индекс массы тела. Сравнение производится между группами 2 и 3 (*), группами 1 и 2 (†). *0,05 < p ≤ 0,001; **0,001 < p ≤ 0,0001; ***p < 0,0001; †0,05 < p ≤ 0,001; ††0,001 < p ≤ 0,0001; †††p < 0,0001.

 

У пациентов без нарушений углеводного обмена (группа 1) выявлены более высокие значения ОХС и липопротеинов низкой плотности в сравнении с группами 2 и 3 (табл. 2). Это может быть обусловлено тем, что в группах 2 и 3 частота приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы выше: 11,2% в группе 1, 22,2% в группе 2 и 34,6% в группе 3; p < 0,001 для всех сравнений соответственно. Группы сравнения не отличались по всем анализируемым биохимическим показателям функции печени (табл. 3).

 

Таблица 2. Сравнение показателей углеводного и липидного обмена в исследованных группах пациентов

Table 2. Comparison of carbohydrate and lipid metabolism in the study groups of patients

Показатель	Группа 1 (n = 1334) Me [Q1; Q3]	Группа 2 (n = 230) Me [Q1; Q3]	Группа 3 (n = 511) Me [Q1; Q3]
HbA1c, %	5,5 [5, 3–5, 8]	5,9 [5, 6–6, 1]†††	6,5 [6–7, 3]***
Глюкоза натощак, ммоль/л	5,4 [5, 0–5, 8]	6,1 [5, 5–6, 4]†††	6,8 [5, 9–8, 2]***
Инсулин, мкМЕ/ мл	10,5 [7, 1–15, 5]	13,3 [9, 9–18, 6]†††	12,2 [8, 1–19, 7]
HOMA-IR	2,4 [1, 7–3, 7]	3,7 [2, 7–4, 9]†††	3,8 [2, 4–6, 2]
ОХС, ммоль/л	5,5 [4, 7–6, 4]	5,2 [4, 5–6, 3]†	4,9 [3, 9–5, 9]**
ЛПНП, ммоль/л	3,6 [3, 0–4, 3]	3,4 [2, 9–4, 2]†	3,1 [2, 3–4, 0]**
ЛПВП, ммоль/л	1,3 [1, 1–1, 5]	1,3 [1, 1–1, 5]	1,2 [1, 0–1, 4]
Триглицериды, ммоль/л	1,4 [1, 1–2, 0]	1,6 [1, 3–2, 3]††	1,7 [1, 2–2, 2]

Примечание. Сравнение производится между группами 2 и 3 (*), группами 1 и 2 (†), ЛПНП – липопротеины низкой плотности, ЛПВП – липопротеины высокой плотности; *0,05 < p ≤ 0,001; **0,001 < p ≤ 0,0001; ***p < 0,0001; †0,05 < p ≤ 0,001; ††0,001 < p ≤ 0,0001; †††p < 0,0001.

 

Таблица 3. Сравнение показателей функции печени, эластографии печени в исследованных группах пациентов

Table 3. Comparison of liver function and liver elastography parameters in the study groups of patients

Показатель	Группа 1 (n = 1334) Me [Q1; Q3]	Группа 2 (n = 230) Me [Q1; Q3]	Группа 3 (n = 511) Me [Q1; Q3]
АЛТ, Ед/л	26,0 [18, 4–37, 0]	26,9 [19, 8–43, 1]	27,0 [19, 0–45, 0]
АСТ, Ед/л	23,6 [19, 4–30, 3]	24,5 [19, 6–30, 5]	24,6 [19, 9–33, 0]
ЩФ, Ед/л	69,8 [57, 9–84, 3]	70,7 [60, 8–87, 7]	72,6 [61, 3–88, 4]
γГТП, Ед/л	27,8 [20, 1–44, 2]	29,2 [20, 9–41, 6]	29,4 [21, 7–44, 5]
LS, кПа	5,5 [4, 6–7, 0]	5,9 [4, 8–7, 9]†	6,7 [5, 3–9, 7]**
CAP, дБ/м	291 [267–321]	310 [278–334]††	313 [282–344]*

Примечание. Сравнение производится между группой 2 и группой 3 (*), группой 1 и 2 (†). АСТ – аспартатаминотрансфераза, ЩФ – щелочная фосфатаза, γГТП – γ-глутамилтранспептидаза; *0,05 < p ≤ 0,001; **0,001 < p ≤ 0,0001; ***p < 0,0001; †0,05 < p ≤ 0,001; ††0,001 < p ≤ 0,0001; †††p < 0,0001.

 

Только 329 (64,4%) пациентов с СД 2 принимали ГГТ, из них 264 пациента (n = 80,2%) получали препараты группы бигуанидов, 59 (17,9%) – препараты группы агонистов рецепторов глюкагонподобного пептида 1 (аГПП-1), 100 (30,4%) – препараты группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (Sodium-Glucose Cotransporter 2 – SGLT2), 48 (14,6%) – препараты сульфонилмочевины, 57 (17,3%) – препараты группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4, 26 (7,9%) пациентов – инсулин. Среди тех, кто принимал ГГТ, 265 (80,5%) пациентов достигли целевых значений HbA_1c. Частота выявления выраженного или тяжелого ФбП (стадии F2–F4) между группами пациентов, достигших и не достигших целевых значений HbA_1c, не различалась (48,3% против 42,2%; p = 0,4). Однако в группе 1 частота выявления стеатоза степени S3 ниже (72,5% против 85,9%; p = 0,03).

Обсуждение

Наше исследование – первое в России, в котором взаимосвязь МАСБП, предиабета, а также СД 2 изучена на большом материале с использованием эталонного метода исследования стеатоза и ФбП – вибрационно-контролируемой эластографии печени с оценкой контролируемого параметра угасания ультразвукового сигнала.

На данный момент в литературе широко представлены данные о совместном течении МАСБП и СД 2. В проспективном исследовании долгосрочных исходов показано, что МАСБП увеличивает риски развития сердечно-сосудистых событий, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, предиабета и СД 2. При этом у пациентов с МАСБП и прогрессирующим заболеванием печени риски развития СД 2 выше по сравнению с пациентами с менее тяжелым течением МАСБ [19, 20]. С другой стороны, сочетание МАСБП и СД 2 связано с ухудшением течения последнего: отсутствием компенсации СД 2 и увеличением потребности в инсулинотерапии, увеличением риска микрососудистых осложнений, в частности диабетической нефропатии, общей и сердечно-сосудистой смертности [21–25]. Аналогичные результаты опубликованы и в отношении МАСБП и предиабета. При сочетанном течении этих заболеваний увеличивался риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, также сочетание предиабета и стеатоза печени [диагностирован по индексу стеатоза печени (Fatty liver index – FLI)] было связано с большим риском развития СД 2, нежели у пациентов без стеатоза [26–28]. При этом СД 2 в большей степени, чем предиабет, повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и общей смертности при МАСБП [29].

В нашей работе не обнаружено отличий в частоте выявления тяжелой степени стеатоза печени S3 (см. рис. 2) и МАСГ (см. рис. 4) между группами предиабета и СД 2 (см. рис. 2). Единственным признаком зависимости тяжести заболевания печени от типа нарушений углеводного обмена, который мы выявили, была бóльшая частота выраженных/тяжелых стадий ФбП (F2–F4) в группе МАСБП с предиабетом и СД 2 по сравнению с группой пациентов без этих заболеваний (рис. 3). В литературе также обнаружена связь между СД 2 и тяжелым ФбП при МАСБП, повышенный риск ФбП, печеночной декомпенсации и гепатоцеллюлярной карциномы при МАСБП в сочетании с СД 2 [30, 31]. Длительность анамнеза СД 2 ассоциирована с тяжестью ФбП у пациентов с СД 2 [32]. При этом терапия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и пиоглитазоном предотвращает прогрессирование ФбП [32].

Медикаментозная терапия, назначаемая по поводу СД 2, может оказывать благоприятное действие на течение МАСБП. Систематические обзоры подтверждают положительный эффект антидиабетической терапии на течение МАСБП, в том числе в отношении снижения печеночных трансаминаз, степени стеатоза, плотности печени и замедления прогрессировании ФбП [33]. Применение пиоглитазона у пациентов с МАСГ способствовало частичной редукции ФбП [34]. В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что применение аГПП-1 приводит к относительному снижению степени стеатоза печени, измеренной при помощи магнитно-резонансной томографии [35, 36]. Кроме того, применение аГПП-1 при СД 2 связано со снижением риска гепатоцеллюлярной карциномы и декомпенсации цирроза печени, в том числе риска кровотечения из варикозных вен и печеночной энцефалопатии [37]. Применение ингибиторов SGLT2 у пациентов с МАСБП значительно снизило уровни печеночных трансаминаз, протонную плотность фракции жира печени, измеренную при помощи магнитно-резонансной томографии, а также величину CAP и LS [38, 39]. Рассмотренные противодиабетические препараты не только улучшают гликемический контроль, но и способствуют уменьшению выраженности стеатоза печени, уровня печеночных трансаминаз, а в некоторых исследованиях показывают потенциал в борьбе с ФбП [40]. В связи с тем, что в нашем исследовании ГГТ принимали 64,4% пациентов с СД 2, из которых 80,2% достигли целевых значений HbA_1c, возникает вопрос о влиянии терапии СД 2 на показатели печени у пациентов. Отличий в частоте выявления тяжелых стадий ФбП F2–F4 между подгруппой достигших и подгруппой не достигших целевых значений HbA_1c не обнаружено.

Заключение

Таким образом, наше исследование показало, что нарушения углеводного обмена тесно связаны с тяжелым стеатозом и выраженным/тяжелым ФбП у больных МАCБП. Влияние заболеваний взаимно, так как ФбП в исходе МАСБП может ухудшать течение предиабета и СД, и наоборот: недостаточная компенсация нарушений углеводного обмена может ухудшать течение МАСБП.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансировании Российского научного фонда (грант № 19-76-30014-П).

Funding source. The study was funded by the Russian Science Foundation (Grant No. 19-76-30014-P).

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (выписка из протокола, протокол №5 от 15.06.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee (Federal Research Center for Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Minutes No. 5, 15.06.2021). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Armida N. Sasunova

Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety

Email: morosoffsv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8896-5285

врач-эндокринолог

Russian Federation, Moscow

Alexey A. Goncharov

Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety

Email: morosoffsv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8099-8602

мл. науч. сотр. отд-ния гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Morozov

Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: morosoffsv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6816-3058

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии; проф. каф. гастроэнтерологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir I. Pilipenko

Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety

Email: morosoffsv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5632-1880

канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии

Russian Federation, Moscow

Vasily A. Isakov

Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety

Email: morosoffsv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4417-8076

д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files